【肺癌篇】精准医疗到底精准了啥？看看在肺癌治疗 中的进展 肺癌是临床精准医疗研究较为成熟的一种疾病，目前已找到一系列相关的疾病 驱动基因，如EGFR、ALK、ROS1等，并开发出了相应的靶向药物，如吉非替 尼、西妥昔单抗等。虽然靶向药物治疗比传统化疗效果更好，但只有携带特定透 分子遗传标记的人群才可从中受益，且在使用过程中容易产生耐药性，这些都 极大影响了靶向药物的临床应用。下文主要探讨精准医疗在肺癌研究中的进 展。 肺癌分子特异性差异显著 测序技术的发展为肿瘤发生机制的探索带来了新的契机，研究发现肺癌患者体 内可以改变正常蛋白表达的基因突变高达150种，比其他的恶性肿瘤高出30- 60倍，这可能是肺癌发生率偏高的原因之一。 目前临床已经完成对肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌（SCLS）样本的全基因组测 序，结果收录在美国癌症和肿瘤基因组数据库（TCGA）中。这些测序结果揭示 了肺癌患者中的基因突变（突变或拷贝数变化）模式，如图1所示。
图1 不同组织类型肺癌基因突变分子模式 测序结果显示无论哪种类型的肺癌患者，TP53都是突变频率最高的基因（肺腺癌中为46%， 小细胞肺癌中为86%），但3种组织类型的基因突变图谱差异显著：肺腺癌中除了TP53以透 外的另4种突变频率最高的基因为KRAS、CDKN2A、MLL3和STK11，鳞癌则为PIK3CA、 SOX2、CDKN2A和TP63，而小细胞肺癌则是RB1、EP300、MLL2和SMO。虽然这些突 变都可能改变关键蛋白的表达水平或蛋白构象，导致正常生理功能发生改变，从而促进癌症 的发生发展（如KARS基因突变后其产物构象发生变化，激活了下游信号通路，诱导癌变发 生），但目前临床开发的靶向药物还非常少，只有有限的几种靶向药物，如靶向EGFR的药 物如吉非替尼、埃罗替尼及阿法替尼及靶向ALK、ROS1和MET的克里唑替尼等。 肺癌治疗之EGFR靶向治疗 表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌的主要驱动基因，也是目前临床应用比较成 熟的靶向治疗基因，该突变在3种肺癌中都能检测到，肺腺癌患者中最高，常 见于女性或非吸烟患者。临床采用EGFR抑制剂（吉非替尼和埃罗替尼）治疗肺 癌患者的过程中发现EGFR突变与治疗敏感度有关，后续研究证实EGFR突变可 作为临床评估EGFR靶向药物疗效的指标。 EGFR基因突变的位点及频率多种多样（如图2），研究发现只有携带EGFR特定 突变位点的患者，采用吉非替尼或埃罗替尼进行治疗才能显著延长其无进展生 存期。最常见的突变位点位于开放阅读框的19号外显子和21号外显子的 L858R位点，约占已知肺癌患者EGFR突变的85%。携带这些突变的患者对EGFR 抑制剂治疗非常敏感，可选用吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼（二代EGFR抑制 剂）进行治疗，疗效显著。此外18号外显子的G719和21号外显子的L861Q突
个体化护理对肺癌放疗患者治疗效果 及生活质量的影响 刘爱梅 摘要目的：探讨个体化护理对肺癌放疗患者治疗效果及生活质量的影响。方法：将50例接受放射治疗的肺癌患者随机分为观察组和对照组各25例。对照组采用常规护理，观察组在对照组的基础上采用个体化护理。比较两组患者的生活质量、并发症的发生率及护理质量满意度。结果：观察组在总体健康、躯体疼痛、生理职能等方面的生活质量评分均高于对照组（P＜0．05）。观察组患者的护理满意度高于对照组，并发症发生情况低于对照组（P＜0．05）。结论：个体化护理有利于增加肺癌患者对疾病的认识，提高治疗护理依从性，提高疗效和生活质量。 关键词个体化护理；肺癌；放疗；生活质量doi：10．3969/j．issn．1672－9676．2012．19．039 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，目前治疗仍以姑息治疗为主，其中放疗占重要地位［1］。但化疗药物会产生许多毒副作用，许多肺癌患者在接受化疗时常常产生抑郁、焦虑情绪，抗拒化疗，甚至产生绝望心理。因此，加强对肺癌放疗患者的个体护理，对于帮助患者减轻病痛和放疗副反应、提高生活质量具有积极的促进作用。本研究对25例肺癌放疗患者在常规护理的基础上采用个体化护理，效果满意，现报道如下。1资料与方法 1．1一般资料选取我院2009年6月 2010年12月中晚期肺癌住院患者50例，所有病例均经病理活检确诊，血常规、肝肾功能、心电图均在正常范围。其中男30例，女20例。年龄37 76岁，平均（59．1?4．5）岁。肿瘤直径1．0 9．0cm，平均3．55cm。病变位于左侧26例，右侧24例。组织学分型：鳞癌19例，腺癌27例，腺鳞癌4例。病程为0．5 24个月，平均（7．5?3．2）个月。职业：干部6例，工人4例，教师2例，农民30例，其他8例。文化程度：文盲5例，小学15例， 作者单位：226361江苏省南通市肿瘤医院 刘爱梅：女，本科，主管护师初中17例，高中10例，大专及以上3例。治疗方法均为放疗前完成相关检查，CT或模拟机定位，医师勾画靶区，技术员摆位实施放疗。将其随机编号分为观察组和对照组各25例。两组患者的一般资料比较无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。 1．2方法对照组采用常规护理，观察组在对照组的基础上采用个体化护理，具体措施如下： 1．2．1创造良好的住院环境护理人员着装整洁，保持房间光线柔和自然，消除不良声音、光线刺激。允许家属的陪伴，室内布置趋向家庭化，如电视、沙发、电话、鲜花等，让患者感受到熟悉和温暖［2］。室外走廊设扶手，方便患者行走；墙上张贴康复癌友的字画，以增强患者治愈疾病的信心；为患者设置专门的活动空间，同时提供报刊、杂志等读物，使患者情绪放松，以最佳的心态接受治疗。 1．2．2按个体需求实施护理首先尊重患者，以患者利益和基本需求为中心，了解分析患者的性格特点、文化背景、职业、家庭背景等，以人性化安排病室床位［3］。由主管护士采用一对一双向沟通的方式与患者及家属交谈，每天保证足够的沟 腹水患者在生理、躯体、心理上得到尽可能的舒适，减少恶心、食欲不振、腹胀、下肢水肿伴渗液、睡眠差等带来的不适感，显著增加患者的舒适感。 生理、躯体上的舒适护理给处于生命临终状态的肝癌晚期患者提供信心，使其可以无痛、无不适的生存，使其能获得最高层次的安静舒适状态［5］。心理上的舒适护理充分体现以人为本的服务理念，体现人文关怀，让患者可以快乐、放松的生存，提高患者对科室的满意度。 总之，舒适护理顺应了整体护理的发展，补充、完善了整体护理，对拓展科学领域、深入专业研究也起到了积极的作用［6］。护士对于护理目标更明确，在给患者实施舒适护理过程中，减轻了患者不适症状，从而提升了护理专业的价值。 参考文献 ［1］萧丰富主编．萧氏舒适护理模式［M］．台湾：杏林出版社，1998：51． ［2］史松梅．晚期肝癌患者100例舒适护理［J］．齐鲁护理杂志，2009，15（7）：32－33． ［3］吕探云主编．健康评估［M］．北京：人民卫生出版社，2002：45．［4］李小银，陈玉花，岑展芬，等．舒适护理在肝癌中晚期化疗患者中的运用研究［J］．护理实践与研究，2012，9（4）：4－6． ［5］李亚静，王素婷，李慧芳．舒适护理理论的临床研究进展［J］．护士进修杂志，2004，19（6）：498－499． ［6］张玉花．舒适护理在妇科腹部手术患者中的应用［J］．重庆医学，2008，37（11）：2505－2506． （收稿日期：2012－04－30） （本文编辑肖向莉） · 27 ·护理实践与研究2012年第9卷第19期（上半月版）
我国肿瘤精准治疗的现状和思考 精准医疗的概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。 国较早提出如何构建精准医疗体系的夏锋和韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益和社会医疗投入的高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学和医学社会学等，使传统的医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。 2015年，国部分专家对精准医疗的定义达成共识：“精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术和医学前沿技术，力图从疾病的预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗
决策和处理方法，以期实现个体和社会健康效益最大化的新型医学概念与医疗模式。 我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府的医疗费用支出，使有限的资金发挥更大的作用，使得资金也能够被“精准”使用。而且，精准医疗所涉及的医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术的潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面的发展方向 肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337.2万，因癌症死亡约221.3万。全国每分钟就有6.4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻的现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新的肿瘤治疗方式。因此，精准医疗的理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要的研究领域之一，精准肿瘤医疗的概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断的基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好的治疗。
肺癌化疗方案 非小细胞肺癌一线方案 NP方案：长春瑞滨25mg/m2 1、8D，顺铂75mg/m2第一天，21天/周期/4-6周期。 TP方案：紫杉醇135mg-175mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 GP方案：吉西他滨1000-1250mg/m2，1、8D，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 DP方案：多西他赛75mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。奈达铂（仅限鳞癌）100mg/m2第一天 PP方案：培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 小细胞肺癌一线方案 EP方案：依托泊苷80mg/m2 iv,第1-3天，顺铂80mg/m2 iv，第一天，21D/周期 EC方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 IP方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，顺铂60mg/m2 iv，第一天，28D/周期 IC方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 EL方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，洛铂50mg/m2 ivgtt第一天，21D/周期 非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物 抗血管生成药物： 重组人血管内皮抑素7.5mg/m2，1-14D，21D/周期 贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，第一天，21D/周期 靶向治疗药物： 吉非替尼250mg，1次/D 厄洛替尼150mg，1次/D 埃克替尼125mg，3次/D 阿法替尼40mg，1次/D 克唑替尼250mg，2次/D 1、晚期NSCLC的药物治疗 （1）一线药物治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗；肺癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗，一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。 对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维
肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词：精准医疗个体化医疗分子组学生物标志物检测病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives HANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed. Key words: precision medicine personalized medicine omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011年，美国国家科学院在“迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“精准医疗（precision medicine）”的概念和措施做了系统的论述[1]。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应[2, 3]，当然也包括来自医学界和社会的争议。 1 精准医疗与个体化医疗1.1 定义 什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。 图1精准医疗的核心Fig. 1 Heart of precision medicine
吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于EGFR激活突变的影响以及与化疗的对比酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的作用目标是表皮生长因子受体（EGFR）。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜单链糖蛋白，参与细胞内信息传递，是一种实用性较强的肿瘤标志物。EGFR突变是癌症患者是否对酪氨酸激酶抑制剂敏感的强预测因子,因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。虽然一些非小细胞肺癌患者对吉非替尼没有反应，不过，约10%的病人却有快速而显著的临床疗效[1]。这一作用的分子机制在于未知详细作用原理的敏感性吉非替尼。所以我们着重论述吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于ERFR的影响。 目前临床应用较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在20世纪80年代初，门德尔松等人，提出了旨在阻止EGFR信号来治疗癌症的设想。门德尔松等人设计了两个单克隆抗体，这些抗体抑制活化的表皮生长因子受体，通过与EGFR和TGF-α以同样的亲和力结合，从而阻断TK活性受体的激活及其下游信号[2]。但是现在，对于治疗晚期非小细胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼。 吉非替尼是一种新型的，低分子量的，合成的苯胺喹唑啉化合物。它的发现是基于研究EGFR-TK抑制剂的作用机制发现的。它是一种强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明，EGFR的体细胞突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性相关。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[2]。在临床实验中，已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有强的抗肿瘤疗效并可改善疾病相关的症状。 吉非替尼的作用机制是：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。西妥昔单抗是目前运用较多的抗EGFR的单抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。 我们已经知道，突变的表皮生长因子受体EGFR基因在吉非替尼的作用下，在原发性肿瘤患者的非小细胞肺癌中治疗有效。但是，那些没有响应、和那些没有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要进一步确定吉非替尼对其基因水平的影响。于是，我们要先确定突变类型与位点。确定突变后，便可以在突变体蛋白的表达水平来评估培养的细胞。 试验结果显示，8/9的肺癌患者对吉非替尼有响应，调查的所有患者中，只有仅仅7例对此无反应[2]。试验也确定了EGFR的突变类型。它们有这样一些共同特点：所有的突变均为杂合子；突变或者是小的读码框架的缺失，或者是酪氨酸激酶结构域中的某些氨基酸被替换了。结果显示，检测到大多数原发性非小细胞肺癌患者有发生类似的突变，而没有发生这些突变的，即没有响应、没有被暴露在吉非替尼作用下的只有8%[2]。由此可见，在体外，EGFR突变在响应于吉非替尼时，表现出增强的酪氨酸激酶活性和增加的对吉非替尼这一抑制剂的敏感性。 我们看到，试验中，非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体EGFR普遍有标志性的、特异性的基因突变。所以，试验结果不仅显示，这些突变对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼存在敏感性，而且说明由于这些突变，也导致了增加的生长因子信号转导和对抑制剂的易感性。在肺癌中筛查这种突变，即可确定患者将对吉非替尼gefitinib治疗有效。这一发现指导了我们对小细胞肺癌的临床治疗。
肺癌与精准医疗 周彩存，蒋 涛 Precision medicine for lung cancer ZHOU Caicun, JIANG Tao DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2016.21.203[作者单位] 同济大学医学院肿瘤研究所，上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433 [关键词] 肺肿瘤；诊断；治疗；精准医学；肿瘤驱动基因；基因疗法；血管生成抑制剂；免疫疗法 [中图分类号] R734.2 [文献标志码] A [文章编号] 1000-7431 (2016) 04-0365-07 AUTHORS FROM Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Cancer Research Institute of Tongji University Medical College, Shanghai 200433, China [K E Y W O R D S ] L u n g n e o p l a s m s ; Diagnosis; Therapy; Precision medicine; Tumor driver gene; Gene therapy; Angiogenesis inhibitors; Immunotherapy Correspondence to: ZHOU Caicun （周彩存）E-mail: caicunzhou_dr@https://www.doczj.com/doc/7515949565.html, TUMOR , 2016, 36 (04): 365-371 FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose. Received 2016-01-18 Accepted 2016-03-19Copyright? 2016 by TUMOR All rights reserved 近年来，肺癌研究进展很大。在中国，有关肺癌的研究论文发表数量逐年增加，已成为仅次于美国的第二大肺癌研究大国。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，肺癌的精准医疗开展得相对较早，发展也最快。 1 肺癌筛查与精准医学 目前已有共识，筛查对于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的筛查与结直肠癌类似。结直肠癌的筛查一般是针对50岁以上人群，且筛查结果中30%是腺瘤。肺癌是针对55岁以上人群，采用低剂量螺旋CT 筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节，这与结直肠癌的情况基本相同。 吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。另外，在美国，肺癌筛查对吸烟的定义是20包年，且筛查年龄定为55岁以上。这个筛查年龄并不适合中国人。目前有很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查可能需要从40岁开始。 即使这样， 肺癌筛查仍然有很多问题。例如，缺乏随机对照研究，以及如何判定高危群体等。尤其是大量人群筛查后，发现绝大多数并不是肺癌，这势必造成了公共医学资源的浪费以及过度筛查引起的人体伤害。美国的筛查研究数据显示，虽然每做320人的人群筛查就可以救活1人，但假若不做选择即对所有人进行CT 筛查，则每400人就会有1人死于筛查中放射线引起的肿瘤。由此提示，分子标志物指导下的个体化筛查非常重要，这是精准医学反映在肺癌筛查中的一个重要目标；但是，目前人们还未找到精确而充足的肺癌分子标志物，这正是肺癌精准筛查的困难所在。2 肺癌分子标志物及精准治疗策略2.1 肺腺癌的驱动基因 腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的2种病理类型。一些诱发 TUMOR Vol. 36, April 2016 肿瘤 https://www.doczj.com/doc/7515949565.html, 365 专家论坛?Expert Forum
?述 评? 老年肺癌诊断治疗中的规范化和个体化 鲍云华 柏长青 收稿日期:2009202202 作者单位:100071北京市,解放军307医院肿瘤中心(鲍云华),呼吸内科(柏长青) 作者简介:鲍云华,男,1938年8生,浙江嘉兴人,主任医师,教授。E 2mail :baoyunhua824@hot https://www.doczj.com/doc/7515949565.html, 肺癌是世界范围内发病率最高、患者数量最多的癌症,由于没有理想的筛选方法,临床确诊时常常已是中晚期,失去根治时机,远期疗效不甚理想,因此肺癌也是癌症中的头号杀手。在中国,肺癌发病率已由2000年的38.1/10万人口增加至2005年的49.7/10万人口,是我国城市居民肿瘤的第一位死 因,农村中列第二或第三位。60岁以上患者占肺癌患者的60%左右,对这部分患者,既要遵守指南规范,也要考虑老年人的特殊情况,全面评估肺癌的临床分期和老年患者的生理、病理状况,制订科学合理的诊治方案。笔者就非小细胞肺癌(non 2small cell lung cancer ,NSCL C )临床诊治中的规范化和个体 化作一述评。 1 纵膈淋巴结转移的判定 肺癌的诊断主要包括两个重点内容:首先要明确病理分型,是NSCL C 还是小细胞肺癌(small cell lung cancer ,SCL C ),在此基础上再进一步分类。 第二个要点是了解肿瘤的范围,是局部病变、区域性病变还是已经播散的全身性病变。为了达到这些目标,美国癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN )及其他学术团体都制订了 详细的临床实用指南,主要内容如下:(1)详细了解病史和全面体格检查(特别注意肺癌患者的肺外症状);(2)放射学检查(胸部正侧位X 线片、包括上腹部和肾上腺的胸部CT 、头颅核磁共振或C T );(3)超声波检查(浅表淋巴结、腹腔和盆腔);(4)核医学检查(全身骨扫描、有指征时做正电子发射体断层显像(posit ron emission tomograp hy ,PET )或PET 2CT );(5)血常规、电解质和生化项目;(6)血清肿瘤标志物检查;(7)痰细胞学或胸水、心包积液细胞学检查;(8)纤维支气管镜检查和活检;(9)浅表淋巴结或肺部肿块穿刺活检;(10)有指征时作骨髓穿刺涂片或(和)活检(外周血涂片出现有核红细胞,白细胞 或血小板不明原因下降);(11)外院已有病理诊断的 患者,应复阅病理切片。 上述检查内容对于肺癌精确分期还是不够的,无论是NSCL C 或SCL C ,纵膈淋巴结评估是分期检查时最困难、最重要的关键技术,是对临床肿瘤医生的挑战。胸部C T 是目前临床最普遍的纵隔淋巴结检查方法,主要根据淋巴结大小(1cm 为界)做出判断,实际上有些<1cm 的淋巴结中已有癌细胞转移,相反,某些>1cm 的肿大淋巴结也可能是慢性炎症引起的,所以单独C T 检查往往会有漏诊或误诊,其结果有一定局限性,敏感性不超过65%,特异性不超过90%[1,2]。在胸部CT 判断的"早期"肺癌患者中(T 1病变),纵隔镜检查证实存在纵膈淋巴结转移,即使是ⅠA 期患者中,21%患者已是N 2或N 3[3]。Dillemans 等[4]报告患者在手术前未作纵隔 镜检查,胸部CT 也未显示有肿大淋巴结,在开胸手术时发现16%患者已是N 3。目前多数学者认为纵隔镜检查是评估纵隔淋巴结转移的金标准,应该成为肺癌初始分期检查的一部分。尤其是影像学检查不能肯定纵隔是否有肿瘤侵犯或根据肿瘤定位和大小,估计纵隔受侵犯的可能性较高时纵隔镜检查尤为重要。外周T 2、中央部位T 1、T 2病变,纵隔淋巴结转移几率较高,即使PET 2C T 检查阴性,也推荐进行纵隔镜检查。对于T 3患者,不论PET 2C T 扫描结果如何,均是纵隔镜检查的适应证。外周T 1病变患者,某些NCCN 制订单位认为纵隔淋巴结侵犯机会很少,不作为常规项目进行纵隔镜检查。 最近几年PET 2C T 对纵隔淋巴结转移的评估作用得到重视。它的原理是根据细胞的生化代谢功能进行显像,用同位素18F 标记在脱氧葡萄糖上(18FD G ),癌细胞代谢旺盛,形成浓聚灶,在相应的C T 图像上显示,解剖结构十分清晰,成为目前最常 用的分子功能显像技术,Chin 等[5]报告PET 对纵隔淋巴结分期的敏感性78%,特异性81%,阴性预
肺癌治疗发展史 癌症的英文来自拉丁文的“螃蟹”，可见最初取名便考虑了这种病症在人类中的横行霸道。其中，又属肺癌的发病率和死亡率最高。不过，人类在与肺癌持久的抗争中，掌握了很多种对抗癌症的方法！ 肺癌到底从何而来？ 其实每个人都是带”癌”生存的，比如原癌基因，别恐慌，它是个正常基因。人体的细胞生长是动态平衡的，这种平衡的维持就需要原癌基因和肿瘤抑制基因的相互配合，这仿佛就像一辆车要平稳运行，需要“刹车”、“油门”默契配合一样。一旦这些基因位点在刺激下发生突变，细胞无序生长，便像滚雪球一样持续积累，形成肿瘤。抽烟，空气污染，电离辐射……这些都可能会损害呼吸系统，而所有的不良后果中，最让人闻之色变的，当属肺癌，其中非小细胞肺癌占了全部肺癌的85%，因此这种肺癌类型，更是医学界关注的重点。 “简单粗暴”很有效——手术治疗
在远古时候，便有了对癌症的描述，称之为肿块、瘤。显然直接切除是最容易想到的治愈方法。但是直到19世纪，麻醉技术，无菌技术……等逐渐成熟，手术才成为治疗癌症的主要方式。直到今天，若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是肺癌晚期，出现全身多发转移，这时已经完全错过了手术治疗时机。据国际抗癌联盟统计，目前只有不到40％的患者有机会和条件接受手术治疗，超过60％的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制不得不另寻出路。这一现实逼迫我们不得不另辟蹊径，寻求其他替代治疗。 大面积扫射——化疗和传统放疗 二战期间的毒气、生物武器等等，偶然间也给了医学界一种新思路——化疗。化疗是化学药物作用于肿瘤细胞的合成代谢，从而起到抑制肿瘤生长的作用。对
深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略 肺癌是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌（SCLCs）占20%，非小细胞肺癌（NSCLCs）占80%，包括腺癌（AD），鳞状细胞癌（SCC），以及大细胞癌。肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因，也是肿瘤精准医疗所需面对的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或蛋白过表达等不同选择靶向治疗药物，比如ALK发生融合突变使用克唑替尼（crizotinib），BRAF V600E突变使用威罗菲尼（vemurafenib），HER2蛋白阳性使用曲妥珠单抗（trastuzumab）等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功能性机制进行药物联合应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现，具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对超过30,000例肺癌患者研究发现，遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险，研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变，这些基因被认为是慢
性肺病向肺癌转变的生物标志物。种系突变被用于开发单一或联合疗法，开发新的治疗策略，或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因，诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53，对于临床诊断和治疗非常有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。另外，基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化，并且可以发展为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。例如，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变，包括：CSDE1作为体细胞突变的驱动基因；HRAS，RET，EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素;MAML3，BRAF，NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变，其中BRCA1或BRCA2占18％，TP53占3％，DNA错配修复占5％，CDH1占1％，范可尼贫血肿瘤相关通路（一种表现为基因组不稳定性的遗传性综合征）占6％，其他占9％。TP53的种系错义改变越多，早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况，其中组织病理分型有明显差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加，为肺癌发病机制提供了新的见解。研究发现，在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活超过90％和65％的，而没有发生染色体改变的
一、中国精准医疗发展历程回顾 中国早在20世纪初就开始关注精准医学，2006年首先提出了精准外科的概念，得到了国内、国际的医学界认可后被引用到肿瘤放疗、妇科等医学领域。其目标是通过合理资源调配、全流程的成本调控，获得效益与耗费之比的最大化。精准医疗相比传统经验医学有了长足进步，可以通过将精密仪器、生命科学等先进的现代技术与我国优秀的传统经验整合在一起，大大减小临床实践的不确定性，从而在手术中实现“该切的片甲不留，该留的毫厘无损”，在保证精准的同时尽可能将损伤控制到最低。 图表精准医疗在我国的发展历程 资料来源：产研智库 二、中国精准医疗发展现状分析 造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用准入审批2015年取消。在此之前，国家卫计委、科技部等多次出台政策，并组织生物医药等领域专家对精准医疗、基因测序等开展研究。在政策利好推动下，精准医疗有希望进入发展快轨。 多项政策支持 政府高层相当重视精准医学，批示国家卫计委和科技部组织专家论证，精准医学也迎来了多项政策支持。 2015年3月，第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单发布。同月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，计划在2030年前，在精准医疗领域投入600亿元。其中，中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。
2015年4月15日，卫计委和科技部组织生物医药等领域专家，同中国科学院等部门共同研讨精准医学研究计划。 2015年5月10日，国务院发布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，其中指出，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，包括造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用。 国家政策的支持将对基因测序、细胞治疗、干细胞等精准医疗相关领域构成利好。预计2015-2020年全球精准医疗市场规模增速达15%，是医药行业增速的3-4倍；2013年基因测序市场规模约45亿美元，2013年-2018年复合增长率为21.2%，而中国和印度市场2012-2017年复合增长率为20%-25%。 肿瘤检测市场先行 短期来看，个性化医疗相关技术和产品对相关公司的收入贡献有限，但随着市场的不断拓展，未来将对相关公司带来可观的增量。 目前国家卫计委允许怀12周以上的高危产妇利用基因测序技术进行无创产前筛查。以这一项检查为例，我国每年新生儿数量约1600万，按10%的市场渗透率，3500元/人次计算，市场空间约56亿元/年。随着技术的发展，成本继续下行将进一步打开市场空间。假设成本下行至1500元/人次，渗透率至50%，则市场空间有望上行至120亿元/年。 考虑到每年三四百万的癌症发病人数，基因测序的应用空间巨大。中国癌症发病率正“大幅”上升，2014年中国约有220万人死于癌症，但很多病例本是可预防的。对这类恶性疾病的治疗，一方面是加大治疗药物的研发突破，另一方面应从精准治疗角度进行治疗技术的突破。当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变，实现“同病异治”或“异病同治”，精准治疗成为肿瘤治疗的一个趋势。 三、实现精准医疗面临的挑战 2015年，“精准医疗”随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词。那么，精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢？ 临床及生物信息整合 精准医学的基本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准诊断、预后及治疗策略。基于大规模组学数据和临床医学信息的整合需求，临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重。
肺癌治疗发展史
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肺癌治疗发展史 癌症的英文来自拉丁文的“螃蟹”，可见最初取名便考虑了这种病症在人类中的横行霸道。其中，又属肺癌的发病率和死亡率最高。不过，人类在与肺癌持久的抗争中，掌握了很多种对抗癌症的方法！ 肺癌到底从何而来？ 其实每个人都是带”癌”生存的，比如原癌基因，别恐慌，它是个正常基因。人体的细胞生长是动态平衡的，这种平衡的维持就需要原癌基因和肿瘤抑制基因的相互配合，这仿佛就像一辆车要平稳运行，需要“刹车”、“油门”默契配合一样。一旦这些基因位点在刺激下发生突变，细胞无序生长，便像滚雪球一样持续积累，形成肿瘤。抽烟，空气污染，电离辐射……这些都可能会损害呼吸系统，而所有的不良后果中，最让人闻之色变的，当属肺癌，其中非小细胞肺癌占了全部肺癌的85%，因此这种肺癌类型，更是医学界关注的重点。 “简单粗暴”很有效——手术治疗
在远古时候，便有了对癌症的描述，称之为肿块、瘤。显然直接切除是最容易想到的治愈方法。但是直到19世纪，麻醉技术，无菌技术……等逐渐成熟，手术才成为治疗癌症的主要方式。直到今天，若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是肺癌晚期，出现全身多发转移，这时已经完全错过了手术治疗时机。据国际抗癌联盟统计，目前只有不到40％的患者有机会和条件接受手术治疗，超过60％的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制不得不另寻出路。这一现实逼迫我们不得不另辟蹊径，寻求其他替代治疗。 大面积扫射——化疗和传统放疗 二战期间的毒气、生物武器等等，偶然间也给了医学界一种新思路——化疗。化疗是化学药物作用于肿瘤细胞的合成代谢，从而起到抑制肿瘤生长的作用。对
2015版WHO肺部肿瘤组织学分类变化和争议 2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。William D. Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP，IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。 【主要变化概要】 1. 强调使用免疫组化IHC确定组织分型； 2. 重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者； 3. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类； 4. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型； 5. 严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型； 6. 鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型； 7. 根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类； 8. 加入NUT癌（解释见下文） 9. “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”； 10. “错构瘤”更名为“肺错构瘤”； 11. 间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性； 12. 新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”； 13. 新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”； 14. 强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤； 15. 淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症； 16. 将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。 【重点变化详细解读】 1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。 2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有