论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系
目录：
1.对他汀类药物的基本介绍 (2)
1.1已上市或正在开发的他汀类药物 (3)
1.2作用 (4)
1.3.应用前景 (4)
2.基本骨架 (5)
3.构效关系 (6)
3.1理化性质及药动学特性 (8)
3.1.1.溶解度 (9)
3.1.2.亲脂性 (9)
3.1.3.吸收方面 (9)
4.总结 (10)
5【参考文献】 (10)
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系
【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。
【关键字】基本骨架降脂性构效关系
1.对他汀类药物的基本介绍
他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和
完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)
1.1已上市或正在开发的他汀类药物
目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1
表1 他汀类药物概况
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药名英文名商品名上市时间(年)
洛伐他汀Lovastatin 美降之1987
辛伐他汀Simvastatin 舒降之1988
普伐他汀Pravastatin 普拉固1989
氟伐他汀Fluvastatin 来适可1994
阿托伐他汀Atorvastatin 立普妥1997
西立伐他汀Cerivastatin 拜斯亭1997
罗伐他汀Rosuvastatin - 2003
匹伐他汀Pitavastatin - 处于注册前——————————————————————————————
1.2作用
此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。
作用过程如下：①他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与HMC-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMC-CoA 还原酶活性，从而降低LDL-C 的浓度。②负反馈调节使肝细胞表面LDL受体代偿性增加，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快。
1.3.应用前景
他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。这些将扩大HMG-CoA还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，其主要的研究领域有：
1．骨质疏松症；2．老年痴呆症治
疗；3．心脏病治疗；4．器官移植；
5．中风治疗；6．糖尿病治疗
2.基本骨架
以下为他汀类药物的几种结构
阿托伐他汀
匹伐他汀
结合以上两种他汀类药物的结构，可以总结出其基本骨架如下：
A部分：一个与HMG结构类似的β、δ-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团。B部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。环上的取代基决定药物溶解性和药动力学特性。C部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。
3.构效关系
A部分：分为内酯结构（活性较低），开环结构。构象：两个羟基位于两手性碳上并处于顺式、β-羟基为R构型才能保证药物活性。β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，对HMG-CoA还原酶有抑制作用。通过该基团，他汀发挥抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。给药后在体内开环转化为有效的羟基酸。B部分：以共价键连接到3,5-二羟基庚酸上的疏水性环状结构，为一个憎水性的刚性平面结构，可分为苯环，萘环、脱氢萘环、芳杂环和稠杂环等（一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。），它在药物与还原酶的结合中起重要作用。取代基可分为：
①邻位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、环己基、环己甲基
②邻位2：异丙基（代谢稳定）、环丙基、螺戊烷
③其他位：极性取代基（抑制作用加强）
取代基如下图所示：
其他位邻位2
邻位1
C部分：可分为较高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及较低活性的乙炔基、氧亚甲基。为母环上的取代基，它们决定药物溶解性和药动学性质。连接A 和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。若为乙烯基时。A和B部分需处于反式位置，若为顺式则会导致活性明显下降。C部分结构举例：
阿托伐他汀：
氟伐他汀
3.1理化性质及药动学特性
相较于洛伐他汀与辛伐他汀，普伐他汀结构中用羟基取代前两者中的一个甲基，亲水性较大。氟伐他汀和之后开发的他汀类药物在疏水性环状结构中均有氟苯取
代基，表现出两亲性。而舒瑞伐他汀引入甲磺酰胺基，具有较强的亲水性。由结构导致的不同亲水/亲脂性决定了药物在体内跨膜转运的方式，影响吸收、分布、肝脏提取及代谢排泄的不同特征。
3.1.1.溶解度
市售类他汀类药物中除洛伐他汀、辛伐他汀外，其余均成钠盐或钙盐，成钠盐的药物均能溶于水，成钙盐的药物在水中的溶解度较低。
3.1.2.亲脂性
洛伐他汀、辛伐他汀为内酯化合物，logD值较大，亲脂性较强，其余他汀类药物均为开环羟基酸化合物，相应logD值较小，亲脂性较弱，其中普伐他汀、瑞舒伐他汀因疏水性环状结构上分别各有一个羟基及甲磺酰胺基，使得这两个药物表现为亲水。
3.1.3.吸收方面
市售他汀类药物均由小肠吸收，匹伐他汀在结肠中也有少量吸收。药物溶解及亲水/亲脂性决定了药物的吸收程度。所有药物给药后均迅速吸收，在4h内达峰，吸收率30﹪—98﹪。普伐他汀、瑞舒伐他汀水溶性好，在胃肠道能迅速溶解，但不易通过被动扩散透膜主要是通过主动转运进入肝细胞。氟伐他汀的两亲性使其易于溶解，同时也能通过被动扩散透膜。由于肝首过提取，除西立伐他汀生物利用度为60﹪外，其余他汀类药物的利用率均较低。洛伐他汀与辛伐他汀进入
体内后会首先转换成有效的抑制剂，再通过被动扩散透膜吸收
4.总结
他汀类药物特殊的结构决定了其发挥药效的有效性。除氟伐他汀外，他汀类类药物吸收不完全。除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。辛伐他汀（Simvastatin是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物，美伐他汀（Mevastatin，）药效弱而不良反应多，未用于临床，目前主要用于制备它的化衍化物普伐他汀（Pravastatin）。洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质；相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。
对于他汀类药物的开发，改造母环是其研究热点，在设计新药时，除包括基本结构外，还应适当引入极性取代基，增加亲水性，以提高药物溶解度和肝脏提取率。
5【参考文献】
1.周小华、周天红 .辛伐他汀5mg与普伐他汀10mg治疗高胆固醇血症的比较{J} 中国新药与临床杂志. 1998.17:152-153
2. 罗雪琚.舒降之临床应用进展{J}，心血管病学进展，1998.19:65—69
3.Lusis AJ.Atherosclerosis {J}.Nature，2000,407:234
4.张美慧、梁大伟.他汀类化合物构效关系研究进展.中国药物化学杂志，2014,4
5.吴万泰.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂发展与构效特征.中国新药与临床杂志.2000.5.19(3)214-216
6.尤启东.他汀类药物作用模式和构效关系研究进展.中国药学杂志，2003,6
他汀类药物的多效性及对糖代谢的影响 黄占强1，吴悦陶1，杨阳2 (1．中南大学湘雅二医院，湖南长沙410011;2．承德医学院，河北承德067000) 摘要：他汀类药物应用于高脂血症患者及心脑血管疾病的一二级预防，越来越多的研究表明，他汀类在降脂、抗炎、保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块、抗心律失常同时，还会影响患者的血糖水平。因此，全面了解他汀类药物的作用，指导临床用药意义重大。 关键词：他汀类；降脂；血糖 The pleiotropic effects and impact on glucose metabolism of statins HUANG Zhan-qiang1，WU Yue-tao1，YANG Yang2 （1．Department of The Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha410011，China； 2．Chengde Medical College，Chengde067000，China） Abstract：Statins are applied in the patients with hyperlipidemia and in the cardiovascular and cerebrovascular diseases primary and second-ary prevention．More and more studies indicate that statins not only reduce blood lipid，have antiinflammatory action，protect the vascular en-dothelium，but also affect glucose level．Therefore，comprehensive understanding of the role of statins help guide the clinical treatment．Key words：statins；blood lipid reduction；glucose level 作者简介：黄占强，男，硕士研究生 通信作者：吴悦陶，男，副教授，硕士生导师，研究方向：老年心血管病，E-mail：wuyuetao99@126．com 他汀类药物是近30年研制开发的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，常用的可分为三代，第一代用发酵的方法从真菌中分离出来，包括1979年发现提取并 ［4］Hou JM，Krebs M，Ward T，et al．Circulating tumor cells as a window on metastasis biology in lung cancer［J］．Am J Pathol，2011，178 （3）：989－996． ［5］Uhr JW，Pantel K．Controversies in clinical cancer dormancy［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（30）：12396－12400． ［6］Gerges N，Rak J，Jabado N．New technologies for the detection of cir-culating tumour cells［J］．Br Med Bull，2010，94（1）：49－64．［7］Vona G，Sabile A，Louha M，et al．Isolation by size of epithelial tumor cells：a new method for the immunomorphological and molecu- lar characterization of circulating tumor cells［J］．Am J Pathol，2000，156（1）：57－63． ［8］Gertler R，Rosenberg R，Fuehrer K，et al．Detection of circulating tumor cells in blood using an optimized density gradient centrifuga- tion［J］．Recent Results Cancer Res，2003，162（2）：149－155．［9］Tewes M，Aktas B，Welt A，et al．Molecular profiling and predictive value of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer：an option for monitoring response to breast cancer related therapies［J］．Breast Cancer Res Treat，2009，115（3）：581－590．［10］Stott SL，Lee RJ，Nagrath S，et al．Isolation and characterization of circulating tumor cells from patients with localized and metastatic prostate cancer［J］．Sci Transl Med，2010，2（25）：23－25． ［11］Christofori G．New signals from the invasive front［J］．Nature，2006，441（7092）：444－450． ［12］Thiery JP，Sleeman JP．Complex networks orchestrate epithelial-mes-enchymal transitions［J］．Nat Rev Mol Cell Biol，2006，7（2）：131－ 142． ［13］Goeminne JC，Guillaume T，Symann M，et al．Pitfalls in the detection of disseminated non-hematological tumor cells［J］．Ann Oncol，2000，11（7）：785－792． ［14］Irene G，Nicolas S，John N，et al．In vivo flow cytometry：A new method for enumerating circulating cancer cells［J］．Cancer Ras， 2004，64（18）：5044－5047． ［15］Wang L，Wang Y，Liu Y，et al．Flow cytometric analysis of CK19ex-pression in the peripheral blood of breast carcinoma patients：rele-vance for circulating tumor cell detection［J］．J Exp Clin Cancer Res，2009，28（1）：57． ［16］Krivacic RT，Ladanyi A，Curry DN，et al．A rare-cell detector for cancer［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（29）：10501－ 10504． ［17］Hsieh HB，Marrinucci D，Bethel K，et al．High speed detection of circulating tumor cells［J］．Biosens Bioelectron，2006，21（10）： 1893－1899． ［18］Alix-Panabieres C，Vendrell JP，PelléO，et al．Detection and charac-terization of putative metastatic precursor cells in cancer patients ［J］．Clin Chem，2007，53（3）：537－539． ［19］Alix-Panabieres C，Vendrell JP，Slijper M，et al．Full-length cytoker-atin-19is released by human tumor cells：a potential role in meta-static progression of breast cancer［J］．Breast Cancer Res，2009，11 （3）：R39． ［20］Nolan T，Hands RE，Bustin SA，et al．Quantification of mRNA using realtime RT-PCR［J］．Nat Protoc，2006，1（3）：1559－1582．［21］Chen Y，Zou TN，Wu ZP，et al．Detection of cytokeratin19，human mammaglobin，and carcinoembryonic antigen-positive circulating tumor cells by three-marker reverse transcription-PCR assay and its relation to clinical outcome in early breast cancer［J］．Int J Biol Markers，2010，25（2）：59－68． ［22］Attard G，De Bono JS．Utilizing circulating tumor cells：challenges and pitfalls［J］．Curr Opin Genet Dev，2011，21（1）：50－58．［23］Krebs MG，Sloane R，Priest L，et al．Evaluation and prognostic sig-nificance of circulating tumor cells in patients with nonsmall-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2011，29（12）：1556－1563． （收稿日期：2012－09－13，修回日期：2012－10－17） · 11 · 安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)
药物化学作业与答案 一、单项选择题 1. 凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（ A ） A. 化学药物 B. 无机药物 C. 合成有机药物 D. 天然药物 E. 药物 2. 下列巴比妥类药物中，镇静催眠作用属于超短时效的药物是（ E ） A．巴比妥B．苯巴比妥C．异戊巴比妥 D．环己巴比妥E．硫喷妥钠 3. 有关氯丙嗪的叙述，正确的是（ B ） A．在发现其具有中枢抑制作用的同时，也发现其具有抗组胺作用，故成为三环类抗组胺药物的先导化合物 B．大剂量可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 C．2位引入供电基，有利于优势构象的形成 D．与γ-氨基丁酸受体结合，为受体拮抗剂 E．化学性质不稳定，在酸性条件下容易水解 4. 苯并氮卓类药物最主要的临床作用是（ C ） A. 中枢兴奋 B. 抗癫痫 C. 抗焦虑 D. 抗病毒 E. 消炎镇痛 5. 氯苯那敏属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型（ C ） A.乙二胺类 B. 哌嗪类 C. 丙胺类 D. 三环类 E. 氨基醚类 6. 卡托普利分子结构中具有下列哪一个基团（ A ） A．巯基B．酯基C．甲基D．呋喃环E．丝氨酸
7. 解热镇痛药按结构分类可分成（ D ） A．水杨酸类、苯胺类、芳酸类B．芳酸类、水杨酸类、吡唑酮类C．巴比妥类、水杨酸类、芳酸类D．水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类 8. 临床上使用的布洛芬为何种异构体（ D ） A. 左旋体 B. 右旋体 C. 内消旋体 D. 外消旋体 E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。 9. 环磷酰胺的作用位点是（ C ） A. 干扰DNA的合成B．作用于DNA拓扑异构酶 C. 直接作用于DNA D．均不是 10. 那一个药物是前药（ B ） A. 西咪替丁 B. 环磷酰胺 C. 赛庚啶 D. 昂丹司琼 E. 利多卡因 11. 有关阿莫西林的叙述，正确的是（ D ） A．临床使用左旋体B．只对革兰氏阳性菌有效 C．不易产生耐药性D．容易引起聚合反应E．不能口服 12. 喹诺酮类药物的抗菌机制是（ A ） A．抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶B．抑制粘肽转肽酶 C．抑制细菌蛋白质的合成D．抑制二氢叶酸还原酶 E．与细菌细胞膜相互作用，增加细胞膜渗透性 13. 关于雌激素的结构特征叙述不正确的是（ A ） A. 3－羰基 B. A环芳香化 C. 13－角甲基 D. 17－β－羟基 14. 一老年人口服维生素D后，效果并不明显，医生建议其使用相类似的药
药物的化学结构与药效的关系 A型题（最佳选择题） （1题－20题） 1．下列对生物电子等排原理叙述错误的是 A以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效。 B以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以降低药物的毒副作用。 C凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 D生物电子等排体可以以任何形式相互替换，来提高药物的疗效，降低毒副作用。 E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。 2．下列对前药原理的作用叙述错误的是 A 前药原理可以改善药物在体内的吸收； B 前药原理可以缩短药物在体内的作用时间； C前药原理可以提高药物的稳定性； D前药原理可以消除药物的苦味； E前药原理可以改善药物的溶解度； 3．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的 A 脂溶性降低； B 脂溶性增高； C 脂溶性不变； D 水溶性增高； E 水溶性不变； 4．药物分子中引入羟基、羧基、脂氨基等，可使药物的 A 水溶性降低； B 脂溶性增高； C 脂溶性不变； D 水溶性增高； E 水溶性不变； 5．一般来说，酸性药物在体内随介质pH增大 A解离度增大，体内吸收率降低； B解离度增大，体内吸收率升高；
C解离度减小，体内吸收率降低； D解离度减小，体内吸收率升高； E解离度不变，体内吸收率不变； 6．一般来说，碱性药物在体内随介质pH增大 A解离度增大，体内吸收率降低； B解离度增大，体内吸收率升高； C解离度减小，体内吸收率降低； D解离度减小，体内吸收率升高； E解离度不变，体内吸收率不变； 7．药物的基本结构是指 A具有相同药理作用的药物的化学结构； B 具有相同化学结构的药物； C 具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分； D 具有相同理化性质的药物的化学结构中相同部分； E 具有相同化学组成药物的化学结构； 8．在药物的基本结构中引入烃基对药物的性质影响叙述错误的是 A 可以改变药物的溶解度； B 可以改变药物的解离度； C 可以改变药物的分配系数； D 可以改变药物分子结构中的空间位阻； E 可以增加位阻从而降低药物的稳定性； 9．在药物的基本结构中引入羟基对药物的性质影响叙述错误的是 A 可以增加药物的水溶性； B 可以增强药物与受体的结合力； C 取代在脂肪链上，使药物的活性和毒性均下降； D取代在芳环上，使药物的活性和毒性均下降； E可以改变药物生物活性； 10．在药物的基本结构中引入羧基对药物的性质影响叙述错误的是
药物化学复习题 一、单项选择题 1．下列药物哪一个属于全身麻醉药中的静脉麻醉药 （ D ） A ．氟烷 B ．盐酸氯胺酮 C ．乙醚 D ．盐酸利多卡因 E ．盐酸布比卡因 2．非甾类抗炎药按结构类型可分为 （ C ） A ．水杨酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类、其他类 B ．吲哚乙酸类、芳基烷酸类、吡唑酮类 C ．3,5—吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类、其他类 D ．水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类、其他类 E ．3,5—吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类、其他类 3．下列各点中哪一点符合头孢氨苄的性质 （ D ） A ．易溶于水 B ．在干燥状态下对紫外线稳定 C ．不能口服 D ．与茚三酮溶液呈颜色反应 E ．对耐药金黄色葡萄球菌抗菌作用很弱 4．化学结构如下的药物是（ C ） A ．头孢氨苄 B ．头孢克洛 C ．头孢哌酮 D ．头孢噻肟 E ．头孢噻吩 5．青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（E ） A ．分解为青霉醛和青霉胺 B ．6-氨基上的酰基侧链发生水解 C ．β-内酰胺环水解开环生成青霉酸 D ．发生分子内重排生成青霉二酸 E ．发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸 . H 2O N H H O NH O S O OH H NH 2
6．β-内酰胺类抗生素的作用机制是（C ） A．干扰核酸的复制和转录 B．影响细胞膜的渗透性 C．抑制粘肽转肽酶的活性,阻止细胞壁的合成 D．为二氢叶酸还原酶抑制剂 E．干扰细菌蛋白质的合成 7．克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素（ B ） A．大环内酯类B．氨基糖苷类 C．β-内酰胺类D．四环素类 E．氯霉素类 8．下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂（D ） A．氨苄西林B．氨曲南 C．克拉维酸钾D．阿齐霉素 E．阿莫西林 9．对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是（ C ）A．大环内酯类抗生素B．四环素类抗生素 C．氨基糖苷类抗生素D．β－内酰胺类抗生素 E．氯霉素类抗生素 10．能引起骨髓造血系统的损伤,产生再生障碍性贫血的药物是（B ）A．氨苄西林B．氯霉素 C．泰利霉素D．阿齐霉素 E．阿米卡星 12．下列哪个药物属于单环β-内酰胺类抗生素（ B ） A．舒巴坦B．氨曲南 C．克拉维酸D．甲砜霉素 E．亚胺培南 13．最早发现的磺胺类抗菌药为（A ） A．百浪多息B．可溶性百浪多息 C．对乙酰氨基苯磺酰胺D．对氨基苯磺酰胺 E．苯磺酰胺 14．复方新诺明是由（ C ） A．磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B．磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成C．磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成D．磺胺噻唑与甲氧苄啶组成
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二： （1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 （2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。 第一节药物的基本结构和结构改造 作用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。 第二节理化性质对药效的影响 理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。 一、溶解度、分配系数对药效的影响 药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。 脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw 因P值效大，常用lgP。非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。羟基下降为1/5～1/150。脂氨基下降为1/2～1/100。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。
高血脂症 治疗原则 1.继发性血脂异常应以治疗原发病为主。伴有原发性血脂异常的，需给予相应治疗。 2.治疗措施应是综合性的。治疗性生活方式改变为首要的基本的治疗措施，药物治疗需严格掌握指征，必要时考虑血浆净化疗法或外科治疗。 治疗性生活方式改变（TLC） 1.医学营养治疗：根据患者血脂异常的程度、分型以及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。高胆固醇血症要求采用低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，增加不饱和脂肪酸；外源性高甘油三酯血症要求改为严格的低脂肪饮食，脂肪摄入量<30％总热量；内源性高甘油三酯血症要注意限制总热量及糖类，减轻体重，并增加多不饱和脂肪酸。 2.增加有规律的体力活动：控制体重，保持合适的体重指数（BMI）。 3.其他：戒烟；限盐；限制饮酒，禁烈性酒。 药物治疗 1.常用调脂药物 1.羟甲基戊二酰辅酶A（他汀类） 2.苯氧芳酸类（贝特类） 3.烟酸类 4.胆酸螯合剂（树脂类） 5.依折麦布 6.普罗布考 7.n-3脂肪酸制剂 2.调脂药物的选择 1.高胆固醇血症：首选他汀类，如单用他汀不能使血脂达到治疗目标值可加用依折麦布。 2.高甘油三酯血症：首选贝特类和烟酸类，也可选用n-3脂肪酸制剂。 3.混合型高脂血症：如以TC与LDL-C增高为主，首选他汀类；如以TG增高为主则选用贝特类；如TC、LDL-C与TG均显著升高，可考虑联合用药。轻型混合性高脂血症可联合应用他汀类与n-3脂肪酸制剂。 其他治疗措施 1.血浆净化治疗 仅用于极个别对他汀类药物过敏或不能耐受的严重难治性高胆固醇血症者。 2.手术治疗 在少数情况下，对非常严重的高胆固醇血症，如纯合子家族性高胆固醇血症或对药物无法耐受的严重高胆固醇血症患者，可考虑手术治疗。
发布日期20050606 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题他汀类药物的构效关系对药学研究的提示 作者张明平 部门 正文内容 审评四部张明平 他汀类血脂调节药是近来申报的一个热点。但由于申报单位对这类药物结构的复杂 性认识不足，能顺利通过审评的较少。大量的补充意见都集中在药学研究中与药物结 构有关的部分。因此本文总结了部分文献资料，针对发补问题，就药学研究中的注意 事项进行了探讨。 他汀类药物均属于HMG-CoA还原酶抑制剂。口服吸收的水解产物在体内竞争性地 抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，使 低密度脂蛋白受体增加，主要作用部位在肝脏，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水 平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。 在上述过程中，他汀类药物的HMG样部分占据了hHMGR 的酶活性位点。同时，他汀类药物的大体积的憎水性化合物占据了HMG 结合口袋和部分CoA 的结合表面。他 们的紧密结合是由于抑制剂和hHMGR 之间的大量的范德华力相互作用。这时，天然 底物HMG2CoA 与hHMGR 的结合通路就被阻断了。 他汀类药物的结构可分为3 个部分【1】，【2】：A 部分,一个与酶的底物 HMG2CoA 中HMG 结构类似的β,δ－二羟基戊酸结构；B 部分,一个与酶变构后产生的 憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分,上述二者之间的连接部分。见下图。 A 部分: ①β,δ－二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团, 其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ－二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。β－甲基－β,δ－二羟 基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ－二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。 ②β,δ－二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β－羟基 为R 构型是活性所必需的。若构型发生改变,则活性急剧降低。
第一章药物的化学结构与药效的关系 本章提示： 大多数药物的作用依赖于药物分子的化学结构，因此药物的药效和药物的理化性质，如疏水性、酸碱性、药物的解离度等有关；与药物结构的立体构型、空间构型、电子云密度等有关。此外还与药物与生物分子的作用强弱有关。 第一节影响药物药效的因素和药效团 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，包括吸收、分布、代谢、组织结合，以及在作用部位产生作用等等。在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1．药物到达作用部位的浓度。对于静脉注射给药时，由于药物直接进入血液，不存在药物被吸收的问题。而对于其它途径给药时都有经给药部位吸收进入血液的问题。进入血液后的药物，随着血液流经各器官或组织，使药物分布于器官或组织之间，这需要药物穿透细胞膜等生物膜，最后到达作用部位。而药物只有到达作用部位，才能产生药效。在这一系列的过程中，药物的理化性质产生主要的影响。此外药物随血液流经肝脏时会产生代谢，改变药物的结构和疗效，流经肾脏时产生排泄，减少了药物在体内的数量。这些也与药物结构中的取代基的化学反应性有一定的联系。 2．药物与受体的作用。药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式，如化学的方式通过共价键结合形成不可逆复合物，或以物理的方式，通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性等结合形成可逆的复合物。 这二个影响因素都与药物的化学结构有密切的关系，是药物结构-药效关系（构-效关系）研究的主要内容。 但对于药物的作用方式来讲，又有两种不同类型。一类是药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，如全身麻醉药，尽管这些药物的化学结构类型有多种，但其麻醉作用与药物的脂水分配系数有关，这类药物称为结构非特异性药物；另一类药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效，这类药物称为结构特异性药物。而大多数药物属于结构特异性药物。 结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。这样受体必须首先要识别所趋近的分子是否具有结合所需的性质，然后与其结合。药效团又可分为两种类型：一类具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构；另一类则可能是一组化学结构完全不同的分子，但可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。 第二节药物理化性质和药效的关系 在药物作用的过程中，药物的理化性质对药物的吸收、转运都产生重要的影响，而且对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录： 1.对他汀类药物的基本介绍 3 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 3 1.2作用 4 1.3.应用前景 4 2.基本骨架 5 3.构效关系 6 3.1理化性质及药动学特性 8 3.1.1.溶解度 9 3.1.2.亲脂性 9 3.1.3.吸收方面 9 4.总结 9 5【参考文献】 10 论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应
少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。 【关键字】基本骨架降脂性构效关系 1.对他汀类药物的基本介绍 他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin) 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普 伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1 表1 他汀类药物概况 —————————————————————————————— 药名英文名商品名上市时间(年) 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988 普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989 氟伐他汀Fluvastatin来适可 1994
各种他汀类药物如何选择
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各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）:如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物1 天然化合物 洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2 人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇/水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代
谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织; 而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。匹伐他汀属于亲脂性的 1半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小时，属于长效他汀，可以在一天任何时间服用。其他半衰期较短，需要晚上睡前服用。2药物代谢除了普伐他汀不需要经过肝脏代谢外，其他或多或少都要通过肝药酶代谢。洛伐他汀和辛伐他汀主要经过P450酶3A4代谢，氟伐他汀通过P450酶2C9代谢，瑞舒伐他汀通过P450酶2C9和2C19代谢，匹伐他汀只有很少通过P450酶2C9代谢。3普伐他汀除具有良好的药动学特性:（1）是天然水溶性他汀，很少能透过血-脑脊液屏障，因而中枢神经系统不良反应极低;（2）血浆蛋白结合率低，可与华法林、地高辛等高蛋白结合药物联合使用;（3）是唯一不主要依赖细胞色素P450 酶系代谢的他汀，可与大量与P450 酶系相关的药物合用，而不会产生相互作用。如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、环孢素、免疫抑制剂等;（4）循环中无活性代谢产
2016-2017-1学期期末考试卷 专业：2015级药学专升本班 课程名称：药物化学 10氯喹主要对疟原虫的红内期起作用，有效性控制疟疾的临床发作，不能用于直接杀死疟原虫，但能干扰它的繁殖。
莨菪酸用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失（产物为有色醌型物）。此反应称为Vitali反应. 为莨菪酸的特征反应。 3 抗生素 抗生素是在低浓度下就能选择性地抑制某些生物生命活动的微生物次级代谢产物，及其化学半合成或全合成的衍生物。抗生素对病原微生物具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的重要药物。抗生素不仅有抗菌作用，其作用还包括抗肿瘤、抗病毒、抑制免疫、杀虫作用、除草作用等。 4药物的不良反应 药物不良反应在药理学中，指某种药物导致的躯体及心理副反应、毒性反应、变态反应等非治疗所需的反应。可以是预期的毒副反应，也可以是无法预期的过敏性或特异性反应。 三选择题（A 型题每题1分共10分） 1他汀类药物与以下哪种药物合用致横纹肌溶解性增加A A 阿米卡星 B 非诺贝特 C 伯氨喹 D 双香豆素 2 风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物是A A 对乙酰氨基酚 B 布洛芬 C 吲哚美辛 D 阿司匹林 3 药物的纯杂程度也称药用纯度或药用规格，是药物中杂质限度的一种体现，具体表现在D A 药物的治疗量 B 药物的性状 C 物理常数 D 有效成分的含量 4 巴比妥类药物的药效主要受下列哪种因素的影响D A体外的解离度 B体内溶解度 C 体外溶解度 D 体内的解离度 5其饱和水溶液加碘试液不产生沉淀，再加稀盐酸即生成红棕色沉过量的氢氧化钠试液中溶解的药物是C A 茶碱 B 尼可刹米 C 咖啡因 D 可可豆碱 6 下列关于硝酸异山梨酯的叙述错误的是C A 具有右旋光性 B 在酸碱溶液中硝酸酯易水解 C在光作用下可被氧化变色应遮光保存 D 受到猛烈撞击或者高热时可发生爆炸 7 钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀药物的是B A 磺胺异恶唑 B 磺胺甲噁唑 C 磺胺嘧啶 D 磺胺醋酰钠 8 以下哪个药物是治疗室上性心动过速的首选药 B A 盐酸普罗帕酮 B 盐酸维拉帕米 C 氟桂利嗪 D 硝酸甘油 9 以下属于水溶性维生素的是D A β-胡萝卜素 B 生育酚 C 维生素K D 呋喃硫胺 10阿苯达唑在稀硫酸遇化铋钾试液产生红棕色沉淀，是因为本品含有A A 叔胺基 B伯胺基 C 仲胺基 D 季胺基
药物化学选择题练习 以下哪个药物的光学异构体的生物活性没有差别（E ）。 A.布洛芬 B.马来酸氯苯那敏 C.异丙肾上腺素 D.氢溴酸山莨菪碱 E.磷酸氯喹 下列叙述中哪条是不正确的（A ）。 A.脂溶性越大的药物，生物活性越大 B.完全离子化的化合物在胃肠道难以吸收 C.羟基与受体以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低 D.化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象 E.旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别 下列叙述中有哪些是不正确的（E ）。 A.磺酸基的引入使药物的水溶性增加，导致生物活性减弱 B.在苯环上引入羟基有利于和受体的结合，使药物的活性和毒性均增强 C.在脂肪链上引入羟基常使药物的活性和毒性均下降 D.季铵类药物不易通过血脑屏障，没有中枢作用 E.酰胺类药物和受体的结合能力下降，活性降低 药物的解离度与生物活性的关系（E ）。 A.增加解离度，离子浓度上升，活性增强 B.增加解离度，离子浓度下降，活性增强 C.增加解离度，不利吸收，活性下降
D.增加解离度，有利吸收，活性增强 E.合适的解离度，有最大活性 下列哪个说法不正确（C ）。 A.基本结构相同的药物，其药理作用不一定相同 B.合适的脂水分配系数会使药物具有最佳的活性 C.增加药物的解离度会使药物的活性下降 D.药物的脂水分配系数是影响其作用时间长短的因素之一 E.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性 可使药物的亲水性增加的基团是（B ）。 A.硫原子 B.羟基 C.酯基 D.脂环 E.卤素 影响药效的立体因素不包括（D ）。 A.几何异构 B.对映异构 C.官能团间的空间距离 D.互变异构 E.构象异构 药物的亲脂性与生物活性的关系（C ）。 A.增强亲脂性，有利吸收，活性增强 B.降低亲脂性，不利吸收，活性下降
试题试卷及答案 药物化学模拟试题及解答（一） 一、a型题（最佳选择题）。共15题，每题1分。每题的备选答案中只有一个最佳答案。 1.下列哪种药物不溶于碳酸氢钠溶液（） a.扑热息痛 b.吲哚美辛 c.布洛芬 d.萘普生 e.芬布芬 2.盐酸普鲁卡因可与nano2液反应后，再与碱性β—萘酚偶合成猩红染料，其依据为（） a.因为生成nacl b.第三胺的氧化 c.酯基水解 d.因有芳伯胺基 e.苯环上的亚硝化 3.抗组胺药物苯海拉明，其化学结构属于哪一类（） a.氨基醚 b.乙二胺 c.哌嗪 d.丙胺 e.三环类 4.咖啡因化学结构的母核是（） a.喹啉 b.喹诺啉 c.喋呤 d.黄嘌呤 e.异喹啉 5.用氟原子置换尿嘧啶5位上的氢原子，其设计思想是（） a.生物电子等排置换 b.起生物烷化剂作用 c.立体位阻增大 d.改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞 e.供电子效应 6.土霉素结构中不稳定的部位为（） 位一conh2 位烯醇一oh 位一oh 位一oh 位酚一oh 7.芳基丙酸类药物最主要的临床作用是（） a.中枢兴奋 b.抗癫痫 c.降血脂 d.抗病毒 e.消炎镇痛 8.在具有较强抗炎作用的甾体药物的化学结构中，哪个位置上具有双键可使抗炎作用增加，副作用减少（）位位位位位 9.睾丸素在17α位增加一个甲基，其设计的主要考虑是（） a.可以口服 b.雄激素作用增强 c.雄激素作用降低 d.蛋白同化作用增强 e.增强脂溶性，有利吸收 10.能引起骨髓造血系统抑制和再生障碍性贫血的药物是（） a.氨苄青霉素 b.甲氧苄啶 c.利多卡因 d.氯霉素 e.哌替啶 11.化学结构为n—c的药物是：（） a.山莨菪碱 b.东莨菪碱 c.阿托品 d.泮库溴铵 e.氯唑沙宗 12.盐酸克仑特罗用于（） a.防治支气管哮喘和喘息型支气管炎 b.循环功能不全时，低血压状态的急救 c.支气管哮喘性心搏骤停 d.抗心律不齐 e.抗高血压 13.血管紧张素转化酶（ace）抑制剂卡托普利的化学结构为（） 84.新伐他汀主要用于治疗（） a.高甘油三酯血症 b.高胆固醇血症 c.高磷脂血症 d.心绞痛 e.心律不齐 15.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点（） 位氮原子无取代位有氨基位上有羧基和4位是羰基 位氟原子取代位无取代
他汀类药物的研究进展 ［摘要］现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，虽然与某些药物合用可导致横纹肌溶解的严重不良反应，但低剂量使用可减少甚至避免。现对这种药物的新剂型、结构特征、作用靶点、药代动力学、药理作用、不良反应、药物经济学及市场发展前景7个方面进行综述。 ［关键词］他汀类药物；药物新剂型；作用靶点；临床评价；药代动力学；药理作用；发展前景；药物经济学 他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，现综述如下。 1.已上市或正在开发的他汀类药物新剂型 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本Nissan Chem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7％～20％和10％～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的超级他汀[1]。 2.作用靶点 洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第一个全合成的HMG—CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG—CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1 200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受陛等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性[2]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性[3]。 3. 药代动力学 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀仅少量吸收（34%和31%）。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其他他汀类药物均无影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余4种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 目录： 1.对他汀类药物的基本介绍 (2) 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 (2) 1.2作用 (3) 1.3.应用前景 (4) 2.基本骨架 (4) 3.构效关系 (5) 3.1理化性质及药动学特性 (6) 3.1.1.溶解度 (7) 3.1.2.亲脂性 (7) 3.1.3.吸收方面 (7) 4.总结 (8) 5【参考文献】 (8) 论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类LDL-C脂蛋白（． 药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。 【关键字】基本骨架降脂性构效关系 1.对他汀类药物的基本介绍 他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin) 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1 表1 他汀类药物概况
—————————————————————————————— 药名英文名商品名上市时间(年) 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988 普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989 氟伐他汀 Fluvastatin 来适可 1994 1997 立普妥 Atorvastatin 阿托伐他汀． 西立伐他汀 Cerivastatin 拜斯亭 1997 罗伐他汀 Rosuvastatin - 2003 匹伐他汀 Pitavastatin - 处于注册前—————————————————————————————— 1.2作用 此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。 作用过程如下： ①他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与 HMC-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制 HMC-CoA 还原酶活性，从而降低LDL-C的浓度。 ②负反馈调节使肝细胞表面LDL受体代偿性增加，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快。 1.3.应用前景 他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。这些将扩大HMG-CoA还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，其主要的研究领域有： 4．器官移植；骨质疏松症；1．5．中风治疗；老年痴呆症治疗；2．6．糖尿病治疗．心脏病治疗；32.基本骨架 以下为他汀类药物的几种结构 阿托伐他汀 匹伐他汀 ：下如架骨本基其出结总以可，构结的物药类汀他种两上以合结． 二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基-部分：一个与HMG结构类似的β、δA 团。部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。环上的取代基决定药物溶B 解性和药动力学特性。部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、