吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于EGFR激活突变的影响以及与化疗的对比酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的作用目标是表皮生长因子受体（EGFR）。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜单链糖蛋白，参与细胞内信息传递，是一种实用性较强的肿瘤标志物。EGFR突变是癌症患者是否对酪氨酸激酶抑制剂敏感的强预测因子,因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。虽然一些非小细胞肺癌患者对吉非替尼没有反应，不过，约10%的病人却有快速而显著的临床疗效[1]。这一作用的分子机制在于未知详细作用原理的敏感性吉非替尼。所以我们着重论述吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于ERFR的影响。
目前临床应用较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在20世纪80年代初，门德尔松等人，提出了旨在阻止EGFR信号来治疗癌症的设想。门德尔松等人设计了两个单克隆抗体，这些抗体抑制活化的表皮生长因子受体，通过与EGFR和TGF-α以同样的亲和力结合，从而阻断TK活性受体的激活及其下游信号[2]。但是现在，对于治疗晚期非小细胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼。
吉非替尼是一种新型的，低分子量的，合成的苯胺喹唑啉化合物。它的发现是基于研究EGFR-TK抑制剂的作用机制发现的。它是一种强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明，EGFR的体细胞突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性相关。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[2]。在临床实验中，已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有强的抗肿瘤疗效并可改善疾病相关的症状。
吉非替尼的作用机制是：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。西妥昔单抗是目前运用较多的抗EGFR的单抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。
我们已经知道，突变的表皮生长因子受体EGFR基因在吉非替尼的作用下，在原发性肿瘤患者的非小细胞肺癌中治疗有效。但是，那些没有响应、和那些没有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要进一步确定吉非替尼对其基因水平的影响。于是，我们要先确定突变类型与位点。确定突变后，便可以在突变体蛋白的表达水平来评估培养的细胞。
试验结果显示，8/9的肺癌患者对吉非替尼有响应，调查的所有患者中，只有仅仅7例对此无反应[2]。试验也确定了EGFR的突变类型。它们有这样一些共同特点：所有的突变均为杂合子；突变或者是小的读码框架的缺失，或者是酪氨酸激酶结构域中的某些氨基酸被替换了。结果显示，检测到大多数原发性非小细胞肺癌患者有发生类似的突变，而没有发生这些突变的，即没有响应、没有被暴露在吉非替尼作用下的只有8%[2]。由此可见，在体外，EGFR突变在响应于吉非替尼时，表现出增强的酪氨酸激酶活性和增加的对吉非替尼这一抑制剂的敏感性。
我们看到，试验中，非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体EGFR普遍有标志性的、特异性的基因突变。所以，试验结果不仅显示，这些突变对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼存在敏感性，而且说明由于这些突变，也导致了增加的生长因子信号转导和对抑制剂的易感性。在肺癌中筛查这种突变，即可确定患者将对吉非替尼gefitinib治疗有效。这一发现指导了我们对小细胞肺癌的临床治疗。
这一结果被不同的科学家所证实。林奇和派斯等人报告也显示，EGFR激酶区域的突变在肺癌症中的反应是与吉非替尼相关联的。经研究后，林奇博士和他的同事们得出这样一个结论：表皮生长因子受体EGFR基因突变表征的非小细胞肺癌可能对Gefitinib治疗高度敏感[3]。
他们只对对于gefitinib治疗有效的患者进行了特定的基因突变的研究，但所有患者除一人外，还接受化疗。而这些特定的基因突变，可预测化疗或药物的敏感性，从而确定非小细胞肺癌患者的不同亚组。最后，林奇等人成功地展示了增益功能突变的EGFR的存在，并且在非小细胞肺癌患者中对gefitinib治疗确实有效。突变的结果可以用免疫组化法或者原位杂交等方法来检测，这是最常用检测表皮生长因子受体EGFR的技术。
结果显示，虽然少数跨膜酪氨酸激酶试剂盒异常表达在细胞质中，但其他大多数试剂盒阳性。于是我们推测，EGFR抑制剂的使用可能是主要激活试剂盒基因突变的原因。而突变类型一定是特定的。吉非替尼激活EGFR外显子基因突变，导致膜蛋白结构域编码基因的改变，最终导致了细胞质的酪氨酸激酶的改变。如果这个理论是正确的，人们可以期待使用吉非替尼药物治疗的好处。
表皮生长因子受体突变还有可能帮助我们确定一个离散的遗传非小细胞肺
癌组。这一子群是独特的对吉非替尼敏感的亚群。Gefitinib是目前批准的第三线治疗非小细胞肺癌的药物，这一亚群的病人在他们研究期间曾接受化疗和随后只接受吉非替尼药物治疗，显示有效。
还有一点需要补充，在我们的案例研究中，扩增的基因，无论是野生型或突变型，如果不是特定的基因突变，即使将表皮生长因子受体信号转导放大，依然不会检测到出现与Gefitinib响应相关的反应。他们还注意到，表皮生长因子受体突变内的激酶域，不在细胞膜区域，而在细胞质区域。
对吉非替尼的进一步研究是通过其剂量在晚期肺癌中的疗效评价展开的。涉及两个实验小组，一组是210名参与者，另一组是216名参与者，他们分别进行比较。两种剂量的具有活性和安全性的Gefitinib，分别为250和500毫克/天。从两个试验中可以表明疾病的控制情况。
实验报告显示，两个剂量疾病控制率基本相似：42–54%的患者对250毫克/天的剂量治疗有效，36–51%的患者对500毫克/天剂量治疗有效[3]。前者稍微更具优势。在这样的情况下，使用Gefitinib 250毫克/天进行扩展研究，治疗晚期NSCLC。在这一扩展方案中，参加试验的患者将分为两种，一种使用传统的化疗（客观肿瘤反应组），一种使用250毫克/天的药物治疗（吉非替尼治疗组）。我们已经知道，吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），将减少肿瘤细胞的增殖率，从而导致疾病稳定，而不是肿瘤回归。相比之下，传统的化疗的目的是杀死肿瘤细胞，从而产生一个客观的反应。
然而，是不是还有可能有其他的影响因素呢？例如，男女性别；还比如，在一项研究中，日本患者响应率均高于非日本患者。于是我们可以理解，为什么有些患者更可能对吉非替尼有效。
然而，最近有一项激动人心的发现。一个明显的反应诱发的一些病人有EGFR 突变，这些基因突变的频率在这些患者亚组最高。这可以对以前“最有关联响应”现象提供一个合理解释。新的数据显示，TK域的ATP结合区EGFR基因的18–21体细胞突变预测患者可能对gefitinib最敏感；TK受体突变分析，基因突变仅见于表皮生长因子受体基因；这些突变是女性比男性更频繁（20%与9%），腺癌
比其他组织（21%和2%）更频繁，患者来自日本比来自美国（26%和2%）更频繁[3]。
现在回到之前那个试验，进一步研究结果表明，在未经选择的预处理的患者人群NSCLC，使用250毫克/天的治疗，导致临床益处（疾病稳定）的大约有40–50%的患者，使用传统化疗的，导致临床益处（客观反映）的大约有12–18% 的患者。吉非替尼组最终导致的疾病控制率（有部分或完全的病人肿瘤消退或稳定）为48.3%[3]。这些数据支持进一步研究药物，作为一线治疗。大型试验正在进行中，其中可能包括使用佐剂，第二和第三线治疗，维持治疗研究也正在进行。
全球已有19万例患者已经接受过吉非替尼药物治疗。大多数临床试验以非小细胞肺癌患者为主，但也有对其他几种类型的肿瘤的研究。Gefitinib除了对非小细胞肺癌有效，还有治疗其他实体肿瘤的能力，如头部和颈部癌，乳腺癌和结直肠癌。吉非替尼500毫克/天，已显示出令人鼓舞的活性和良好的耐受性。
10.6%患者观察到响应，53%的患者疾病得到控制。
现在我们已经知道，有敏感突变的表皮生长因子受体(EGFR)的非小细胞肺癌有着积极响应EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的分子靶点,但很少有人知道其疗效和安全性与标准化疗对比结果如何。
于是，有一项实验研究随机分配了230例转移性非小细胞肺癌患者（之前未接受过分子靶向治疗的患者），让他们分别接受分子靶向治疗和标准化疗。比较的首要指标是无进展生存，次要指标包括总生存期、响应率和毒性作用。
结果，在前200例病例中,分子靶向治疗组比常规化疗组的无进展生存时间更长。详细数据显示，分子靶向治疗组和常规化疗组的平均无进展生存期分别为10.8个月和5.4个月，总生存期分别是30.5个月和23.6个月。并且，分子靶向治疗组有着更高的响应率(73.7% vs 30.7%)。另外，最常见的不良反应（毒性作用）情况是：分子靶向治疗组出现皮疹的概率为71.1%，转氨酶异常的概率是
55.3%；而在化疗组，出现了中性粒细胞减少(77.0%)、贫血(64.6%)、食欲丧失
(56.6%),和感觉神经病变(54.9%)等多种毒性反应[4]。
可见，与标准化疗相比，对于有着EGFR突变体的晚期非小细胞肺癌患者来说，把吉非替尼作为一线药物进行靶向治疗是更好的选择，其毒性在可接受范围，且能有效改善无进展生存。
参考文献：
1.Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib
2.EGFR Mutations and Sensitivity to Gefitinib
3.Gefitinib — a novel targeted approach to treating cancer
4.Gefitinib or Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR
个体化护理对肺癌放疗患者治疗效果 及生活质量的影响 刘爱梅 摘要目的：探讨个体化护理对肺癌放疗患者治疗效果及生活质量的影响。方法：将50例接受放射治疗的肺癌患者随机分为观察组和对照组各25例。对照组采用常规护理，观察组在对照组的基础上采用个体化护理。比较两组患者的生活质量、并发症的发生率及护理质量满意度。结果：观察组在总体健康、躯体疼痛、生理职能等方面的生活质量评分均高于对照组（P＜0．05）。观察组患者的护理满意度高于对照组，并发症发生情况低于对照组（P＜0．05）。结论：个体化护理有利于增加肺癌患者对疾病的认识，提高治疗护理依从性，提高疗效和生活质量。 关键词个体化护理；肺癌；放疗；生活质量doi：10．3969/j．issn．1672－9676．2012．19．039 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，目前治疗仍以姑息治疗为主，其中放疗占重要地位［1］。但化疗药物会产生许多毒副作用，许多肺癌患者在接受化疗时常常产生抑郁、焦虑情绪，抗拒化疗，甚至产生绝望心理。因此，加强对肺癌放疗患者的个体护理，对于帮助患者减轻病痛和放疗副反应、提高生活质量具有积极的促进作用。本研究对25例肺癌放疗患者在常规护理的基础上采用个体化护理，效果满意，现报道如下。1资料与方法 1．1一般资料选取我院2009年6月 2010年12月中晚期肺癌住院患者50例，所有病例均经病理活检确诊，血常规、肝肾功能、心电图均在正常范围。其中男30例，女20例。年龄37 76岁，平均（59．1?4．5）岁。肿瘤直径1．0 9．0cm，平均3．55cm。病变位于左侧26例，右侧24例。组织学分型：鳞癌19例，腺癌27例，腺鳞癌4例。病程为0．5 24个月，平均（7．5?3．2）个月。职业：干部6例，工人4例，教师2例，农民30例，其他8例。文化程度：文盲5例，小学15例， 作者单位：226361江苏省南通市肿瘤医院 刘爱梅：女，本科，主管护师初中17例，高中10例，大专及以上3例。治疗方法均为放疗前完成相关检查，CT或模拟机定位，医师勾画靶区，技术员摆位实施放疗。将其随机编号分为观察组和对照组各25例。两组患者的一般资料比较无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。 1．2方法对照组采用常规护理，观察组在对照组的基础上采用个体化护理，具体措施如下： 1．2．1创造良好的住院环境护理人员着装整洁，保持房间光线柔和自然，消除不良声音、光线刺激。允许家属的陪伴，室内布置趋向家庭化，如电视、沙发、电话、鲜花等，让患者感受到熟悉和温暖［2］。室外走廊设扶手，方便患者行走；墙上张贴康复癌友的字画，以增强患者治愈疾病的信心；为患者设置专门的活动空间，同时提供报刊、杂志等读物，使患者情绪放松，以最佳的心态接受治疗。 1．2．2按个体需求实施护理首先尊重患者，以患者利益和基本需求为中心，了解分析患者的性格特点、文化背景、职业、家庭背景等，以人性化安排病室床位［3］。由主管护士采用一对一双向沟通的方式与患者及家属交谈，每天保证足够的沟 腹水患者在生理、躯体、心理上得到尽可能的舒适，减少恶心、食欲不振、腹胀、下肢水肿伴渗液、睡眠差等带来的不适感，显著增加患者的舒适感。 生理、躯体上的舒适护理给处于生命临终状态的肝癌晚期患者提供信心，使其可以无痛、无不适的生存，使其能获得最高层次的安静舒适状态［5］。心理上的舒适护理充分体现以人为本的服务理念，体现人文关怀，让患者可以快乐、放松的生存，提高患者对科室的满意度。 总之，舒适护理顺应了整体护理的发展，补充、完善了整体护理，对拓展科学领域、深入专业研究也起到了积极的作用［6］。护士对于护理目标更明确，在给患者实施舒适护理过程中，减轻了患者不适症状，从而提升了护理专业的价值。 参考文献 ［1］萧丰富主编．萧氏舒适护理模式［M］．台湾：杏林出版社，1998：51． ［2］史松梅．晚期肝癌患者100例舒适护理［J］．齐鲁护理杂志，2009，15（7）：32－33． ［3］吕探云主编．健康评估［M］．北京：人民卫生出版社，2002：45．［4］李小银，陈玉花，岑展芬，等．舒适护理在肝癌中晚期化疗患者中的运用研究［J］．护理实践与研究，2012，9（4）：4－6． ［5］李亚静，王素婷，李慧芳．舒适护理理论的临床研究进展［J］．护士进修杂志，2004，19（6）：498－499． ［6］张玉花．舒适护理在妇科腹部手术患者中的应用［J］．重庆医学，2008，37（11）：2505－2506． （收稿日期：2012－04－30） （本文编辑肖向莉） · 27 ·护理实践与研究2012年第9卷第19期（上半月版）
近10年来，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为IE点所代表的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)个体化治疗，取得了极大的成功，EGFR突变的晚期NSCLC接受EGFR TKI治疗，中位总生存时间已达2430个月。目前的研究热点在于如何克服 EGFR靶向治疗的耐药。EGFR-TKI耐药机制包括:20外显子T790M突变、原癌基因MET扩增和过表达等。本文就 EGFR突变NSCLC 中原发和继发性c-MET信号通路改变所引起的耐药研究进展进行综述。 1.HGF/c-MET 的结构 c-MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases，RTKs)超家族成员。编码该受体的基因位于7号染色体q21-31区，大小约llOkb，包括21个外显子。c-MET受体由50kD的a链和145kD的 P 链组成的异二聚体，包括 sema(semaphorins),PSI(plexins， semaphorins，integrins), 4 IPT 重复区域(immunoglobulins，plexins， transcription factors),TM (transmembrane), JM (juxtamembrane), 和TK (tyrosine kinase)保守蛋白区域。胞外氨基末端500个残基折叠成一个大的senrn区域，为与配体结合及受体二聚化 所必需的重要结构。PSI区域紧接在serrm区域后面，大约有 50个残基和4个二硫键，这个区域通过四个IPT区连接到跨膜螺旋。在细胞内，c-MET受体包含一个酪氨酸激酶催化域，有4个关键的调节酶活性的酪氨酸残基，形成几个信号传导蛋白的停泊位点，进而导致生物应答。c-MET最先是从人骨肉瘤衍生出的细胞系中分离出来的，随后发现主要是在上皮细胞上表达。在胚胎发育和成年时期，很多器官上皮细胞表面表达c-MET受体，包括肝、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓。 HGF是c-MET的唯一配体，最先作为促进肝细胞分裂的物质被发现，随后证实其和分散因子是同一种物质(scatter factor，SF)，可以诱导上皮细胞分裂。HGF主要来源于间质细胞，以旁分泌的形式作用于表达c-MET受体的上皮细胞。编码HGF的基因位于7号染色体q21区，大小约70kb，包括18个外显子和17个内含子。HGF前体是由间质细胞分泌，由728个氨基酸残基组成的单链，在蛋白水解酶的作用下产生活性形式，成熟的HGF是由96kDa的a链和34kDa的P 链经二硫键连接组成的异二聚体。HGF含6个结构域，分别为氨基末端结构域、4个Kringle结构域及SPH结构域(serine proteinase homology，SPH)。HGF/c-MET 具有多种生物学功能，可以促进细胞增殖、生长、运动、分散、分化和形态发生。 2.HGF/c-MET信号通路 当c-MET与其配体HGF结合后，触发受体二聚化和转移磷酸基，胞质中酪氨酸残基(Tyrl234、Tyr1235)可发生自身磷酸化，从而激活c-MET胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶 (phosphotyrosine kinase，PTK)，激活的 PTK 可引起 c-MET 竣基末端酪氨酸(Tyrl349、Tyrl356)的自身磷酸化。c-MET激活招募衔接蛋白Gabl和Grb2、激活Shp2、Ras和ERK/MAPK，细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，最后激活细胞内多种信号通路，如phosphoinositide 3-3-kinase
肺癌化疗方案 非小细胞肺癌一线方案 NP方案：长春瑞滨25mg/m2 1、8D，顺铂75mg/m2第一天，21天/周期/4-6周期。 TP方案：紫杉醇135mg-175mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 GP方案：吉西他滨1000-1250mg/m2，1、8D，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 DP方案：多西他赛75mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。奈达铂（仅限鳞癌）100mg/m2第一天 PP方案：培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 小细胞肺癌一线方案 EP方案：依托泊苷80mg/m2 iv,第1-3天，顺铂80mg/m2 iv，第一天，21D/周期 EC方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 IP方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，顺铂60mg/m2 iv，第一天，28D/周期 IC方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 EL方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，洛铂50mg/m2 ivgtt第一天，21D/周期 非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物 抗血管生成药物： 重组人血管内皮抑素7.5mg/m2，1-14D，21D/周期 贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，第一天，21D/周期 靶向治疗药物： 吉非替尼250mg，1次/D 厄洛替尼150mg，1次/D 埃克替尼125mg，3次/D 阿法替尼40mg，1次/D 克唑替尼250mg，2次/D 1、晚期NSCLC的药物治疗 （1）一线药物治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗；肺癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗，一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。 对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维
吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于EGFR激活突变的影响以及与化疗的对比酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的作用目标是表皮生长因子受体（EGFR）。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜单链糖蛋白，参与细胞内信息传递，是一种实用性较强的肿瘤标志物。EGFR突变是癌症患者是否对酪氨酸激酶抑制剂敏感的强预测因子,因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。虽然一些非小细胞肺癌患者对吉非替尼没有反应，不过，约10%的病人却有快速而显著的临床疗效[1]。这一作用的分子机制在于未知详细作用原理的敏感性吉非替尼。所以我们着重论述吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于ERFR的影响。 目前临床应用较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在20世纪80年代初，门德尔松等人，提出了旨在阻止EGFR信号来治疗癌症的设想。门德尔松等人设计了两个单克隆抗体，这些抗体抑制活化的表皮生长因子受体，通过与EGFR和TGF-α以同样的亲和力结合，从而阻断TK活性受体的激活及其下游信号[2]。但是现在，对于治疗晚期非小细胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼。 吉非替尼是一种新型的，低分子量的，合成的苯胺喹唑啉化合物。它的发现是基于研究EGFR-TK抑制剂的作用机制发现的。它是一种强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明，EGFR的体细胞突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性相关。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[2]。在临床实验中，已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有强的抗肿瘤疗效并可改善疾病相关的症状。 吉非替尼的作用机制是：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。西妥昔单抗是目前运用较多的抗EGFR的单抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。 我们已经知道，突变的表皮生长因子受体EGFR基因在吉非替尼的作用下，在原发性肿瘤患者的非小细胞肺癌中治疗有效。但是，那些没有响应、和那些没有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要进一步确定吉非替尼对其基因水平的影响。于是，我们要先确定突变类型与位点。确定突变后，便可以在突变体蛋白的表达水平来评估培养的细胞。 试验结果显示，8/9的肺癌患者对吉非替尼有响应，调查的所有患者中，只有仅仅7例对此无反应[2]。试验也确定了EGFR的突变类型。它们有这样一些共同特点：所有的突变均为杂合子；突变或者是小的读码框架的缺失，或者是酪氨酸激酶结构域中的某些氨基酸被替换了。结果显示，检测到大多数原发性非小细胞肺癌患者有发生类似的突变，而没有发生这些突变的，即没有响应、没有被暴露在吉非替尼作用下的只有8%[2]。由此可见，在体外，EGFR突变在响应于吉非替尼时，表现出增强的酪氨酸激酶活性和增加的对吉非替尼这一抑制剂的敏感性。 我们看到，试验中，非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体EGFR普遍有标志性的、特异性的基因突变。所以，试验结果不仅显示，这些突变对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼存在敏感性，而且说明由于这些突变，也导致了增加的生长因子信号转导和对抑制剂的易感性。在肺癌中筛查这种突变，即可确定患者将对吉非替尼gefitinib治疗有效。这一发现指导了我们对小细胞肺癌的临床治疗。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/571303003.html, 肺癌靶向治疗失败后的选择 作者：章必成 来源：《大众健康》2011年第03期 何女士确诊晚期非小细胞肺癌（以下均简称肺癌）已经一年余。2009年初，她首先接受 了化疗，疗效差强人意。她拒绝继续化疗，于是选择了分子靶向治疗（易瑞沙）。 一个月后，奇迹出现了，不仅肺部的原发病灶消失得无影无踪，而且肺内、淋巴结、骨转移灶全部消失殆尽！ 可惜好景不长，这样的疗效仅仅维持了5个月。之后，她又服用了另外一种分子靶向治疗药物——特罗凯，结果令人失望：无效。 万不得已，医师再次对其实施了化疗。可是，连续更换了3种化疗方案，不仅肺部原发肿瘤越长越大，而且远处转移灶越来越多。 万般无奈之下，医师建议何女士再次服用易瑞沙。 奇迹再次出现了！刚刚过去了半个月，何女士各种症状明显减轻；一个月后复查肺部CT，肺部原发肿瘤及转移灶都在逐渐缩小，部分病灶已经消失。 近5年来，分子靶向治疗（主要是易瑞沙、特罗凯）开始大量应用于肺癌的治疗，不仅延长了很多患者的生命，而且因为具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生。毫不夸张地说，分子靶向治疗的出现是肿瘤治疗史上一个重大的里程碑，从此，肺癌进入个体化治疗时代。各种治疗指南和专家共识推荐的分子靶向治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终可能都会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从？ 一线分子靶向治疗失败后的治疗 虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如
?述 评? 老年肺癌诊断治疗中的规范化和个体化 鲍云华 柏长青 收稿日期:2009202202 作者单位:100071北京市,解放军307医院肿瘤中心(鲍云华),呼吸内科(柏长青) 作者简介:鲍云华,男,1938年8生,浙江嘉兴人,主任医师,教授。E 2mail :baoyunhua824@hot https://www.doczj.com/doc/571303003.html, 肺癌是世界范围内发病率最高、患者数量最多的癌症,由于没有理想的筛选方法,临床确诊时常常已是中晚期,失去根治时机,远期疗效不甚理想,因此肺癌也是癌症中的头号杀手。在中国,肺癌发病率已由2000年的38.1/10万人口增加至2005年的49.7/10万人口,是我国城市居民肿瘤的第一位死 因,农村中列第二或第三位。60岁以上患者占肺癌患者的60%左右,对这部分患者,既要遵守指南规范,也要考虑老年人的特殊情况,全面评估肺癌的临床分期和老年患者的生理、病理状况,制订科学合理的诊治方案。笔者就非小细胞肺癌(non 2small cell lung cancer ,NSCL C )临床诊治中的规范化和个体 化作一述评。 1 纵膈淋巴结转移的判定 肺癌的诊断主要包括两个重点内容:首先要明确病理分型,是NSCL C 还是小细胞肺癌(small cell lung cancer ,SCL C ),在此基础上再进一步分类。 第二个要点是了解肿瘤的范围,是局部病变、区域性病变还是已经播散的全身性病变。为了达到这些目标,美国癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN )及其他学术团体都制订了 详细的临床实用指南,主要内容如下:(1)详细了解病史和全面体格检查(特别注意肺癌患者的肺外症状);(2)放射学检查(胸部正侧位X 线片、包括上腹部和肾上腺的胸部CT 、头颅核磁共振或C T );(3)超声波检查(浅表淋巴结、腹腔和盆腔);(4)核医学检查(全身骨扫描、有指征时做正电子发射体断层显像(posit ron emission tomograp hy ,PET )或PET 2CT );(5)血常规、电解质和生化项目;(6)血清肿瘤标志物检查;(7)痰细胞学或胸水、心包积液细胞学检查;(8)纤维支气管镜检查和活检;(9)浅表淋巴结或肺部肿块穿刺活检;(10)有指征时作骨髓穿刺涂片或(和)活检(外周血涂片出现有核红细胞,白细胞 或血小板不明原因下降);(11)外院已有病理诊断的 患者,应复阅病理切片。 上述检查内容对于肺癌精确分期还是不够的,无论是NSCL C 或SCL C ,纵膈淋巴结评估是分期检查时最困难、最重要的关键技术,是对临床肿瘤医生的挑战。胸部C T 是目前临床最普遍的纵隔淋巴结检查方法,主要根据淋巴结大小(1cm 为界)做出判断,实际上有些<1cm 的淋巴结中已有癌细胞转移,相反,某些>1cm 的肿大淋巴结也可能是慢性炎症引起的,所以单独C T 检查往往会有漏诊或误诊,其结果有一定局限性,敏感性不超过65%,特异性不超过90%[1,2]。在胸部CT 判断的"早期"肺癌患者中(T 1病变),纵隔镜检查证实存在纵膈淋巴结转移,即使是ⅠA 期患者中,21%患者已是N 2或N 3[3]。Dillemans 等[4]报告患者在手术前未作纵隔 镜检查,胸部CT 也未显示有肿大淋巴结,在开胸手术时发现16%患者已是N 3。目前多数学者认为纵隔镜检查是评估纵隔淋巴结转移的金标准,应该成为肺癌初始分期检查的一部分。尤其是影像学检查不能肯定纵隔是否有肿瘤侵犯或根据肿瘤定位和大小,估计纵隔受侵犯的可能性较高时纵隔镜检查尤为重要。外周T 2、中央部位T 1、T 2病变,纵隔淋巴结转移几率较高,即使PET 2C T 检查阴性,也推荐进行纵隔镜检查。对于T 3患者,不论PET 2C T 扫描结果如何,均是纵隔镜检查的适应证。外周T 1病变患者,某些NCCN 制订单位认为纵隔淋巴结侵犯机会很少,不作为常规项目进行纵隔镜检查。 最近几年PET 2C T 对纵隔淋巴结转移的评估作用得到重视。它的原理是根据细胞的生化代谢功能进行显像,用同位素18F 标记在脱氧葡萄糖上(18FD G ),癌细胞代谢旺盛,形成浓聚灶,在相应的C T 图像上显示,解剖结构十分清晰,成为目前最常 用的分子功能显像技术,Chin 等[5]报告PET 对纵隔淋巴结分期的敏感性78%,特异性81%,阴性预
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展 化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。 标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展 在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。基于此，现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。 1?EGFR-TKI EGFR-TKI是目前NSCLC中最成熟和最重要的靶向治疗手段，目前临床正在应用的有吉非替尼、厄洛替尼以及我国自主研发的埃克替尼。如上所述，TKI 对EGFR突变的患者疗效显著，统计显示：高加索人种肺癌EGFR突变率大约为10%，而亚裔人种EGFR突变率超过50%[2]。 美国国家癌症综合网（NCCN2012.2）指南推荐：厄洛替尼适用于EGFR突变患者的一线治疗，这是基于IPASS研究的结论。Mok TS等[3]在这项三期随机临床研究中，将吉非替尼与紫杉醇/卡铂方案对照用于一线治疗晚期NSCLC，结果显示EGFR突变患者接受吉非替尼治疗，无论是无进展生存期（PFS）（24.9% versus 6.7%）还是有效率（71.2% versus 47.3%）均明显优于化疗，而且副作用明显减少。由于吉非替尼在美国没有上市，作用机制相似的厄洛替尼被推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。2011年周彩存等[4]在OPTIMAL研究中也得出了相似的结论：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线接受厄洛替尼治疗较接受吉西他滨/卡铂方案化疗明显延长PFS（13.1个月versus 4.6个月）。EURTAC[5]是第一项比较EGFR-TKI与化疗一线治疗高加索裔EGFR突变阳性NSCLC患者的前瞻性、多中心、随机的三期临床研究，174例EGFR突变的肺癌患者随机分为厄洛替尼组和标准化疗组，结果证实厄洛替尼组的PFS显著优于标准化疗组（9.7个月versus 5.2个月，P＜0.0001），高加索裔和亚洲人群中
肺癌治疗发展史 癌症的英文来自拉丁文的“螃蟹”，可见最初取名便考虑了这种病症在人类中的横行霸道。其中，又属肺癌的发病率和死亡率最高。不过，人类在与肺癌持久的抗争中，掌握了很多种对抗癌症的方法！ 肺癌到底从何而来？ 其实每个人都是带”癌”生存的，比如原癌基因，别恐慌，它是个正常基因。人体的细胞生长是动态平衡的，这种平衡的维持就需要原癌基因和肿瘤抑制基因的相互配合，这仿佛就像一辆车要平稳运行，需要“刹车”、“油门”默契配合一样。一旦这些基因位点在刺激下发生突变，细胞无序生长，便像滚雪球一样持续积累，形成肿瘤。抽烟，空气污染，电离辐射……这些都可能会损害呼吸系统，而所有的不良后果中，最让人闻之色变的，当属肺癌，其中非小细胞肺癌占了全部肺癌的85%，因此这种肺癌类型，更是医学界关注的重点。 “简单粗暴”很有效——手术治疗
在远古时候，便有了对癌症的描述，称之为肿块、瘤。显然直接切除是最容易想到的治愈方法。但是直到19世纪，麻醉技术，无菌技术……等逐渐成熟，手术才成为治疗癌症的主要方式。直到今天，若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是肺癌晚期，出现全身多发转移，这时已经完全错过了手术治疗时机。据国际抗癌联盟统计，目前只有不到40％的患者有机会和条件接受手术治疗，超过60％的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制不得不另寻出路。这一现实逼迫我们不得不另辟蹊径，寻求其他替代治疗。 大面积扫射——化疗和传统放疗 二战期间的毒气、生物武器等等，偶然间也给了医学界一种新思路——化疗。化疗是化学药物作用于肿瘤细胞的合成代谢，从而起到抑制肿瘤生长的作用。对
肺癌靶向治疗药物使用原则 一、吉非替尼 【通用名】：吉非替尼片 【制剂与规格】：片剂：250mg 【适应证】：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【合理用药要点】： 1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。 5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.避免与CYP3A4诱导剂（如：苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）联合使用。避免与CYP3A4酶抑制剂（如:
酮康唑、异烟肼）等联合使用，其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。 ※注：本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识。 二、厄洛替尼 【通用名】：盐酸厄洛替尼片 【制剂与规格】：片剂：150mg 【适应证】：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【合理用药要点】： 1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，必须对患者EGFR突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。 3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患
[2015AZOS]吴一龙教授谈肺癌靶向治疗、免疫治疗和多学科 个体化治疗 ?——访广东省人民医院吴一龙教授2015阿斯利康肿瘤高峰论坛今天在上海卓美亚喜马拉雅酒店顺利拉开帷幕。本届肿瘤高峰论坛以“精准·定义未来”为主题，明确了“精准医学“的真正含义并展示了“精准医学”的独特魅力。论坛上，广东省人民医院吴一龙教授介绍了肿瘤治疗如何从临床选择走向精准医疗，并就肺癌的靶向治疗、免疫治疗以及多学科个体化治疗接受了我们的专访。一代/二代/三代EGFR TKI的差异经过近十几年的发展，已出现不同的EGFR-TKI药物，以及所谓的不同代的EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI的代表性药物为吉非替尼和厄洛替尼；第二代EGFR-TKI有阿法替尼；第三代EGFR-TKI有目前针对耐药研发的AZD9291等。这些药物的差异主要体现在每个药物引领的方向不同。如，第一代TKI让我们知道了什么是精准治疗，其对EGFR突变是非常有效的；第二代TKI尽管在疗效上没有超越一代TKI，但是给我们一个非常大的重要发现，在EGFR突变人群中，19外显子突变患者的疗效会更好，总生存率会更高；第三代TKI更大的作用体现在克服耐药上。综合比较一代/二代/三代EGFR TKI，既有很大的不同，又有很多相似之处。
如何选择合适的TKI一线治疗临床实践中应如何来选择TKI？主要需要考虑两个因素：药物的有效性和毒性。从有效性来看，一代和二代TKI尽管有差别，但差别并不大。就毒性而言，显然第一代要比第二代的小。综合考虑疗效和毒性，对于初诊为EGFR突变的患者，非常强烈地推荐在大多数情况下选择第一代EGFR-TKI；但如果患者存在19外显子突变，为获取更长的总生存，可以选择第二代EGFR-TKI。第一代和第二代EGFR-TKI治疗失败了之后，才根据耐药机制考虑是否选择第三代EGFR-TKI。在遵循以上用药顺序基础上，如果能集三代药物于一身，将使一代/二代/三代EGFR-TKI的疗效发挥到最大。 未来精准治疗的新靶点目前在靶点方面的工作，主要集中在寻找比较少见的靶点，因为较为常见的靶点都已被发现。因为需要探索的靶点在人群中的发生率可能只占1～2%，甚至＜1%，所以研究过程会非常困难。但幸运的是，现在的基因测序技术比较先进，新靶点的发现也是可以实现的。就目前来看，有两个方面是非常有前途的。第一，是在原来有效的药物的基础上，出现的耐药基因突变靶点。针对这些耐药的基因突变，来进行药物的选择，如前面提到的第三代AZD9291。而今天可以看到，AZD9291的耐药又有新的突变，这时可以回过头来，用第一代药物来进行治疗。
肺癌治疗发展史
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肺癌治疗发展史 癌症的英文来自拉丁文的“螃蟹”，可见最初取名便考虑了这种病症在人类中的横行霸道。其中，又属肺癌的发病率和死亡率最高。不过，人类在与肺癌持久的抗争中，掌握了很多种对抗癌症的方法！ 肺癌到底从何而来？ 其实每个人都是带”癌”生存的，比如原癌基因，别恐慌，它是个正常基因。人体的细胞生长是动态平衡的，这种平衡的维持就需要原癌基因和肿瘤抑制基因的相互配合，这仿佛就像一辆车要平稳运行，需要“刹车”、“油门”默契配合一样。一旦这些基因位点在刺激下发生突变，细胞无序生长，便像滚雪球一样持续积累，形成肿瘤。抽烟，空气污染，电离辐射……这些都可能会损害呼吸系统，而所有的不良后果中，最让人闻之色变的，当属肺癌，其中非小细胞肺癌占了全部肺癌的85%，因此这种肺癌类型，更是医学界关注的重点。 “简单粗暴”很有效——手术治疗
在远古时候，便有了对癌症的描述，称之为肿块、瘤。显然直接切除是最容易想到的治愈方法。但是直到19世纪，麻醉技术，无菌技术……等逐渐成熟，手术才成为治疗癌症的主要方式。直到今天，若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是肺癌晚期，出现全身多发转移，这时已经完全错过了手术治疗时机。据国际抗癌联盟统计，目前只有不到40％的患者有机会和条件接受手术治疗，超过60％的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制不得不另寻出路。这一现实逼迫我们不得不另辟蹊径，寻求其他替代治疗。 大面积扫射——化疗和传统放疗 二战期间的毒气、生物武器等等，偶然间也给了医学界一种新思路——化疗。化疗是化学药物作用于肿瘤细胞的合成代谢，从而起到抑制肿瘤生长的作用。对
恩度抗肿瘤血管靶向治疗的优化与肺鳞癌个体化治疗之探索 摘要晚期非小细胞肺癌的治疗迈入个体化治疗的时代，肺鳞癌占非小细胞肺癌的30%左右，但相对于个体化靶向治疗进展突飞猛进的肺腺癌，肺鳞癌研究极其滞后，迫切需要对肺鳞癌的靶向治疗进行更深入的研究。重组人血管内皮抑素注射液（商品名：恩度）是我国学者自主研发的一种新型重组人血管内皮抑制药物，本文旨在研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗的优化与肺鳞癌个体化治疗，为恩度的临床应用提供更多循证医学依据。 关键词重组人血管内皮抑素注射液；肺鳞癌；靶向治疗；个体化治疗；优化治疗 恩度为世界首例重组人血管内皮抑制素，能够作用于微血管的内皮细胞，抑制肿瘤细胞迁移，并诱导其凋亡，从而抑制血管生成和肿瘤生长，成为抗肿瘤血管治疗中最具前途的药物之一[1]，被《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》收录作为推荐药物[2]。 1 恩度抗肿瘤血管靶向治疗给药时序的优化 肿瘤血管具有生长快、管腔不规则、血管扭曲扩张高度紊乱、血管通透性极高等特点，肿瘤血管的这种高度异常致使肿瘤内部形成一种极为异常的环境。肿瘤组织内血供不平衡、组织间隙压力较正常组织高，以及缺氧和低pH值（酸中毒）。缺氧使肿瘤细胞变得更具攻击性、更容易转移，免疫细胞也因酸性环境与缺氧而无法正常运作。高组织间隙压力阻碍了药物在瘤体内的输送和发挥效应，且缺氧环境与肿瘤细胞对放化疗抗拒密切相关。肿瘤微环境的高度异常是目前晚期恶性肿瘤难以治疗的关键原因。近年来研究显示，在恶性肿瘤患者接受抗血管生成药物治疗的早期，抗肿瘤血管生成药物能重塑异常的肿瘤血管系统，使肿瘤血管趋于正常化（肿瘤微环境正常化），有利于氧及药物的有效运输，从而提高放疗和化疗的敏感性。恩度作为有效的抗血管生成药物之一，已经有多项研究证明，恩度在动物和肺癌患者体内3～5 d后可以重塑肿瘤的血管使之趋于正常化，从而显著改善肿瘤组织的乏氧、增加药物到达肿瘤局部的浓度、增加联合应用的效果，为恩度提前给药联合放疗、化疗以及生物治疗协同增效的策略的优化提供了依据，可能极大地提高恩度治疗的临床效果。基于这些发现设计和实施的提前给药隔周恩度联合同步放化疗治疗不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的多中心、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经完成预试验，安全性和近期疗效取得理想效果[3]。 2 恩度抗肿瘤血管靶向治疗给药方法的优化 恩度目前在临床应用的给药方式是每天滴注3～4 h，连续14 d为1个周期。由于其半衰期只有10 h左右，会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度，同时患者的依从性较差，临床期待着恩度的给药方式能进一步优化。中山大学附属肿瘤医院张力教授开展的《持续静脉泵注恩度联和培美曲塞、卡铂
肺癌的诊断及多学科治疗 肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的%,女性的16％，均居首位。肺癌的临床表现复杂，一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌的肺外表现等症状。 中心型和周围型肺癌的首发症状和X线征可不同，其诊断应主要争取组织病理学或细胞学证实，这涉及到最有效治疗的选择。从治疗角度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞性肺癌（NSCLC）。但影像学及临床表现亦十分重要。 肺癌的治疗效果多年来一直没有显着提高，总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐药。另一方面关键还在80％以上的肺癌在确诊时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效途径。 国内外有关研究人员对肺癌的早期诊断、多学科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲的成绩。下面就将最近的部分成果汇报如下： 肺癌的早期诊断： 定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿瘤标志物。 基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基因以及15个敏感的微卫星位点，结果明显提高了肺癌的早期诊断率。 美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星不稳定性，结果43％的临床Ⅰ期及45％的肿瘤最大直径小于2cm的患者血浆微卫星不稳定性阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的检出率。总之，目前的检测方法操作繁琐、技术含量高、费用昂贵，难以普及。 肺癌的多学科治疗原则： 肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的生活质量。肺癌的综合治疗优于单一治疗已为学术界公认。 (一).小细胞肺癌的综合治疗 化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率在80％以上。60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差，Seifter和Ihde 分析了过去二十年文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)，广泛期为1%(14/1144)。最近的几组报告有了一定的提高，但差异很大。近年来一个重大的发展是加入外科治疗。
肺癌靶向治疗常见靶点及治疗 肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第 1 位，其中80%-85% 的患者为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）。NSCLC 患者的5 年生存率约为15%，约70% 的NSCLC 患者确诊时即为晚期。基于分子靶点的个体化分子靶向治疗成为NSCLC 的研究热点，尤其是以表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFK) 和间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase, ALK) 为靶药物的发现，在NSCLC 个体化治疗的发展中具有里程碑的意义。 EGFR 是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等种信号传导通路有关。EGFR 突变主要包括4 种类型：外显子19 缺失突变、外显子21 点突变、外显子18 点突变和外显子20 插入突变。 最常见的EGFR 突变为外显子19LREA 缺失和外显子21L858R 突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为EGFR 酪氨酸激酶抑制别（tyrosinekinaseinhibitors，TKI) 的敏感性突变，外显子20 的突变与EGFR-TKI 获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。肺腺癌患者EGFR 基因敏感突变阳性率在高加索人群约为10%, 在亚裔人群和我国均为50% 左右。 ALK 最早作为间变性大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma，ALCL) 的一个亚型被发现，并因此得名。继2007 年Soda 等首次报
道了在NSCLC 中发现染色体2p 的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4，EML4) 的N- 端与ALK 的激酶区融合产生一个融合基因之后，一系列研究显示，EML4-ALK 倒位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实验证实该激酶具有致癌性。 EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC 患者已经被定义为NSCLC 的另一种特殊疾病亚型，独立于EGFR 和K-ras 等基因的突变而独立存在。国外研究显示，在NSCLC 患者中，ALK 融合基因阳性的发生率约为5%。中国NSCLC 患者ALK 的阳性率约为3%-11%。 已有多项临床研究证明，EGFR-TKI 和ALK 抑制剂能分别使EGFR 基因敏感突变和ALK 融合基因阳性的NSCLC 患者显著获益。EGFR-TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和ALK 抑制剂克唑替尼相继于2005 年2 月25 日、2007 年3 月17 日、2011 年6 月7 曰和2013 年 1 月22 曰被中国食品与药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,CFDA) 批准上市，为改善晚期NSCLC 患者的生存带来新的契机。 在NSCLC 患者中检测EGFR 和ALK 基因状态具有重要的临宋意义，美国、欧盟的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南。为了提高我国在该领域诊断和治疗的规范化水平，中国医师协会肿瘤