【综述】原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展
《Future Oncology》杂志 2019年8月6日在线发表黎巴嫩、美国、希腊的Rassy E, Zanaty M, Azoury F, Pavlidis N.撰写的综述《原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展Advances in the management of brain metastases from cancer of unknown primary》（doi: 10.2217/fon-2019-0108）。
原发灶不明的癌症占所有癌症的3-5%，而对上述癌症的充分检查并不能确定原发肿瘤。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特殊亚型是一个缺乏标准化诊断和治疗方案的临床挑战。该病主要在60岁男性患者中诊断，患者主诉头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫。对BMCUP患者的治疗依靠局部控制和全身性治疗。手术或立体定向放射外科治疗和/或全脑放射治疗似乎是BMCUP治疗方法的基石。全身性治疗仍然是必要的，因为原发灶不明的癌症在概念上是转移性肿瘤。化疗的益处令人失望，而靶向治疗和免疫检查点抑制剂的益处仍有待评估。本文就原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的诊断和治疗进展作一综述。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学
尽管有了重大的分子学突破，但人们对原发灶不明的癌症（CUP）的生物学仍然知之甚少。血管生成的激活路径(CD34, VEGF[血管内皮生长因子])伴同时并存的缺氧， AKT/SGRP轴，b-catenin/Wnt轴，c-MET轴，如p53的癌基因过表达，以及上皮-中胚层转化的表达（expression of epithelial–mesechymal transition）都已被报道。最重要的是，原发灶不明的癌症（CUP）的特点是强烈的染色体不稳定（intense chromosomal instability），从而可解释不常见的临床表现、化学抵抗性及预后不良。
在免疫周期的根除阶段（the eradication phase of the immune cycle），原发灶不明的癌症（CUP）表现为体积小、休眠(dormant)或衰老(senscent)的状态。在免疫周期的平衡阶段(the equilibrium phase)突变的累积(accumulation of mutations)导致出现具有转移潜能的免疫逃逸变异(immunological escape variant with metastatic potential)。因此，0.5-1 cm的小肿瘤可能出现转移可能。脑转移瘤启动细胞（The brain-metastases initiating cells）在内渗入血管（intravasation）、通过血流循环（circulation through the bloodstream）、在大脑实质的血管紊乱点和动脉终点的沉积（deposition at the points of vessel turbulence and arterial end points in thecerebral hemisphere），以及在增殖扩散（proliferation）之前，在顶叶(85%)、小脑(10%)、脑干(3%)的外渗（extravasation）逃避免疫系统（evade the immune system）。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者存在的原发肿瘤主要发生在肺(53.1-80%)、胃肠道(3.9%)及泌尿生殖系统(2.9%)，其他转移的部位在骨骼和肺部。特定的转移性模式已被描述，如原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者并发肾转移瘤的原发部位在膀胱，而那些同时有骨转移的患者会存在乳腺癌，肺癌，非何杰金淋巴瘤或睾丸癌。
新发现的证据表明，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)的特征可以确定转移性肿瘤的来源，能简单快速替代肿瘤活检。
循环肿瘤细胞（CTCs）曾只对已知原发肿瘤的患者进行检查，但循环肿瘤细胞（CTCs）可在原发灶不明的癌症（CUP）分型时能仍有临床指征。在一种情况下，研究系列中包括两例原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者(20%)，采用the CellSearch kit和CellTracks AutoPrep系统(Veridex LLC)从外周血中分离得到循环肿瘤细胞（CTC），并使用CellTracks Analyzer（分析仪）(Veridex LLC)进行表征（characterize）。遗憾的是，作者没有报道循环肿瘤细胞（CTC）在BMCUP患者亚群（subset）中的表现。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的诊断
在脑转移患者中，完整的检查需要确定脑转移瘤和原发肿瘤。在进行深入的检查后，没有发现原生部位的情况下，原发灶不明的癌症（CUP）的诊断需要有病理证实的转移癌。最初的方法针对脑转移瘤通过立体定向活检或开颅手术或对认为可能的原发性肿瘤进行活检，需要进行组织病理学的识别。
组织病理学
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的临床图像与原发性脑肿瘤相似，但在脑实质内的转移倾向的区域似乎存在差异。因此，组织学诊断是强制性的，尤其是在那些有单独的增强但无转移性脑部病变的患者(占患者的11%)。
大多数病人要接受脑转移瘤的活检术。这常会缩小潜在原发肿瘤的选择范围，而不能得出一个定性诊断(one specifeic diagnosis)。有效的是，脑转移瘤的光镜和免疫组织化学染色检查与原发性肿瘤无关。这些活检经CAM 5.2、WSK和GFAP免疫组化染色证实大部分为腺癌。常见的CK7和CK20染色将诊断分别导向肺、乳腺或胃肠道腺癌。肺癌和乳腺癌被GCDFP-15、TTF-1、ER和PR染色进一步区分。
血清肿瘤标志物
原发灶不明的癌症（CUP）患者通常有几种血清肿瘤标志物的非特异性地过度表达。血清上皮肿瘤标记癌胚抗原,CA15-3,CA-125，CA19-9,α-甲胎蛋白（fetoprotein），β-人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin）不提供任何诊断、预测或预后
益处。然而，它们可能在支持原发诊断中具有诊断效用，例如低分化中线分布的癌患者的β-人绒毛膜促性腺激素和α-甲胎蛋白（fetoprotein），男性骨转移瘤患者的前列腺特异性抗原，原发性浆液性腹膜腺癌（primary serous peritoneal adenocarcinoma）患者的CA-125，孤立腋窝腺癌（isolated axillary adenocarcinoma）患者的CA 15-3。
常规成像和PET/CT扫描
脑部MRI可以对脑实质进行完整的评估。广泛的诊断工作被应用来以便在原组织引导下进行治疗。历史上，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的标准方法包括胸片和腹部及骨盆的CT扫描，而胸部CT扫描的作用没有得到了很好的确认。最近的一项分析表明，放射影像学肺检查显然仍然是原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者检查流程（work-up）中最好的初步步骤。没有明确怀疑的进一步辅助临床研究（paraclinical investigation without a clear clinical suspicion ）可能不应该进行，因为只有14%的患者会真正受益于此。这个检查流程（work up）可能没有帮助，因为原发位置在通常在确定脑转移瘤2-3个月得到确定确定。然而，原发肿瘤仍有13-48%未被发现。在确定原发肿瘤之前，脑转移瘤治疗通常可接纳这个窗口期。
18F-FDG PET是一种快速成像工具，可以检测出原发灶不明的癌症（CUP）病灶，缩短诊断时间；然而,出现假阳性的发现，会导致无效的诊断步骤。肺和口咽是PET/CT扫描假阳性率达15%的两个最常见部位。FDG PET/CT扫描呈假阳性是由于良性炎症病变，肺梗塞和肺栓塞。原发性肿瘤经PET/CT扫描的检出率范围为9.8 -75.3%。PET/CT扫描研究的荟萃分析显示合并检出率为40.9%，各研究间具有较大的异质性(I2 = 95.9%)。此外，还有两篇轶事性报道显示PET/CT扫描在指导治疗决策方面具有有益的作用，进一步研究评估PET/CT扫描在原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)中的作用显示，其定位原发肿瘤的功能是可变的(表1)。包括189例患者的原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)最大资料组得出的结论认为PET/CT扫描与胸部/腹部CT扫描
在原发病灶定位上具有等价性，因为大多数原发肿瘤为肺癌。然而，PET/CT扫描在识别转移瘤位置方面有更高的准确性；因此，更好地预测预后不良的患者。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)治疗
从过去来看，脑转移瘤的治疗仅依赖于可的松，但最近放射治疗的作用将中位总体生存率(OS)从2个月提高到6个月。实际上，最近几十年原发灶不明的癌症的脑转移瘤患者的生存率已经有实质性的提高(HR: 0.46；95% CI: 0.29-0.72。在回顾性研究的基础上，对4个以上病变的患者进行全脑放疗(WBRT)，而少于4个病灶的患者的治疗是切除术(如果可切除的话)或放射外科手术(如果无法切除)联合或不联合全脑放疗(WBRT)。然而，这种方法依赖于对在很长一段时间内招募的一小部分病人处理的回顾性研究系列，并没有考虑到在脑转移的治疗方面所取得的进展(表2)。目前，脑转移瘤的治疗以每个患者的预后为指导，可以通过基于年龄、一般表现状况、原发肿瘤的控制和转移瘤部位计算递归分割分析分级（the recursive partitioning analysis class）来估计。患者具有良好的递归分割分析分级（the recursive partitioning analysis class），有放射抵抗性的肿瘤及病变造成肿块占位效应，出现包括癫痫发作、神经功能障碍、脑积水和头痛都是适合手术治疗的对象。
局部治疗
过去，手术是原发灶不明的癌症的脑转移瘤的唯一治疗选择，尽管其总体生存（OS）获益并不显著。然而，完全切除肿瘤仍然是可切除转移瘤患者治疗的基石，而未完全切除转移瘤患者的预后较差(中位总体生存期[OS]: 9.5 个月相比3个月；1年的总体生存率：41%相比12%)。其他预后因素包括转移瘤的数量和位置(表2)。成像技术(弥散张量成像、功能性纤维跟踪成像)和神经外科技术的进步带来可切除性（resectability）更高唤。清醒手术(awake-surgery)用于映射特定的功能以及例如躯体感觉诱发的运动诱发电位神经，有时还有视觉和听觉诱发电位（visual and auditory evoked potentials）的监测是有利的，会帮助神经外科医生在保留重要功能和最小化神经障碍的同时切除多发转移瘤。假设辅助放疗可以根除微转移性疾病，并能实现更高的局部控制。第一次尝试全脑放疗（WBRT）的试验令人失望，因为68.3%的患者有颅内疾病的进展。在后期的临床试验中，全脑放疗
（WBRT）联合放射外科治疗所达到的局部控制率为91.3%，颅外进展是死亡的主要原因。对原发灶不明的癌症的脑转移瘤的主要报道的研究系列的分析(168例患者，近812处肿瘤)显示接受放射外科治疗(16-20 Gy)的患者中位总体生存期（OS）为6-35个月，局部控制率为81.9-100%。不同发表的文章之间的总体生存率的结果存在的差异，可能是由于原发灶不明的癌症（CUP）患者的异质性以及治疗方法的差异。不良结果的预测因素包括年龄较大、一般表现状况不佳、颅外转移以及多发性脑转移瘤。与全脑放疗（WBRT）相比，立体定向放射外科（SRS）有几个优点，包括副作用更少、在单个工作日内完成治疗，从而能继续进行其他全身性治疗，并有可能在未来进展时提供全脑放疗。此外，立体定向放射外科能尽可能多地保留正常脑组织，从而潜在地保持认知功能和生存质量。目前的证据提示总体脑转移瘤体积可能是比脑转移瘤数目更好的替代指标。事实上，JLGK0901研究表明，使用立体定向放射外科（SRS）治疗5至10处脑转移瘤患者的中位总体期(OS)与治疗有2 - 4处脑转移瘤患者的相当。此外，神经功能下降的情况也是完全相同的（idertical）。
不适合手术的病人，当每个病灶的大小低于3厘米时有良好的神经认知功能和承诺监视成像,最好采用立体定向放射外科（SRS）治疗。然而,随着转移瘤体积的增大，立体定向放射外科的局部控制作用减弱。一种解释是事实上对于大于3cm的病灶，单靶点立体定向放射外科（SRS）的耐受剂量从24 Gy降低到15 Gy。在局部治疗(立体定向放射外科[SRS] - 立体定向放射治疗[SRT])外延迟增加全脑放疗（WBRT），因为已在随机对照试验中显示。与单纯立体定向放射外科（SRS）相比，增加全脑放疗会显著增加学习和记忆功能下降的风险。由于单独接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者更容易复发，因此趋势是采用立体定向放射外科（SRS）治疗后再通过密切监测和必要时的再次治疗，而不是先期(upfront)提供全脑放疗（WBRT）。由于神经认知功能下降并导致生存质量差，全脑放疗（WBRT）现在已被保留直到姑息期（palliative stage）使用。然而,还进行了降低神经认知功能下降的努力。在这方面，RTOG 0614显示在全脑放疗
（WBRT）中增加美金刚(memantine)，可延迟记忆丧失和神经认知功能下降的发生。现代放射治疗技术也得到研究，以减少海马结构的受照剂量，以努力减少记忆丧失。在RTOG 0933试验的报道中研究海马保护的全脑放疗（Hippocampal Avoidance WBRT）的神经认知能力下降作用。试验显示，生存质量较好，与使用全脑放疗治疗(WBRT)的历史对照相比,神经功能的衰退的发生也减少了。
全身性治疗
对使用化疗治疗原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)一直被抱有怀疑，因为化疗对已知原发性脑转移瘤患者的获益已经有限。此外，即使使用新的化疗药物，反应率和生存率在原发灶不明的癌症（CUP）患者也表现平平。
靶向治疗被假设对原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)有效，因为这些对靶向治疗敏感[患者大多死于肺癌。目前针对原发灶不明的癌症（CUP）的靶向治疗数据仅限于小范围的试验，其中包括稳定的脑转移瘤患者。反应率在10- 53%之间，中位中位总体生存期（OS）在7.4到12.6个月之间。然而，针对原发灶不明的癌症（CUP）的靶向治疗所获得的资料很少，发表的试验没有报告原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者的结果。
免疫检查点抑制剂的有希望的总体生存期获益使得每个病人成为这种治疗方法潜在的候选人。最初的担忧是免疫检查点抑制剂不会通过脑转移患者的血脑屏障。但最近的证据显示，这种免疫检查点抑制剂对以前治疗过的和未治疗的脑转移瘤有效而且安全。大约28%的原发灶不明的癌症（CUP）出现的微卫星稳定性高，PD-L1表达高，总体突变负荷高，可预测免疫检查点抑制剂的反应。已发表的原发灶不明的癌症（CUP）的免疫检查点抑制剂文献仅限于3例报告，但都没有脑转移瘤。原发灶不明的癌症（CUP）中的免疫检查点抑制剂的作用在前瞻性试验中得到评估(表3)。有活性的脑转移瘤和脑膜转移癌患者被排除在外，符合要求的仅限于以前治疗过的和稳定的脑转移瘤(NCT02721732，NCT03391973和NCT03396471)。
讨论
原发灶不明的癌症(CUP)治疗方法因每个病人的预后而不同。结果良好的亚群大多接受局部区域性治疗或以铂为基础的化疗，而结果不良好亚群则采用经验主义的化疗治疗。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)主要发生在结果不良的原发灶不明的癌症(CUP)患者亚群中，但似乎并不是负面的预后因素，因为原发病灶已知的与原发病灶未知的脑转移瘤患者之间的生存期并无差异。在原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者中，采用组织病理学免疫组化、血清上皮生物标志物和常规影像学的常规的检查耗费时间（time consuming），在没有确定脑转移瘤的组织来源的情况下，经常会延迟脑转移瘤的治疗。尤其是在缺乏识别原发肿瘤对生存有任何获益的情况下，确定原发肿瘤后才延迟进行治疗干预在是不合适的。PET/CT扫描由于其能更快的全身评估和更高的敏感性似乎克服了这些限制，尽管如此，假阳性并不罕见，并可能导致无效的检查(futile investigation)。值得注意的是，原发性肿瘤的识别并不总是会有一个更好的结果。最近，一项对原发灶不明的癌症(CUP）患者的II期临床试验在根据基因表达情况接受位点特异性治疗中对卡铂（carboplatin）和紫杉醇（paclitaxel）进行比较，虽然对原发部位的预测似乎具有预测价值，但1年的总体生存(OS)没有明显改善这项研究并没有报道关于原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特定亚群。然而，需要第二次活检并不罕见，虽然这并不广泛适用于孤立性脑转移患者。
已发表的关于原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的治疗的文献报道仅限于没有考虑到脑转移治疗方法进展的小型过去的研究系列。因此，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的治疗是从已知原发性肿瘤的脑转移瘤治疗推断出来的。原发灶不明的癌症的脑转移瘤
(BMCUP)的局部治疗是由少于4个病灶的脑转移瘤的数量和可切除性决定的，或是切除手术或是进行放射外科治疗，而有超过四个病灶的患者则采用全脑放疗治疗。然而，最近的证据支持立体定向放射外科（SRS）治疗脑转移总体体积不大的患者中的作用，且立体定向放射外科（SRS）治疗可用于治疗5 -10处脑转移瘤患者。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的全身性化疗似乎没有达到长期获益，因为使用常规的治疗，2年的总体生存率（OS）为12.3%，3年的总体生存率（OS）为 6.6%，5年的总体生存率（OS）为 0%。靶向治疗和免疫检查点抑制剂似乎是唯一有前途的希望。这一猜测的背景是根据报道的系列显示，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)往往起源于肺癌、胃肠道癌和泌尿生殖系统癌症，对靶向治疗或免疫检查点抑制剂敏感。然而，评价这些治疗原发灶不明的癌症(CUP)方案的资料有限，缺乏关于颅内活性与安全性的准确资料。目前正在进行的评估原发灶不明的癌症(CUP)患者的试验通常排除了有脑转移瘤的患者。TAPUR (NCT02693535)，M-PACT (NCT01827384)，IMPACT2 (NCT02152254)， The Match Screening(NCT 02465060)试验正在评估在包括原发灶不明的癌症(CUP)但不包括不稳定的脑转移瘤患者的实体肿瘤中基于生物标志物的方法的疗效。CUPISCO 二期试验(NCT03498521)评估靶向治疗和免疫检查点抑制剂的疗效允许纳入，原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)但排除了软脑膜转移的患者。最后，第三期GEFCAPI 04试验(NCT01540058)随机选择发灶不明的癌症(CUP)患者接受吉西他滨联合顺铂（gemcitabine plus cisplatin）或基于生物标志物的方法允许纳入脑转移瘤稳定的患者。
推荐的脑转移瘤预后评分随原发肿瘤部位而异，因为未在原发灶不明的癌症的脑转移瘤（BMCUP）中得到验证，似乎限制其外推到原发灶不明的癌症(CUP)。对原发灶不明的癌症(CUP)预后参数的回顾，已报告根据临床病理特征，包括年龄，性别，转移瘤部位和数量、组织学、一般表现状态、合并症、血清LDH（乳酸脱氢酶）、碱性磷酸酶、白细胞计数等进行分析。遗憾的是，这些参数并没有在原发灶不明的癌症的脑转移瘤（BMCUP）患者中特别确定。在对原发灶不明的
癌症的脑转移瘤（BMCUP）的回顾性研究中报道的最一致的预后因素包括脑转移瘤的数目、一般表现状态、脑转移瘤的切除、活跃的脑外病变及脑干位置(表2)。
结论与未来展望
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)是一种非常具有进袭性(aggressive)的疾病，目前对其发病机制和合适的治疗仍缺乏全面的认识。，特别是在血脑屏障中驱动转移的扩散的分子和细胞机制尚未得到完全阐明。许多研究的重点是确定假定的肿瘤以指导治疗决策。然而，真正的谜团与原发灶不明的癌症的特殊生物学有关，与标准的化疗相比，特别是基于基因表达谱（gene expression profiling）的位点特异性治疗没有产生任何优势。考虑到原发灶不明的癌症（CUP）和原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的发病机制、原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)预后评分的验证以及原发肿瘤和脑转移瘤之间的预测生物标志物的一致性，还有几个问题没有得到解答。这样的数据将导致对在同质组的病人更好的分层，以设计更稳健(robust)的临床治疗原发灶不明的癌症（CUP）的试验。正在进行的研究有望更好地得出原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学、治疗原理和预后特征。
概要
·原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)主要在诉出现头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫的六十岁左右年龄的男性患者中诊断。
·对原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学知之甚少。
·最初的方法需要通过针对脑转移瘤的立体定向活检或开颅手术进行组织病理学识别。或对被认为可能的原发肿瘤进行活检。
·胸部CT扫描是原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者治疗流程的最初步骤。可以考虑PET/CT扫描找出肿瘤元凶(culprit tumour)。
·原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的治疗是根据每个患者的预后和每个肿瘤的放射抵抗性程度来指导的。全身性治疗的有效性总
是受到怀疑。
·正在进行的原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的临床试验排除了临床活跃的脑转移瘤患者和软脑膜癌癌扩散患者。
2015 年脑转移瘤诊断治疗指南 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤的10 倍。8%-10% 的恶性肿瘤患者会发生颅内转移。尸检报道的结果甚至比这个概率更高。随着诊断和治疗技术的进步，很多病人得到了合适的治疗，最终并非死于脑转移。 尽管文献报道恶性黑色素瘤脑转移的概率最高，但是肺癌仍是最常见的颅内转移来源，约占颅内转移瘤的50%。乳腺癌患者因治疗手段的进步，患者诊断中枢神经系统受侵犯的发生率越来越高。80% 的脑转移瘤发生在大脑半球，15% 发生在小脑，5% 发生在脑干。大脑皮髓质交界处分支血管较窄，所以转移瘤好发于此处。 MRI 检查显示脑转移以多发为主，脑转移瘤的临床症状与体征与其他颅内占位性病变相似，主要包括颅内压增高如头痛、恶心、呕吐以及神经系统定位体征等。 治疗概述 1. 外科治疗 随着外科手术技术的进步，手术的死亡率已经从1988-1990 年的4.6% 下降到 1997-2000 的2.3%，手术切除+ 全脑放疗（WBRT）是目前颅内单发脑转移瘤的标准治疗之一。但是手术的效果和医院的规模以及手术医生的技术熟练程度相关。 Patchel 将95 例单发脑转移瘤患者随机分为手术组和手术+WBRT 组。结果术后行WBRT 明显减少了局部复发率（18% 比70%，p<0.001）及神经相关死亡率(14% 比44%，p=0.003)，两组总生存期无显著性差异。 对于多发脑转移瘤来说，外科的作用仅限于获取病理或者减轻占位效应及颅高压症状。然而也有证据显示对一些预后较好的1-3 个转移瘤患者手术切除可以延长生存期。 2. 立体定向放射外科（SRS） 和外科手术相比，SRS 微创，无手术相关死亡，水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。越来越多的证据显示总的肿瘤体积比转移灶个数更能预测脑转移瘤患者SRS 治疗后的生存期。 1 项对205 例行SRS 的脑多发转移（4 个或更多）患者的多重回归分析显示总体积是最重要的预后因素，而转移灶个数对预后无明显影响。同一个研究另外一项分析提示总体积小于7cc 且转移灶小于7 个的患者亚群预后更好，这些患者生存期明显延长（13 个月比6 个月，p<0.0005）。 另一项随机对照研究提示脑转移瘤总的治疗体积<5cc 或者5-10cc 的患者生存期明显长于大于10cc 的患者，单发与多发脑转移患者生存期无明显差异。 Chang 等根据转移灶个数将患者分组，发现各组间生存期及局部控制率都无明显差别。然而15 个病灶以上的患者更容易出现新的转移灶及远处肿瘤进展。 总的来说，总的肿瘤体积较小的多发脑转移瘤患者适合行SRS。另外，预后好的病理类型（如乳腺癌）以及原发肿瘤得到控制的患者不论转移灶的多少更能从SRS 治疗中获益。对一些放疗抗拒的病理类型如恶性黑色素瘤及肾癌，SRS 也取得了较好的局部控制。其他SRS 的预后因素包括年龄、PS 评分以及原发肿瘤控制情况等。 日本学者将直径小于3 cm、病灶数1-4 个的132 例脑转移瘤患者随机分为两组：SRS 组和SRS+WBRT 组。SRS 后行WBRT 降低了1 年局部复发率（47% 比 76%，p<0.01），但是并没有延长中位生存期（7.5 个月比 8 个月）。 另一项随机对照研究因SRS+WBRT 组相比SRS 组出现了严重的认知功能下降（52% 比24%），入组了58 例患者而提前终止。数据分析提示SRS+WBRT 组1 年无复发生存率高于SRS 组（73% 比27%）。
案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床 解决方案 引言：在肿瘤的临床治疗中转移恶性肿瘤找不到原发灶的情况不在少数，而能够提供肿瘤基因组系统全面信息的CWES可以在肿瘤治疗的全过程中为患者各阶段的需求提供解决方案、指导精准治疗，也是原发灶不明转移癌溯源的可靠方法之一。 原发灶不明转移癌在所有人类恶性肿瘤中仅占3-5%[1]，但由于目前每年新发的恶性肿瘤病例数量巨大，所以在临床中，这样的病例并不罕见。 造成这种原发灶无法溯源的原因有很多种，例如原发病灶已去除、肿瘤出现多器官的转移、原发病灶的病理特征不明确等等。如果无法确定原发灶，将会给治疗带来一定的难度。近日，领星也接待了这样一名无法确定原发灶的“脑肿瘤”患者。 案例详情 王先生于今年7月中旬入院进行检查，在进行MRI检查时发现桥小脑角（CPA）区有疑似肿瘤信号。随后，王先生又进行了一系列CT、增强MRI及头颅MR检查，影像学报告显示“考虑为脊索瘤，软骨来源肿瘤不能除外”。 主治医生迅速为王先生制定了手术方案，一周后，王先生在全麻下行经远外侧入路左侧斜坡肿瘤切除术。 术后病理回报显示，王先生脑部的肿瘤并非原发肿瘤，而是转移性癌。 由于肿瘤组织的病理特征不明显，病理科医生也无法给出明确的判断，只表示有一定的可能为“肝癌脑转移”。
该图片由rawpixel在Pixabay上发布那么，这种无法诊断原发部位的转移性肿瘤在临床治疗中会面临怎样的难题呢？在大多数情况下，对于转移性肿瘤的治疗来说，除了肿瘤的分期外，原发肿瘤所处的位置是影响化疗方案及辅助性治疗手段的选择的最重要影响因素之一。例如，对于激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌来说，内分泌治疗是最主要的治疗手段，而对于有广泛内脏转移、需要迅速控制肿瘤负荷的患者来说，化疗才是首选治疗[2]。同样的，化疗药物种类繁多，不同的癌症种类对于不同化疗药物的敏感程度也大不相同，只有“对症下药”才能事半功倍。也就是说，像王先生这样患有原发灶不明转移癌的患者，后续的治疗选择将会受到极大的局限，一般只能进行经验化疗（通常为紫杉烷/铂或吉西他滨/铂方案），通常这类患者的预后也较为不乐观。 像王先生这样依靠常规的检测方法无法确定肿瘤的来源的患者，是否就束手无策了呢？若时间倒回到20年前，王先生的治疗选择很可能真的只有进行经验化疗。但在基因检测广泛普及的现今，人类对肿瘤的机制研究也更为深入，通过基因检测来对转移性肿瘤溯源已不仅仅是一种设想，领星的临床全外显子组测序（CWES）就是其中一种可靠的方法。看到这里，很多读者或许会疑惑CWES是什么？首先，我们需要知道的是，人类的基因包含外显子和内含子两部分。现代研
【综述】原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展 《Future Oncology》杂志 2019年8月6日在线发表黎巴嫩、美国、希腊的Rassy E, Zanaty M, Azoury F, Pavlidis N.撰写的综述《原发灶不明的癌症的脑转移瘤治疗进展Advances in the management of brain metastases from cancer of unknown primary》（doi: 10.2217/fon-2019-0108）。 原发灶不明的癌症占所有癌症的3-5%，而对上述癌症的充分检查并不能确定原发肿瘤。原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的特殊亚型是一个缺乏标准化诊断和治疗方案的临床挑战。该病主要在60岁男性患者中诊断，患者主诉头痛、神经功能障碍、认知和行为障碍以及癫痫。对BMCUP患者的治疗依靠局部控制和全身性治疗。手术或立体定向放射外科治疗和/或全脑放射治疗似乎是BMCUP治疗方法的基石。全身性治疗仍然是必要的，因为原发灶不明的癌症在概念上是转移性肿瘤。化疗的益处令人失望，而靶向治疗和免疫检查点抑制剂的益处仍有待评估。本文就原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的诊断和治疗进展作一综述。
原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)的生物学 尽管有了重大的分子学突破，但人们对原发灶不明的癌症（CUP）的生物学仍然知之甚少。血管生成的激活路径(CD34, VEGF[血管内皮生长因子])伴同时并存的缺氧， AKT/SGRP轴，b-catenin/Wnt轴，c-MET轴，如p53的癌基因过表达，以及上皮-中胚层转化的表达（expression of epithelial–mesechymal transition）都已被报道。最重要的是，原发灶不明的癌症（CUP）的特点是强烈的染色体不稳定（intense chromosomal instability），从而可解释不常见的临床表现、化学抵抗性及预后不良。 在免疫周期的根除阶段（the eradication phase of the immune cycle），原发灶不明的癌症（CUP）表现为体积小、休眠(dormant)或衰老(senscent)的状态。在免疫周期的平衡阶段(the equilibrium phase)突变的累积(accumulation of mutations)导致出现具有转移潜能的免疫逃逸变异(immunological escape variant with metastatic potential)。因此，0.5-1 cm的小肿瘤可能出现转移可能。脑转移瘤启动细胞（The brain-metastases initiating cells）在内渗入血管（intravasation）、通过血流循环（circulation through the bloodstream）、在大脑实质的血管紊乱点和动脉终点的沉积（deposition at the points of vessel turbulence and arterial end points in thecerebral hemisphere），以及在增殖扩散（proliferation）之前，在顶叶(85%)、小脑(10%)、脑干(3%)的外渗（extravasation）逃避免疫系统（evade the immune system）。 原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者存在的原发肿瘤主要发生在肺(53.1-80%)、胃肠道(3.9%)及泌尿生殖系统(2.9%)，其他转移的部位在骨骼和肺部。特定的转移性模式已被描述，如原发灶不明的癌症的脑转移瘤(BMCUP)患者并发肾转移瘤的原发部位在膀胱，而那些同时有骨转移的患者会存在乳腺癌，肺癌，非何杰金淋巴瘤或睾丸癌。 新发现的证据表明，循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)的特征可以确定转移性肿瘤的来源，能简单快速替代肿瘤活检。
【226】原发灶不明的转移癌的诊断和治疗 原发灶不明的转移癌是一类经详细检查后肿瘤原发部位仍不清楚的异质性肿瘤。过去的四十年里，我们对于原发灶不明的转移癌的认识有了重大转变。 首先，影像学技术的进步使我们对原发灶不明的转移癌的诊断变得更为自信。再者，组织病理结果，扩散类型和血清标志物能够区分出一些预后明显良好的原发灶不明的转移癌亚群。最后，随着新的免疫组化标志物的出现和诊断性病理检查的进步，我们可以根据肿瘤的免疫组化的类型确定其组织来源，从而假定原发灶不明的转移癌的原发灶。 另外，最新研究主要是蛋白质组学和基因组学在原发灶不明的转移癌中的应用。 原发灶不明的转移癌一度被视为特殊类型的肿瘤，人们假设，无论其来源是什么，原发灶不明的转移癌的生物学特性相同，临床都表现为快速进展和播散。 来自德克萨斯大学的Varadhachary博士在NEJM上发表了一篇综述，回顾了过去三十年中所有II期实验性试验的研究结果，目的是在假设临床表现的差异对治疗方案或生存没有重大影响的前提下，探索出有效的适用于所有原发灶不明的转移癌的标准化疗方案。 随着对肿瘤生物学特异性的了解加深，我们对原发灶不明的转移癌的认知也有了变化。人们现在认为，原发灶不明的转移癌的特征与其假定来源肿瘤相同，采用已知肿瘤的处理方案治疗某些原发灶不明的转移癌的亚型能够获益。原发灶不明的转移癌甚至可以作为根据患者基因突变选择个性化治疗的标志。
还不清楚有哪些生物学事件可以导致无法确定转移癌的原发部位。研究发现原发灶不明的转移癌中出现的染色体异常，微血管密度，非整倍体和基因过表达都不具有特异性。 一项研究通过基因测序发现原发灶不明的转移癌患突变率很低（18％），磷脂酰肌醇3- 激酶，PI3K-AKT通路，MEK途径，受体及下游效应分子突变分析也并未发现新的突变。此外，要开展临床试验证实原发灶不明的转移癌与其类似来源的转移性疾病临床表征相同也存在很大的障碍。 临床评估 CT扫描 国家综合肿瘤中心和国家健康机构临床影像学指南推荐，在没有禁忌症的情况下，基线胸部、腹部、骨盆增强电脑断层扫描（CT）是原发灶不明的转移癌的检查标准。 目前，表现为孤立腋窝淋巴结腺癌病变的妇女如果乳房X光和超声的检查结果均为阴性，应进行乳房磁共振成像（MRI）检查。MRI 检查没有发现乳腺肿块的患者乳房切除术发现肿瘤的概率极低。 有创检查如纤支镜，胃镜，肠镜等仅适用于有临床症状且影像学和病理异常能够提示肿瘤来源的患者，无临床症状，临床和病理学未见异常的患者不适合使用有创检查以确定肿瘤来源。 PET-CT检查 肾功能不全或不能摄碘的患者可使用正电子发射断层造影（PET）
ESMO 指南：原发灶不明肿瘤的诊疗 原发灶不明癌症（cancers of unknown primary site，CUPs）是一类转移性肿瘤的统称，该类肿瘤无法通过常规诊断方法确定原发性癌灶的位置。原发性不明癌症约占所有恶性肿瘤的 3%~5%。目前尚未发现该类型肿瘤所共有的生物学特征。 不过，最新证据已经表明：即使在原发性肿瘤静息的情况下，肿瘤细胞本身的转移性特质、循环肿瘤细胞的位置特异性转化、转移部位的致癌性诱导等多种因素均可能促使肿瘤的转移性扩散。 诊断 原发灶不明癌症的诊断需要借助病理学评估。根据病理学特征，可以讲原发灶不明癌症分类为：（1）高度和中度分化腺癌、（2）低度分化癌（包括低度分化腺癌）、（3）鳞状细胞癌、（4）未分化肿瘤、（5）神经内分泌分化性癌。 免疫组织化学主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织、排除化疗敏感性和可治愈性肿瘤（例如淋巴瘤和生殖细胞肿瘤）肿瘤标记物检查：某些生殖细胞肿瘤会分泌特殊的胎儿蛋白（α-fetoprotein, AFP）、人类绒毛膜性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG），可做为诊断及治疗的参考依据，同时也是完成治疗后追踪的重要检查之一。（图 1）。如果检查结果确诊是癌或腺癌，建议男性患者进行前列腺特异性抗原（PSA）免疫学染色或伴有腋窝淋巴结转移女性患者进行雌激素和孕激素受体免疫学染色，以排除激素敏感性肿瘤并进行特殊治疗。 角蛋白（keratins）CK7 和 CK20 染色可能会提供原发性癌灶的位置信息，嗜铬粒蛋白 A CgA （chromogranin A）和突触小泡蛋白（synaptophysin）染色主要用于判断神经内分泌分化（表 1）。CK7，卵巢、肺和乳腺癌阳性，胃结肠、前列腺阴性。 CK20，用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性癌阳性。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。 KI-67，(细胞增殖标志指数)数值越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 目前，基因表达分析实验已经进入临床医疗市场，主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织。这些实验有助于确定患者原发性肿瘤潜在的发生部位。然而，尚不得知原发性肿瘤特异性治疗方式是否对转移瘤有效，仍待进一步验证。 表 1 原发灶不明癌症患者活检组织的常规免疫组织学检查
原发灶不明癌丨基因组时代下，原发灶不明癌之谜可以解开？ 还是依然存在？ 现有癌症诊疗体系中，明确原发部位仍是进行标准化治疗的基础，但是，在临床上仍有3~5%的癌症是无法确定原发部位的，他们称之为原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，CUP）。 原发灶不明癌（CUP），是指一类经病理学诊断确诊为转移性，但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症，是最常见的十大癌症之一，死亡率位列第4。1 ▲ 原发灶不明癌：癌细胞已在体内扩散，但原发灶不明 随着生物技术在医学领域的快速发展和人们在细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，肿瘤诊疗已经进入了全新的基因组时代。 那么， 在基因组时代下， 原发灶不明癌之谜可以解开？ 还是依然存在？
太长不想读版： 基因组时代下，可以为我们揭开原发灶不 明癌的（部分）面纱，但是，原发灶不明癌之 谜依然存在！仅使用全面的分子谱分析结果来 管理CUP 的最佳治疗方法还为时过早。未来， 随着影像学、组织病理和分子诊断技术的进步， 不同检测手段有机结合、相互补充，将推动 CUP 临床诊断的不断发展，帮助更多的患者 明确原发部位，从而实现癌症的精准治疗。 在美国，原发灶不明癌（Cancers of Unknown Primary，以下简称为CUP）将占2019年所有诊断癌症的2％左右（或约31,500例）。总体而言，其发病率估计约为所有肿瘤的 3％至5％，它是发达国家最常见的10种肿瘤之一。尽管多年来诊断为CUP的癌症比例已经下降，但这些恶性肿瘤仍然难以治疗，并且预后通常较差。2 大多数诊断为CUP的患者存在转移性疾病，通常发生在肝脏，肺部，骨骼和淋巴结中。通过尸检发现的大多数CUP患者的原发灶肿瘤不到1cm（无法通过现有技术检出），目前还不能确定导致癌症从如此小的部位扩散或传播的机制。3 研究人员在对尸检研究结果的全面审查中，发现 844例原发灶不明癌的病例中，73%的病例在尸检后能确定原发肿瘤的解剖学起源。原发灶的部位最常见于肺部（27％），胰腺（24％），肝胆系统（8％）和肾脏（8％），其他部位位于肠道，生殖系统和胃部等。4
脑转移瘤的放射治疗 适应症 1颅外各个系统恶性肿瘤的颅内转移瘤。 2全身情况尚可，无明显颅压增高症状与体征，或经药物，或经手术颅内压获得一定程度的控制。 禁忌症 1位于或临近脑脊液循环通道的转移瘤，已导致脑室明显扩大，脑脊液循环受阻导致顽固性颅内压增高，药物无法控制，而有未行脑室腹腔分流术。 2 严重心.肝.肾功能不全。 3 患者一般情况差.恶病质。 操作方法及程序 1颅内单发转移瘤，原发灶不明者，如条件允许英首选手术切除，或立体定向活检，以便明确病理诊断，有助查找原发灶及制定全程治疗计划。除对放射线抗拒的肿瘤外，原则上应做术后全颅脑放射治疗，DT40—50GY常规分割。 2已有明确病理诊断的脑转移瘤，颅内转移病灶少，可先行立体放射治疗后再行全脑放射治疗，肿瘤局部采用立体定向放射治疗技术追加剂量。颅内转移瘤大于等于5个，可行全脑放射治疗，照射剂量为40~50GY。 3 恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、高分化腺瘤等对射线不敏感的肿瘤，颅内单发转移灶，可采用手术切除或立体定向放射治疗。如
条件不允许可行肿瘤局部照射，DT60~66Gy为宜，常规分割。 4 为确保放射治疗的准确性，患者接受放射治疗时的体位要尽量舒适，便于头颅固定有良好的治疗重复性。不合作的患者要在安静合作的情况下进行治疗。 5 放射源要采用高能X射线或钴60γ射线；靶区确定：全脑放射治疗者，照射野要扩至骨板1~2cm，颅底下0.5~1cm。肿瘤局部照射野，应以近期颅脑CT或MRI所显示的肿瘤边缘适当外放。注意事项 1 预防并及时治疗早期急性和早期迟发脑放射反应，尽量减少放射性脑损伤。 2 注意监测白细胞与血小板的变化，如有下降趋势及时采取治疗措施。 3 因脑水肿导致明显颅内压增高，须用糖皮质激素等药物和脱水利尿药。 4 颅内出现及脑疝。 5 后期脑不同程度损伤及神经、精神症状出现。
基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专 家共识要点 1.原发灶不明肿瘤指的是无法确定肿瘤起源的恶性肿瘤，占所有肿瘤 患者的2-7%。由于其特殊性和复杂性，对其诊断和治疗一直是临床难题。 2.临床表现无特异性，包括发热、乏力、体重下降等。在初步评估中，须对患者的病史、体检结果、实验室检查结果进行综合分析，初步筛查潜 在原发灶的类型。 3.全身检查是确定患者的原发灶特异性的重要手段，包括胸片、超声、乳腺成像、肠胃镜等多种检查手段。 4.对原发灶不明肿瘤的诊断，首选的方法是组织病理学检查，包括活 检或切除手术。多种组织化学和免疫组化学检查可以帮助确定肿瘤类型和 起源。 5.对于原发灶不明肿瘤的分子筛查非常重要。通过基因测序和基因组 学分析，可以确定肿瘤的特定遗传变化，进一步指导治疗选择。 6.针对原发灶不明肿瘤的治疗策略主要包括手术、化疗、放疗和靶向 治疗。治疗方案需要根据患者的病情、肿瘤特征和患者个体化指导来确定。 7.化疗是原发灶不明肿瘤的主要治疗手段，包括多种化疗药物的联合 应用。药物的选择应根据肿瘤类型、遗传变化和药物敏感性来确定。 8.靶向治疗是近年来用于治疗原发灶不明肿瘤的新方法。通过抑制肿 瘤特定的异常信号通路，可以达到针对性治疗的效果。 9.放疗可以用于局部病灶的治疗，有效控制肿瘤的生长。对于无法手 术切除的患者，放疗也是一种有效的治疗选择。
10.对原发灶不明肿瘤的预后预测和监测，分子标志物在临床中起着重要作用。包括基因变异、蛋白质表达和肿瘤标志物等。 11.临床研究和多学科团队合作是推进原发灶不明肿瘤诊治的重要手段。通过患者队列的建立、临床试验的开展和知识共享，可以不断提高诊治水平。 12.在原发灶不明肿瘤的治疗中，重要的是尊重患者的意愿和权益，提供全面的信息，进行患者教育，并与患者共同制定个体化的治疗计划。 总之，对于原发灶不明肿瘤的诊断和治疗，分子指导是一个非常重要的方法。通过综合运用分子筛查、组织病理学检查和临床评估，可以为患者提供更有效和个体化的治疗方案。此外，临床研究和多学科团队合作也是进一步推动原发灶不明肿瘤诊治的关键。
原发灶不明肿瘤的诊断与治疗 前言： 原发灶不明肿瘤（CUP）指已经病理证实为转移性肿瘤，但无法发现原发部位的肿瘤。该类型肿瘤，具有侵袭性强的特点，转移方式难以预测，患者死亡率高。流行病学研究结果显示，CUP的发病率占所有肿瘤的2.3～5.0%。发病后，早期确诊并给予治疗，是延长患者寿命的主要途径。为改善预后，本文于本院2014年1月～2018年1月收治的CUP患者中，随机选取34例作为样本，阐述了疾病的诊断以及治疗方法，观察了临床疗效： 1 资料与方法 1.1 一般资料 以本院2014年1月～2018年1月收治的CUP患者34例作为样本，患者资料如下：性别：男/女=20/14，年龄（43.25±10.54）岁，所有患者均已经病理诊断确诊为CUP，患者自愿参与本次研究。 1.2 方法 1.2.1 诊断方法 所有患者均采用相同方法诊断，包括病史采集、体格检查、实验室检查等。此外，临床同样应将18F-FDG PET/CT全身性影像学诊断技术应用到疾病的诊断过程中，方法如下：（1）准备18F-FDG PET/CT诊断仪，18F-FDG为显像剂。（2）放化纯95%、放射性浓度370GBq/L。（3）诊断
前，患者需禁食4～6h，伴有高血糖者，应口服降糖药物或注射胰岛素降血糖，待血糖值达到4.5～11mmol/L时，方可给予诊断。（4）平静状态下，以5.5～6.6MBq/kg的剂量，给予18F-FDG显像剂注射，患者饮水200～00ml。（5）嘱患者于安静、避光环境下静卧60min，排尿，给予PET/CT诊断。（6）自颅顶至大腿中上段给予低剂量螺旋CT扫描，电压120kV、电流110mA，转速0.7s/周，速度29.46mm/s，矩阵512×512。（7）给予PET放射扫描，矩阵256×256，床位6～7个，采集时间1.5～3.0min。 1.2.2 治疗方法 确诊后，应根据患者的诊断结果给予放化疗。例如：原发灶不明肿瘤中的颈部转移癌治疗方法如下：（1）针对转移灶位于单侧且较大者，应于根治术前给予放疗，放射剂量50Gy/5周，隔2周后手术。（2）应根据肿瘤所处的位置，对照射野进行设计。如肿瘤位于下颈部及锁骨上，肿瘤放射剂量应为60～70Gy/6～7周，中间挡铅2～3cm，于双侧下颈及锁骨上区联合野照射。 1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件处理数据，计数资料采用χ2检验，以（%）表示。计量资料采用t检验，以（均数±标准差）表示。P0.05视为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 34例患者的疾病检出率 2.2 34例患者的治疗效果
原发灶不明的转移癌 原发肿瘤不明的转移性癌是指通过组织学或细胞学检查，可以证实为转移癌，但病史和临床表现不能提供原发肿瘤的证据。在原发肿瘤不明的转移性癌中，腺癌占40%，原发肿瘤可能为：肺、胰腺、胃肠道、胆、肝、肾、乳腺、前列腺、甲状腺、肾上腺以及生殖细胞的肿瘤；未分化癌占40%，几乎任何部位皆可发生；鳞癌占13%，主要来自肺、头颈部、食管、宫颈、膀胱等部位的肿瘤；其它类型的肿瘤占7%。 [诊断标准] 原发肿瘤不明的转移性癌其诊断必须满足以下条件：通过组织学或细胞学检查证实肿瘤是转移性恶性肿瘤，而不是原发肿瘤。既往无恶性肿瘤病史。 [治疗方案] 1．手术： 对单个的转移性病灶可行手术切除，可起到治疗和诊断的目的。 2．放疗： 对脑转移性肿瘤可行全脑照射，对骨转移性肿瘤也可局部放疗，头颈部肿瘤如不能手术也可放疗，以缓解症状、减轻痛苦、延长生命。 3．化疗： 根据病理和所推测的肿瘤选择化疗方案。腺癌来源于消化道和肺组织较多，鳞癌来源于肺、头颈部较多，未分化癌来源于肺、淋巴系较多，可选择相应的化疗方案（参见各有关章节）。对怀疑是来源于乳腺、前列腺的肿瘤，可试行内分泌治疗。 [疗效评价标准] 1.可测量的病变 完全缓解(CR)：肿块完全消失,时间持续≥1个月。 部分缓解(PR)：肿块缩小≥50%,时间持续≥1个月。 测量可采用双径，也可单径测量。 （1）)双径测量:指肿块的两最大垂直径的乘积。 单个病变：肿瘤体积缩小≥50%, 多个病变：多个肿块的体积之和缩小≥50%。 （2）单径测量:线状肿块长度缩小≥50%。 无变化(NC)：肿块缩小＜50%,或增大未超过25%，未出现新的病变。 进展(PD)：一个或多个病变增大≥25%,或出现新的病变。 2.不可测量的病变 CR 所有症状及体征完全消失,时间持续≥1个月。 PR 肿瘤大小估计减少≥50%,时间持续≥1个月。 NC 病情无明显变化,时间持续≥1个月,肿瘤大小增大估计＜25%,缩小＜50%。 PD 出现新的病灶,或原有病变增大估计≥25%. 3.骨转移 CR 经X线及扫描等检查,骨转移性病变完全消失,时间持续≥1个月。 PR 溶骨性病灶部分缩小,钙化或成骨性病变密度减低,时间持续≥1个月。 NC 骨转移病变无明显变化,时间持续≥2个月。 PD 出现新的病灶,或原有病灶增大。 [预后评估]
脑转移瘤的循证医学与治疗指南脑转移瘤（Brain Metastases）是癌症最常见的临床并发症之一，它 指的是原发癌症在身体其他部位发生的恶性转移并扩散到脑部。脑转 移瘤的治疗一直是临床医生和研究者关注的焦点，通过循证医学的研 究和指南制定，为医生提供了治疗脑转移瘤的指导方针。本文将重点 讨论脑转移瘤的循证医学研究进展和治疗指南。 一、循证医学研究概述 循证医学（Evidence-based Medicine，EBM）是一种通过系统地搜集、评价和分析临床实证资料来指导临床决策的方法。循证医学旨在 将以往临床经验和专家意见与最新的科学证据相结合，以提供更有效 和可靠的医疗服务。针对脑转移瘤的循证医学研究主要关注其发生机制、预后预测、诊断和治疗等方面。 二、脑转移瘤的诊断与预测 1. 影像学诊断：目前，最常用的脑转移瘤影像学方法是磁共振成像（MRI）和脑部CT扫描。MRI对于检测小的脑转移瘤具有更高的敏感 性和特异性。而脑部CT扫描则可以用于评估大脑转移瘤的颅内压力情况。 2. 预后预测：目前，基于各种预后指标的循证医学研究仍在进行中。众多研究表明，脑转移瘤的预后与患者的年龄、性别、原发癌症类型、脑转移瘤数量和大小等因素密切相关。 三、脑转移瘤的治疗指南
1. 外科手术治疗：对于单个脑转移瘤且位于无功能区的患者，外科 手术切除是一种常见且有效的治疗方法。循证医学研究表明，外科手 术切除可改善患者的生存率和生活质量，并减轻相关症状。 2. 放射治疗：辅助或单独应用放射治疗是脑转移瘤患者常用的治疗 方法之一。放射治疗可以通过直接杀灭癌细胞或控制瘤量来缓解症状 和延长患者的生存期。 3. 化学药物治疗：化疗对于控制脑转移瘤的生长和扩散也具有一定 的效果。循证医学研究显示，某些药物如替莫唑胺、顺铂和依托泊苷等，可在一定程度上改善脑转移瘤患者的预后。 4. 靶向治疗：近年来，靶向治疗成为脑转移瘤研究的热点。一些针 对特定癌细胞的靶向药物如厄洛替尼、帕博利珠单抗和曲妥珠单抗等，已经被证明能够有效控制脑转移瘤的生长和转移。 5. 综合治疗：对于脑转移瘤患者，综合治疗的策略可能是最佳选择。循证医学研究和治疗指南均推荐对于特定患者进行个体化的治疗，包 括手术切除、放射治疗、化疗和靶向治疗的综合应用。 结语 脑转移瘤的循证医学研究和治疗指南为临床医生提供了诊断和治疗 该疾病的科学依据。根据目前的研究，个体化的综合治疗策略可能是 脑转移瘤患者的最佳选择，例如外科手术、放射治疗、化疗和靶向治 疗的联合应用。然而，仍然需要更多的研究来进一步改进预后预测和 治疗方案，以提高脑转移瘤患者的生存率和生活质量。
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤诊治指南（2023年版）要点 摘要 原发灶不明肿瘤（CUP）和多原发肿瘤（CMP），因其临床异质性高、发病率低、循证医学证据的相对匮乏及临床疾病认识的相对局限，目前诊疗仍面临巨大挑战。随着对疾病影像学、病理学、基因特点等认识的不断深入，多学科的协作和发展，以及分子靶向治疗和免疫治疗的针对性探索正在不断地更新对这部分患者治疗的理念和手段。本指南的制定旨在为临床工作者提供CUP和CMP患者诊疗的原则和纲要，为患者提供从诊断、治疗到康复的全流程规范化指导。 原发灶不明肿瘤 1 原发灶不明肿瘤的诊疗总则 1.1 概述 原发灶不明肿瘤（CUP），也称原发不明肿瘤、不明原发肿瘤、隐匿性XX 癌，是指转移灶经病理学检查确诊为恶性肿瘤，而治疗前经过详细病史询问﹑体检和各项检查均未能明确其原发病灶。原发灶不明的原因可能有：检测手段尚不够充分，病理组织采样不足，原发灶已去除，肿瘤广泛转移致使原发灶难以辨认，肿瘤播散方式特殊，原发灶太小，原发灶自发消退
等。 1.2 流行病学 CUP占所有癌症新发病例的2%～10%。 1.3 原发灶不明肿瘤诊断的书写建议 1.4 原发灶不明肿瘤的MDTtoHIM诊疗模式 1.5 原发灶不明肿瘤的MDTtoHIM讨论结果模版 2 原发灶不明肿瘤的诊断原则 2.1 疑似原发灶不明肿瘤 2.2 上皮源性肿瘤、非特定部位 2.3 局限性腺癌或非特异性癌 2.4 鳞癌 原发灶不明的转移性鳞癌，应根据肿瘤出现的部位进行相应检查评估。
2.5 肿瘤标志物谱 AFP：AFP是目前唯一推荐在临床常规使用，灵敏度和特异度最高的肝细胞癌标志物。 PSA：PSA是目前前列腺癌最理想的血清肿瘤标志物，常用于前列腺癌筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测；尤其老年男性应常规检测PSA。 HCG：游离的β-HCG是生殖细胞肿瘤特异性标志物，与肿瘤恶化程度密切相关，年龄≤40岁、怀疑生殖细胞肿瘤时必查。 CA12-5：CA12-5是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，是目前卵巢癌预测和疗效监测应用最广泛的肿瘤标志物，浓度升高程度与肿瘤负荷及分期相关。 2.6 放射诊断 原发灶不明肿瘤放射诊断以CT为主，建议增强扫描，包括颈、胸、腹、盆部。近年来多参数MRI（mp-MRI）检查，包括常规平扫图像、弥散加权图像（DWI）和动态增强MRI（DCE-MRI）在肿瘤诊断、鉴别和疗效评估中的应用越来越广泛，特别是对一些组织器官肿瘤的检出和鉴别有更
脑转移瘤的伽玛刀治疗 脑转移瘤在癌症病人中发病率在15~30%，占颅内肿瘤的16%左右，我中心在应用伽玛刀治疗的各种颅内肿瘤中占23%,所以脑转移瘤在当今人类社会中，不但发病率呈上升趋势，而且已成为对生命构成严重危险的主要病种。 脑转移瘤好发于40～60岁，脑转移瘤以幕上额、颞、顶、枕叶居多，次为幕下小脑半球。转移瘤分为单发、多发和弥漫性三种，以多发常见。 脑转移瘤生长快，组织反应出现早且重，病程短，临床表现呈急性进展，未经治疗的病人自然平均生存期为1～3个月。 脑转移瘤的原发癌灶，以肺癌最为常见，次为乳腺癌、胃肠道癌、泌尿系癌和恶性黑色素瘤等。 一、治疗效果 伽玛刀治疗脑转移瘤，一般治疗2周～4周症状缓解，3月后肿瘤减小或消失，对肿瘤的控制率在90％以上，平均生存期为10～14月。 二、治疗方法 治疗目的是延长患者的生存期，提高生存质量。目前放射外科（伽玛刀）对脑转移瘤治疗适应证的把握为： 1.转移瘤的直径≤30mm，多发性转移灶，可首选伽玛刀治疗； 2.转移瘤直径≥30mm的单发灶/或多发灶，可先行外科手术解除占位效应后，再行伽玛刀治疗；
3.弥漫性转移瘤，首先行伽玛刀治疗，之后辅以全脑放疗； 4.手术、放疗后复发的病例，一般选择伽玛刀治疗； 三、治疗的相关问题及对策 脑转移瘤在伽玛刀治疗的（颅内）恶性肿瘤中占最大的百分比，我中 心约为66％左右。由于脑转移瘤边界清晰，形态规则，具良好的靶向 肿瘤治疗要求。同时，脑转移瘤对射线剂量的要求不高，治疗后产生 的放射反应/或损伤小。 弥漫性瘤灶，尤其是转移瘤呈现大小不一者，适宜于伽玛刀肿瘤后加 用全脑放疗，以解决伽玛刀治疗的局限性。 伽玛刀非常适宜于治疗直径在30mm，肿瘤位于组织结构敏感区（功能区）者。伽玛刀受每次照射总剂量的限制，否则组织反应严重，不利 提高生存质量，在这种情况下须加用全脑放疗。 脑转移瘤并非都须行全脑放疗，全脑照射应尽量避免，保护大脑，尤 其是敏感组织，是提高生存质量的基础。 脑转移瘤常须手术、伽玛刀、普放和化疗等综合治疗手段，但须指出 愈来愈多的病例，和文献均反应：须提防由此产生的副反应，和并发 症的叠加现象。须注意临床上出现治疗过渡，和忽视多种治疗方法产 生的危害性呈增加的趋势。 我们主张适宜于伽玛刀治疗者，首先行伽玛刀治疗，之后择期放化疗。伽玛刀治疗只需3小时，而放化疗则需要4周或4月以上，待放化疗完后，患者脑转移瘤已发展，全身情况下降，再行伽玛刀治疗，组织反应， 并发症均会增加风险。所以强调伽玛刀、放化疗的先后安排，和各种 治疗安排的节奏性。
中国肿瘤整合诊疗指南——脑转移瘤（2023）要点 【摘要】脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，其严重危害肿瘤患者的预后、生活质量等。中国抗癌协会神经肿瘤委员会将从流行病学、影像诊断、病理诊断、外科治疗、放射治疗、药物治疗、中医治疗、随访监测等多方面进行综述，就脑转移瘤全程管理中的热点问题提出中国指南推荐。发布 《中国肿瘤整合诊疗指南》，体现了肿瘤治疗从多学科诊疗（MDT）到整合医学（HIM）的理念。 20%-40%的恶性肿瘤发展过程中会出现脑转移。随着影像技术的不断进步及恶性肿瘤患者生存期延长，脑转移瘤（BM）发生率较之前有所上升。 但由于继发恶性肿瘤登记记录不完整，国内外均无BM发病率的准确数据报道。 1脑转移瘤的筛查和诊断 1.1 临床表现 BM与颅内原发肿瘤的临床表现有一定的相似性，主要与肿瘤累及部位有关，主要包括颅内压增高及特异的局限性症状和体征，如精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症、视力下降、视野缺损等。小脑转移瘤的临床表现有较大差异，如眼球震颤、协调障碍、肌张力减低、行走困难及步态不稳等。软脑膜转移既往多以剧烈头痛为主要表现，为全头胀痛或跳痛，部分患者同时伴恶心、呕吐、复视及
视物模糊，少数出现失明及颅神经麻痹，眼底可出现视乳头水肿，甚至出血，也有类似脑膜炎表现,如脑膜刺激征、颈强直等,严重者可出现意识障碍,但肢体活动障碍少见。近年来，随着全身药物治疗的不断进展，出现典型脑膜刺激征的患者越来越少，临床表现多为头晕。 1.2 影像诊断 1.2.1 影像检查方法的选择 在无禁忌证前提下，推荐磁共振成像（MR1）作为确诊或除外BM的首选影像检查方法，包括平扫T1W1T2WI/液体衰减反转回复（F1A1R）序列与增强T1WI或T1WI/F1AIR序列。当临床怀疑脑膜转移时，重点观察平扫T2WI/F1AIR序正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）及PET/MRI受脑组织普遍18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）高摄取影响。不作为常规推荐，但对明确手术指征，治疗后疗效评价及确定原发灶有一定的价值。 1.2.2 BM的MR1特征 1.2.2.1 脑实质转移约80%的BM发生于大脑半球,15%发生于小脑半 球，5%累及脑干。典型脑实质转移瘤影像学多表现为圆形或类圆形，边界清楚，大小不一，平扫T1WI多为稍低信号或等信号。转移瘤伴随的脑水肿常是引起临床症状的主要原因。
基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专家共识 （2023年版）要点 【摘要】原发灶不明肿瘤（CUP）的诊断对其治疗及预后有重要意义。目前，常规病理诊断仅能确诊20% 左右的CUP，分子溯源是诊断预后不良CUP的重要手段，但其临床检测标准和应用范围尚缺乏统一认识。中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会、重庆市医学会精准医疗与分子诊断分会和重庆抗癌协会肿瘤标志物专业委员会组织相关专家，结合国内临床实践，参考国内外文献，从CUP的概述、诊治现状、分子诊断的样本及技术选择、分子诊断的临床应用等方面进行评述，经专家组讨论并形成6条专家共识，为CUP的分子溯源诊断和临床应用提供参考，以促进其诊断技术发展。 原发灶来源不明的转移性肿瘤发病机制和病理过程复杂，区别于常见原发性肿瘤，其肿瘤异质性大，多数患者因诊断不明缺乏有效的治疗手段而预后不良。近年来，分子检测技术在原发灶不明肿瘤（CUP）起源组织鉴定领域取得了显著进展，通过基因表达谱（GEP）、基因组和表观遗传分析等检测策略从分子角度解析CUP的发生和演变，为CUP患者的诊断和治疗提供了新思路。这些技术展现出广泛的临床应用潜力，为CUP起源组织鉴定带来了新方法。目前，分子检测应用于CUP诊断和治疗指导尚缺乏统一的临床检测标准和应用范围认识。 1 CUP概述
CUP是经临床、影像、病理和实验室指标等全面检查后仍难以从解剖学上确定原发灶部位的转移性肿瘤。CUP通常表现为全身广泛转移，具有侵袭性强的生物学特性和临床行为，常以淋巴结或非淋巴结肿块为临床首发表现。CUP是一组异质性肿瘤，肿瘤早期播散、侵袭性生长以及转移模式的不可预测性是其共同特征，大多数患者预后不良。CUP发病率为6/10 万～16/10万，占所有恶性肿瘤的2.3%～7.8%，是第八大常见肿瘤，死亡率位列第四。近年来，随着诊断技术，特别是基因检测技术和影像技术的进步，CUP发病率逐渐降低，且其发病率小于2%，但目前尚缺少基于我国人口的CUP发病率相关研究。 专家共识1：CUP是经临床、影像、病理和实验室指标等全面检查后仍难以从解剖学上确定原发灶部位的转移性肿瘤，CUP异质性高，临床表现多样，发病机制和病理过程相对复杂，相关理论模型研究仍在不断探索中。 2 CUP诊治现状 2.1 CUP诊断 CUP的诊断需要详细询问患者病史、家族史，仔细体格检查，尽可能发现提示原发灶的线索。 组织病理学诊断是CUP诊断的金标准，若无法取得组织标本，细胞学
2022肺癌脑转移治疗策略（全文） 20-65% 的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示，NSCLC 患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%、12%。SCLC 患者约10% 首诊伴脑转移，病程中40-50% 的SCLC 患者发生脑转移。 肺癌脑转移患者预后极差，自然平均生存时间仅1-2 个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展，成功改善了脑转移患者的预后。 脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见，但预后更差。 1临床表现 1.1 脑实质转移 1.2 脑膜转移 2治疗原则 肺癌脑转移的治疗，应在全身治疗的基础上，进行脑转移的针对性治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量，最大程度延长患者的生存时间。 2.1 NSCLC 患者脑转移的治疗
2.1.1 无症状的NSCLC 脑转移 无症状患者，可先行全身治疗： 1）EGFR 突变阳性患者，优先推荐第3 代和第1 代EGFR-TKIs 靶向治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。 2）ALK 融合突变阳性患者，优先推荐第2 代ALK-TKIs 治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第1 代ALK-TKI 如克唑替尼也为可选方案。 3）ROS1 融合突变阳性患者，推荐克唑替尼治疗。 4）EGFR/ALK/ROS1 突变阴性，或驱动基因状态未知的伴脑转移患者，可参考《IV 期原发性肺癌中国治疗指南（2021 年版）》及CSCO、NCCN 等相关指南。 2.1.2 有症状NSCLC 脑转移 有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC 患者，应积极局部治疗： 脑转移瘤数目≤3 个，可考虑：手术切除；SRT；SRT 联合WBRT。
贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展 屈丽岩;耿睿(综述);宋霞(审校) 【摘要】脑部是肺癌最常见的远处器官转移部位之一，肺癌脑转移的发生率高，是脑转移性肿瘤中最常见的类型，同时也是肺癌死亡率居高不下的原因之一。抗肿瘤血管生成治疗已成为肺癌治疗的重要手段之一，抗血管生成药物贝伐珠单抗也成为继全脑放疗、立体定位放疗和化疗之后肺癌脑转移患者新的治疗选择。目前，对脑转移的非小细胞肺癌患者应用贝伐珠单抗治疗的临床研究也越来越多，其安全性和有效性是研究重点。本文就贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展做一综述。%Brain metastases are frequently encountered in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and are a signiifcant cause of morbidity and mortality. Antiangiogenesis therapy plays a major role in the management of brain metastases in lung cancer. Bevacizumab have become the novel method for the treatment of lung cancer with brain metastases beyond the whole brain radiation therapy, stereotactic radiosurgery and chemotherapy. Recently, more and more studies and trials laid emphasis on the bevacizumab for NSCLC with brain metastases treatment. hTe key point is the effcacy and safety. In this review, bevacizumab therapy of NSCLC with brain metastases were summarized. 【期刊名称】《中国肺癌杂志》 【年(卷),期】2016(019)008 【总页数】4页(P515-518)