第2章临床药物代谢动力学
第1节概述
⒈何谓药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药代动力学、PK)，
是应用动力学原理与数学模型，定量研究药物在生物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。
⒉开展药物代谢动力学研究的意义：
⑴指导临床合理用药：通过研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。
①例如对一些安全范围比较窄的药物，进行血药浓度监测。
②例如根据时辰药物代谢动力学研究结果，调整某些药物的给药剂量（茶碱—白天少服、氨基糖苷类抗生素—晚上少服）或设计更合理的剂型（如抗心绞痛药缓控释剂型）。
③例如通过遗传药理学药物代谢多态性的研究指导临床合用药。
⑵有助于新药的开发
①药物代谢动力学研究成为生物药剂学的研究基础（如提高生物利用度研究、
缓控释剂型的研制等）。
②通过药物在体内代谢产物和代谢机制的研究，可以发现生物活性更高、更安
全的新药（如研究氯雷他定代谢产物→活性更强的洛他定、对地西泮代谢产物的研究，得到系列活性代谢产物→多数已开发上市。）
③是新药临床试验的重要内容：如Ⅰ期临床试验中的新药临床动力学研究，是
制订新药给药方案的依据。
⑶充实基础药理学理论，深化人们对药物作用的认识
本章将着重介绍药物代谢动力学的基本概念、基本原理，主要药动学参数及其意义。
第2节药物的体内过程
前已述，药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。一般地，药物要产生药效或毒性，必须先经吸收进入血液，然后随血流分布到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢，药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄出体外。药物在体内自始至终都处于动态变化之中。（一）吸收(absorption)
⒈概念：吸收是指药物未经化学变化从给药部位进入血液循环的过程。通常用吸收速度和程度来表示，如生物利用度。
影响药物吸收的因素有药物制剂因素（如药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等）和生理病理因素（病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等）
⒉药物在不同部位的吸收：
⑴药物在胃肠道中的吸收及影响因素：
口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。因消化道各部位组织结构以及相应的pH值不同，对药物的吸收能力与吸收速度也是不同的。药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关。大多数药物在胃肠中吸收是被动扩散的，因此脂溶性的、非离子型药物易吸收。
影响因素
①药物和剂型：
口服药物制剂，药物经过释放、溶解和跨膜转运三过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。不同的制剂因药物释放速率和溶解速率不同，吸收速率不同。如果药物的释放速率和溶解速率大于跨膜转运速率，则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因素。如果药物的释放速率和溶解速率慢，释放速率和溶解速率是药物吸收的限制因素。如灰黄霉素在胃肠道溶液中很难溶解。当固体给药时，由于没有足够的时间溶解，因而吸收不完全。延长胃肠排空时间，可增加该类药的吸收。
②胃肠排空作用
延缓胃排空时间，有利于一些碱性药物在胃中溶解，因此会促进其进入肠道吸收；对于某些酸性药物则相反。
食物对不同药物在胃肠道中吸收影响不一。（延缓：如利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazide)、左旋多巴等；促进：如硝基呋喃妥因(nitrofurantion)、克拉霉素）
肠蠕动对药物吸收是必要的，适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解，有利于药物的吸收，但另一方面，蠕动加快又使一些溶解度小的药物或有特殊转运的药物，因其在肠内停留时间缩短，反而使其吸收不完全。
③首过效应(first pass effect)：
药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应
首过效应大的药物，口服给药往往生物利用度很低，或个体差异大，难以获得满意的疗效。对于这类药物最好采取其它给药途径，避免首过效应。
④肠上皮的外排机制
近来研究发现在肠粘膜细胞上存在P-糖蛋白等外排系统，使得通过其它转运途径进入上皮细胞中的药物外排到肠腔，这也可能是多种药物生物利用度低的原因之一。
⑤疾病
有胃肠疾病的人往往药物吸收变异较大，这种变异与疾变的部位及严重程度无直接联系，故难以预测。
⑥药物相互作用
当两个或以上的药物合用时，可通过以下途径影响药物的吸收：（1）改变肠腔pH，使药物的解离度发生改变；（2）改变药物的溶解度；（3）影响胃肠蠕动或胃排空；（4）形成复合物；（5）吸附剂作用；（6）抑制前药活化；（7）竞争同一转运载体。
⑵药物在其他部位的吸收：
①药物在口腔粘膜中吸收：药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。不经过肝脏
而直接进入心脏，避免了肝脏的首过代谢。
②药物在直肠粘膜中吸收：直肠给药仍然存在肝脏的首过效应可能性。另外直
肠给药吸收不规则，剂量难以控制。
③药物透皮肤吸收：皮肤可以简单地分为四个层次：角质层、生长皮层、真皮
层和皮下脂肪组织。经皮吸收药物的主要屏障是角质层，一般认为，脂溶性强的药物，由于可以与角质层中脂质相溶，角质层屏障作用小，而分子量大、极性或水溶性的化合物难以通过。对于一些局部外用药物可以考虑用皮肤吸收制剂,有时利用药物皮肤吸收特点,制成透皮吸收制剂,以达到缓释和控释目的。在制剂中增加促吸收剂，可以增加药物的透皮吸收作用，以达到全身用药的目的。
④药物在肺部的吸收：药物吸收快，可避免肝肠分解，若用于肺部治疗，则可
得到局部用的目的。但这种方式的缺点是药物的剂量难以控制，药物也会对肺上皮细胞产生刺激。
⑤药物在眼部吸收：：1）简单、经济。2）避免肝首过效应。3）眼部刺激性。
4）剂量损失。5）药物在眼部的停留时间短。
⑥药物在鼻腔粘膜中吸收：对于许多分子量小于1000的药物吸收迅速有效，避
免肝、胃肠的代谢。
⑦药物在肌肉中吸收：肌肉注射给药也是常用的给药途径之一，水溶性药物注
入肌肉后，迅速吸收，吸收速率取决于注射部位的血流速率。
⑧药物在皮下部位吸收一般来说，皮下注射给药吸收缓慢，可以维持稳定的效
应。
（二）分布(distribution)
药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。
药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。
1.组织血流速率，又称灌注速率（perfusion rate）
药物从血液向组织分布的速率受到血流灌注速率和药物经膜扩散两个因素的影响。若药物是脂溶性小分子，则药物很容易通过组织细胞膜，或通过结构疏松
的毛细管壁，此时扩散因素不是药物分布的限制因素，而组织血流灌注速率成为限制因素。
2.膜扩散速率(membrane diffusion-rate)
许多药物进入血流后,快速分布到各组织, 但往往难于进入到脑等具有生理性屏障的组织。药物进入这些组织必须通过相应的屏障。体内主要生理性屏障有血脑屏障（blood brain-barrier，BBB）、胎盘屏障（placental barrier）和血睾屏障( blood testis barrier)等。药物透过这些屏障多以被动转运为主，往往取决于药物的脂溶性和解离度，膜扩散速率是主要限速因素。
血脑屏障的特点：血脑屏障（BBB）是指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinal fluid)构成的屏障。主要的屏障是脑毛细血管内皮细胞构成的屏障。与其它组织不同的是脑毛细血管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运和胞饮转运。限制了一些极性大、电荷性高和大分子化合物通过血脑屏障进入脑内。脂溶性药物多数是通过被动转运进入脑内，其难易程度往往取决于脂溶性大小和分子大小。
影响药物通过血脑屏障的因素：
（1）药物的脂溶性：药物通过血脑屏障与脂溶性存在一阈值，脂溶性超过阈值，在一定的范围，随脂溶性增加，药物通透性线性增加，最后通透性达极值，即不再随脂溶性增加而增加。
（2）分子量大小：
（3）生理因素和病理因素：①渗透压：高渗透性溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内；某些疾病：如中风、惊厥、脑水肿等也会引起血脑屏障渗透性开放。②各种作用于中枢神经系统的药物或毒物：如化学致惊剂，金属离子铝和铅等可引起不可逆地BBB开放。③各种原因引起的脑损伤如脑缺血、缺氧，脑外伤等均可不同程度地影响血脑屏障的通透性。④炎症及其炎症介质通过各种机制促进BBB开放。
（4）药物相互作用：某些药物可能通过作用于同一载体，而影响药物的转运。。如p-糖蛋白抑制剂环孢素A(cyclosporin A)通过抑制BBB上的P-糖蛋白功能，促进多种药物如柔红霉素（doxorubicin）、尼莫地平(nimodipine)等进入脑内。
3. 药物与血浆蛋白的结合：
药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合，只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。因此结合型药物起着类似的药库作用。药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。这类贮库对于药物作用和维持时间长短有十分重要的意义。药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。
①酸性药物主要与白蛋白结合；
②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；
③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合。
这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
当结合率大于0.9，表示高度结合；而低于0.2，则血浆蛋白结合很低。对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。注意：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。
（三）代谢(metabolism)
药物代谢：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，又称为生物转化(biotransformation)。
药物进入机体后主要以两种方式消除：①是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；②是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
⑴药物在体内的生物转化主要有两个步骤：
第一步：称为Ⅰ相代谢反应，药物在这相反应中被氧化、还原或水解；催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶(P450)，因此肝脏是药物生物转化的主要部位。
第二步：称为Ⅱ相代谢反应，药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。
①在上述的代谢反应中由P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内代谢转化的关
键性步骤，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。
②药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合四大类型，前三者属
Ⅰ相代谢反应，结合反应属Ⅱ相代谢反应。
⑵药物经生物转化后的活性变化：一般来说，药物在体内经过代谢转化后，极性增加，这有利于药物的排泄。但药物经生物转化后，其代谢物药理活性变化较为复杂，概括起来大致有下列几种变化：
1．代谢物活性或毒性降低：多数药物经代谢转化后活性降低或失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，
2．形成活性代谢物：许多药物在体内可以形成活性代谢物，其活性与母药相比大致有以下几种情况：
①代谢物活性小于母药
②代谢物的活性与母药相当
③代谢物活性大于母药，如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺活性大于氯雷他定，因此通过活性代谢物来寻找更为安全有效的药物是目前新药开发研究的一条重要线索。
3．形成毒性代谢物：如对乙酰氨基酚在体内可以形成具有肝毒性的中间代谢产物；磺胺噻唑的乙酰化产物溶解度降低，导致在肾小管析出结晶，引起肾损害。4．前药(prodrug)的代谢激活：有些药物本身没有药理活性，需在体内经代谢激活，才能发挥作用（如硫唑嘌呤经硫醚水解变为6-巯基嘌呤），称这种药物为前体药物(prodrug)。前体药物一般是通过第Ⅰ相代谢反应被激活，再通过第Ⅰ和第Ⅱ相代谢反应失活和消除。
前药的制备是药物结构转化规律的一种成功的应用，它可以提高药物作用的选择性，降低药物的不良反应发生率，并可克服某些制剂的缺点。如抗帕金森氏病药左旋多巴和抗高血压药甲基多巴，可迅速进入中枢神经系统的神经原，在那里分别代谢为多巴胺和α-甲基去甲肾上腺素，发挥治疗作用，一方面提高了药物作用的选择性，另一方面降低了两者的外周不良反应发生率。
因而代谢过程并不等于解毒过程。
⑶影响药物代谢的因素：
药物在体内的代谢转化一般是在酶的催化下进行的，体内参与药物代谢的酶主要是肝脏的P450酶，P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制，同时
P450酶存在明显的种族、年龄和性别的差异，且具有明显的多态性，这些因素都会影响到肝药酶的含量和活性，必然会对药物的代谢转化产生影响，从而使药物的效应和药动学行为产生相应的变化。
影响药物代谢的因素大致可有下列的几种：。
①代谢相互作用：由于P450酶的可以被诱导或抑制。许多临床常用的药物可以对P450酶产生诱导或抑制作用，因此当两种或两种以上的药物合用时就会出现药物间的代谢相互作用。
如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、利福平、地噻米松及乙醇等可使肝药酶的活性增加，称之为肝药酶诱导剂，它们可以加速其它药物的代谢而使药效减弱。
有些药物如氯霉素、别嘌呤醇、异烟肼、酮康唑、西咪替丁和保泰松等可以抑制P450酶，使其活性降低，使其它药物的代谢减慢而药效增强。（酮康唑可以抑制特非那丁的代谢，使特非那丁的血药浓度大幅提高而导致致命性的室性心律失常）药物间的代谢抑制一般被认为是一种潜在危险，应尽量加以避免。
因此了解联合用药时药物间的潜在代谢相互作用具有十分重要的临床意义，可以提高临床用药的安全性和有效性。
②种属差异性：不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。这是由于P450在不同种属中的基因表达上的差异所造成的，P450在不同种属的动物和人体内的表达有质和量的差异，因此不同种属的动物和人体内的CYP450酶的底物和产物的特异性及P450酶的活性可以不同。这是造成药物等外源性物质在不同种属中代谢差异的主要原因。
③年龄和性别差异：
Ⅰ年龄的影响：机体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关。
儿童：肝脏尚未发育完全，因此肝药酶的含量和活性较低，使药物在体内的代谢消除受到影响，以致出现毒副作用。（如新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶服用氯霉素可导致灰婴综合症）
老年人：心、肝、肾、中枢神经系统等器官的功能明显衰退，肝脏和肾脏实质减
少，肝、肾血流量下降，尤其是肝中的药物代谢酶的数量和活性均有不同程度的降低，对药物的代谢和排泄能力明显降低，可使血药浓度过高或作用持续时间过于持久而出现不良反应甚至毒性。
Ⅱ性别的影响：多数药物在人体内的代谢没有表现出明显的性别差异，但有些药物的体内过程确实存在性别的差异，如利多卡因在女性体内的半衰期比男性长；阿司匹林和利福平在女性体内的血药浓度高于男性；普萘洛尔、利眠宁和地西泮在女性体内的清除率低。女性在月经周期、怀孕和哺乳期能够通过改变药物的吸收、分布和清除而对有些药物的体内过程产生影响，使药物的药动学行为表现出明显的性别差异。
④遗传变异性：遗传变异是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一。因为大多数药物在体内通过各种酶的代谢转化而消除，而体内许多参与药物代谢的酶如P450酶、N-乙酰转移酶、甲基转移酶、硫酸转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等均存在遗传变异，使这些酶的含量或活性在不同的个体间表现出明显的差异，造成这些药物代谢酶具有遗传多态性，出现不同的遗传表型即强代谢型（或快代谢型）和弱代谢型（或慢代谢型）。对于弱代谢者而言，药物在体内的代谢能力减弱，因而药物从体内的消除减慢，药物的消除半衰期明显延长，同时血药浓度和AUC显著升高，其结果是药理效应的增强，甚至引起毒副作用，此外由于原型药物的显著升高，反复多次用药时易引起药物的蓄积而产生蓄积性毒性。对于强代谢者而言则正好与此相反。
如奥美拉唑在人群中的药动学存在非常显著的个体差异，主要是由于参与其羟化代谢的CYP2C19发生遗传变异，表现出明显的遗传多态性，使人群中不同个体CYP2C19的羟化代谢能力存在较大的差异，按代谢能力的大小可将人群分为强代谢者（EMs）和弱代谢者(PMs)，弱代谢者中的消除半衰期明显延长，其AUC值显著升高。
⑤病理状态：当肝功能严重不足时，会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。
经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱。
主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被
加强。
肝血流量减少而使肝血流限制性清除的药物如普萘洛尔、利多卡因等的代谢速率减慢。
（四）排泄(elimination)
定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。
主要排泄途径为肾脏排泄和胆汁排泄。
1．肾排泄：肾脏是最重要的排泄器官
肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：
⑴肾小球的滤过（glomerular filtration）：只有游离药物才能滤过，滤液中药物浓度与血浆中游离药物浓度相等。当游离药物肾清除率大于肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR，约为125 ml/min），提示存在肾小管的主动分泌。
⑵肾小管主动分泌（active secretion）：包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒阻断分泌青霉素，从而延长其疗效。
⑶肾小管重吸收（reabsorption）：当游离药物肾清除率小于肾小球滤过率时，提示存在肾小管重吸收（主动、被动）。药物在肾小管重吸收主要是被动重吸收（简单扩散），具有下列特点：
①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；
②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；
③尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。
2．胆汁排泄：胆汁排泄是原型药物的次要排泄途径，但是多数药物的代谢产物，尤其是水溶性代谢产物的主要排泄途径。药物及其代谢物经胆汁排泄往往是主动过程。目前已发现了三个转运系统即有机酸、有机碱和中性有机物等（也存在同类药物相互竞争的现象，如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄）。
肝肠循环（enterohepatic cycle）：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，
经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收，称之为肝肠循环。也有一些结合型代谢物经胆汁排泄到肠道后，在肠道菌的作用下，水解释放出原型药物，也会再次吸收形成肝肠循环。因此抑制肠道菌的生成，有可能影响肝肠循环。由于胆囊排空是间断的，药物的再次吸收，有可能使血药浓度出现双峰或多峰。
第三节药代动力学基本概念
药物动力学研究的主要目标就是揭示药物在体内的动态变化规律性。药物在体内经历吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的处置，自始至终都处于动态变化之中，且药物的体内处置过程非常复杂，受到体内诸多因素的影响，为了揭示药物在体内的动态变化规律，常常要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的规律性。即根据体内药量和时间的数据，建立一定的数学模型，求得相应的药动学参数，通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化规律，以帮助我们了解药物作用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高用药的安全性和合理性，同时对新药的开发研究和评价也有一定的指导意义。㈠药代动力学数据的处理分析方法：
⑴房室模型（compartment model）分析法：房室模型理论从速度论的角度出发，把机体看成是由若干个房室（compartment）组成的一个完整的系统，称之为房室模型。
房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室，但这里所指的房室只是数学模型中的一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。但房室的概念又是与体内各组织器官的生理解剖学特性（如血流量、膜通透性等）有一定的联系。同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。
根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。（在应用房室模型研究药物的动力学特征时，假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学（反应速度与反应物的量（或浓度）成正比，dx/dt＝－KX），故房室模型又称线性房室模型，
只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。）
①一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系。
②二房室模型则是将机体分为两个房室，即中央室（central compartment ）和外周室（peripheral compartment ），中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速与这些组织中的药物达到动态平衡；把血流不太丰富、药物转运速度较慢的，且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室，这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈双指数曲线。
⑵非房室模型的的统计矩(statistical moment)方法:在运用房室模型估算药动学参数时所选择模型将直接影响到计算结果,而在实际工作中模型嵌合具有不确定性，实际数据和房室经典理论有时吻合不理想。20世纪70年代前后有人提出以非房室模型来处理药动学数据。非房室模型统计矩方法不受经典房室模型的限制，适用于任何房室，仅仅假设药物末端以单指数消除，以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论，对数据进行解析。目前已被各国药品审品当局推荐采用。 ㈡药代动力学中的（速率）动力学过程：
通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。
l ．一级速率（线性速率）过程，又称为线性动力学（linear pharmacokinetics ）过程。
大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药物的消除速率与体内当时的药量成正比。
kx dt
dc -= k 为一级速率常数
在目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力
学。这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性（dose independent ），表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比（如药物半衰期、清除率等为常数，AUC 、Cmax 与剂量成正比变化）。
2．非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics ）过程
⑴零级速率过程
药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。
k dt
dc -= k 为零级速率常数。
特点：零级动力学过程是主动转运的特点，任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大，超过其负荷能力，均可出现饱和限速，而成为零级动力学过程。 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。
⑵米－曼氏(Michaelis-Menten)速率过程
定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程。
C
Km C Vm dt dc +?=- 式中－dC ／dt 是指t 时的药物消除速率，Vm 是该过程的最大速率，Km 是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm 一半时的药物浓度。
特点：①当剂量或浓度较低时，C 《K m ，分母中的C 可以忽略不计，则上式可简化
kC =-dt
dc （相当于一级过程） ②当剂量或浓度较高时，C 》K m ，分母中的K m 可以忽略不计，则上式简化为
V =-dt
dc m （相当于零级过程） 此时t 1/2与初浓度成正比关系 t 1/2=C 0/(2Vm)，即t 1/2随C 0而递增。
③当剂量或浓度适中时，则上式不变
C
Km C Vm dt dc +?=- （药物在体内的消除呈现为混合型） 非线性药物动力学的动力学特征总结如下：
1．高浓度时为零级过程。
2．低浓度时为近似的一级过程。
3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。
4．AUC与剂量不成比例。
非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化。
㈢药代动力学参数及其意义：
药动学参数(pharmacokinetic parameter)是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等。通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。如根据药动学参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常被用于制剂的体内质量评价。
1半衰期（half life，t
1/2
）
定义：包括吸收半衰期(t
1/2Ka )、分布半衰期(t
1/2a
)和消除半衰期，其中消除半衰
期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。
特点：一级速率过程的t
1/2与剂量无关，而与消除速率常数成反比(t
1/2
＝0.693/k，
因而是常数)
注意：
①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，若不调整用药方案，药物可能在体内蓄积导致中毒。
②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。
③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。
④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。
2生物利用度(bioavailability)
定义：生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和
程度的一种量度。生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
①药-时曲线
以时间为横坐标，以药物的一些特征数量(如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等)为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图，则称为半对数曲线。
②曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC)药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，它是评价药物吸收程度的一个重要指标。
③药峰浓度(C max)和药峰时间(t max)
药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间，是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，常被用于制剂吸收速率的质量评价。
注意：
①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等
②主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致。
③生物利用度检验是通过比较试验药品与参比药品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异来进行检验的。
⒊表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)
定义：在药代动力学计算中为了方便起见，通常假定药物均匀分布于各种组织与体液中，且其浓度与血药浓度相同。此时体内药量与血药浓度的比值即为表观分布容积，它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。表观分布容积表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积，单位为L或L/kg。主要反映药物在体内分布广窄的程度。
药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。
根据体液的分布情况，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况。
①如一个药物的V d为3～5升左右，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆
蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等；
②如一个药物的V d为10～20升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外
液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等；
③如一个药物的分布容积为40升，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，
表明其在体内的分布较广，如安替比林；
④有些药物的V d非常大，可以达到100升以上，这一体积已远远地超过了体液的
总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪组织，而I131可以大量地浓集于甲状腺，因而其分布容积也很大。
4.清除率(cl earance，Cl)是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数
5稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css)
定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。一般认为经4-6个半衰期药物可基本达到稳态浓度。
此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。
稳态平均血药浓度(Css)是非常有用的参数，所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内(0-τ)，血药浓度曲线下面积除以时间间隔τ的商。
《完》
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
第二章药物代谢动力学 一、A 1、阿司匹林的pKa是3.5，它在pH为7.5的肠液中，约可吸收 A、1％ B、0.1％ C、0.01％ D、10％ E、99％ 2、某弱酸性药物pKa=4.4，其在胃液(pH=1.4)中的解离度约为 A、0.5 B、0.1 C、0.01 D、0.001 E、0.0001 3、某弱酸性药物在pH=7.0的溶液中90％解离，其pKa值约为 A、6 B、5 C、7 D、8 E、9 4、弱酸性药物在pH=5的液体中有50％解离，其pKa值约为 A、2 B、3 C、4 D、5 E、6 5、下列关于药物主动转运的叙述错误的是 A、要消耗能量 B、可受其他化学品的干扰 C、有化学结构的特异性 D、只能顺浓度梯度转运 E、转运速度有饱和现象 6、易化扩散的特点是 A、不耗能，顺浓度差，特异性高，无竞争性抑制现象 B、不耗能，顺浓度差，特异性不高，有竞争性抑制现象 C、耗能，顺浓度差，特异性高，有竞争性抑制现象 D、不耗能，顺浓度差，特异性高，有竞争性抑制现象 E、转运速度无饱和现象 7、有关药物简单扩散的叙述错误的是 A、不消耗能量 B、需要载体 C、不受饱和限度的影响 D、受药物分子量大小、脂溶性、极性的影响 E、扩散速度与膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度有关 8、大多数药物通过生物膜的转运方式是 A、主动转运 B、简单扩散 C、易化扩散 D、吞噬作用 E、孔道转运 9、影响药物转运的因素不包括 A、药物的脂溶性 B、药物的解离度 C、体液的pH值 D、药酶的活性 E、药物与生物膜接触面的大小 10、药物的首过消除可能发生于 A、舌下给药后 B、吸入给药后 C、口服给药后 D、静脉注射后 E、皮下给药后 11、不影响药物分布的因素有 A、肝肠循环 B、血浆蛋白结合率 C、膜通透性 D、体液pH值 E、特殊生理屏障 12、影响药物体内分布的因素不包括 A、组织亲和力 B、局部器官血流量 C、给药途径 D、生理屏障 E、药物的脂溶性 13、药物通过血液进入组织器官的过程称 A、吸收 B、分布 C、贮存 D、再分布 E、排泄 14、下列关于药物吸收的叙述中错误的是 A、吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程
中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案 考查课试题 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。）V 1. 在碱性尿液中弱碱性药物：() A. 解离少,再吸收少,排泄快 B. 解离多,再吸收少,排泄慢 C. 解离少,再吸收多,排泄慢 D. 排泄速度不变 E. 解离多,再吸收多,排泄慢 正确答案：C 2016国考试题答案 2. 在进行口服给药的药物代谢动力学研究时,不适合用的动物是哪种？() A. 大鼠 B. 小鼠 C. 豚鼠 D. 家兔 E. 犬 正确答案：D 3. 在非临床药物代谢动力学研究中,其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求？() A. 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B. 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C. 特殊情况下,受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D. 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法,但不需要提供研制单位的质检报告 E. 以上都不对 正确答案：D 4. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 5. 某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 6. 药物经肝脏代谢转化后均：() A. 分子变小
B. 化学结构发性改变 C. 活性消失 D. 经胆汁排泄 E. 脂/水分布系数增大 正确答案：B 7. 恒量恒速给药,最后形成的血药浓度被称为：() A. 有效血浓度 B. 稳态血浓度 C. 致死血浓度 D. 中毒血浓度 E. 以上都不是 正确答案：B 8. 药物按零级动力学消除是指：() A. 吸收与代谢平衡 B. 单位时间内消除恒定比例的药物 C. 单位时间内消除恒定量的药物 D. 血浆浓度达到稳定水平 E. 药物完全消除 正确答案：C 9. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 10. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：() A. 0．05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 正确答案：D 11. 静脉滴注给药途径的MRTinf表达式为：（） A. AUC0→n+cn/λ B. MRTiv+t/2 C. MRTiv-t/2 D. MRTiv+t E. 1/k 正确答案：B 12. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题 一、单选题（共20道试题，共20分。） 1. 临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 2. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 3. 被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使：() A. 其原有效应减弱 B. 其原有效应增强 C. 产生新的效应 D. 其原有效应不变 E. 其原有效应被消除 正确答案：A 4. 应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 5. 药物的吸收与哪个因素无关？() A. 给药途径 B. 溶解性 C. 药物的剂量 D. 肝肾功能 E. 局部血液循环 正确答案：C
6. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 正确答案：E 7. 关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：() A. 结合是牢固的 B. 结合后药效增强 C. 结合特异性高 D. 结合后暂时失去活性 E. 结合率高的药物排泄快 正确答案：D 8. 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：() A. 改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B. 与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C. 解离的药物易从肾小管重吸收 D. 药物的排泄与尿液pH无关 E. 药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 正确答案：A 9. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：() A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 正确答案：C 10. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 11. 按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍
临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度： 一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性： 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性： 用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。 2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。(如有特殊情况，请加以说明。) (五)分离及测定： 1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。 4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)： 1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1.被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2.孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3.特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4.其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1.整体动物实验法
能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2.在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3.离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4.Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。 四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。 1.平衡透析法
专业：药学（专升本,专）适用年级：2017级科目：药物代动力学满分：100分 总页数：4页出题日期：2019-5-8 一、概念解释（每概念2分，共10概念，共20分） 1. 血脑屏障 2. 肝药酶抑制剂 3. 肝肠循环 4. 零级动力学消除 5. 生物利用度 6. 血浆半衰期 7. 稳态血药浓度 8. 易化扩散 9. 体过程 10. 药物的排泄
二、问答题（共2题，每题4-6分，共10分） 1、Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？（4分） 2、举例说明药代动力学在药剂学中的应用。（6分） 三、选择题（共60题，每题1分，共60分） 1．大多数脂溶性药物跨膜转运是通过 A．易化扩散 B．简单扩散 C．膜孔滤过 D．主动转运 E．胞饮2．被动转运的特点是 A．从高浓度侧向低浓度侧转运 B．从低浓度侧向高浓度侧转运 C．需消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 3．下列关于主动转运的叙述中，错误的是 A．从低浓度侧向高浓度侧转运 B．需特异性载体 C．不消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 4．某弱酸药物的pka=3.4，在pH=7.4的血浆中其解离度为 A．90% B．99% C．99.9% D．99.99% E．10% 5.以下何种情况药物易通过简单扩散转运 A．解离型药物在酸性环境中 B. 解离型药物在碱性环境中 C. 弱碱性药物在酸性环境中 D. 弱酸性药物在碱性环境中 E. 弱酸性药物在酸性环境中 6．下列关于药物解离度的叙述中，错误的是（ C ） A．弱酸性药物在酸性环境中解离度小，易吸收 B．弱碱性药物在碱性环境中解离度小，易吸收 C．弱酸性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 D．弱酸性药物在碱性环境中解离度大，难吸收 E．弱碱性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 7. 下列关于易化扩散的叙述中错误的是（ B ）
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
第一节药物在体内的转运和转化的生化基础 药物在体内转运必须通过各种细胞膜。包围整个细胞外表的一层薄膜称为质膜，质膜一般称为细胞膜,真核细胞除了质膜外,还有包围各种细胞器的膜,如线粒体膜,内质网膜,溶酶体和核膜等,称为细胞内膜。质膜和细胞内膜统称为生物膜。生物膜主要由脂质与蛋白质构成的脂蛋白组成，脂质双层是生物膜的基本结构,在膜中的蛋白可作为泵、通道、转运的载体、药物和激素的受体,能量传送、抗原和结合于膜的酶等。 脂质体是由磷脂组成的具有类似生物膜结构的多层同心脂质小泡，其形成是磷脂与水接触后由它们的极性基与疏水基的作用而排列成封闭式的多层脂质双层球形结构。常用超声波法,微量注射法,逆向蒸发法等制备脂质体。用脂质体作为药物的载体可达到减少药物的毒性和抗原性,提高药物的组织特异性及有效浓度，延长药效的目的。脂质体作为药物载体的作用方式为：(1)吸附：脂质体与细胞表面形成稳定的吸附结合而释放药物；(2)融合：脂质体与天然细胞膜有类似结构,在一定条件下,可互相融合而释入细胞内；(3)吞噬：脂质体进入体内后,主要聚集在骨髓、肝和脾脏等网状内皮系统,作为异物而被吞噬；(4)抗体-抗原结合：脂质体表面与特异抗体偶联，识别相应抗原,而定向作用于靶细胞。脂质体不仅作为药物的载体,也可作为酶的载体,并且可将一些不能经胃肠吸收或易被消化道破坏的药物(如肝素、胰岛素等),制成脂质体以供口服。生物膜是高度选择性的通透屏障，可通过被动扩散、帮助扩散、主动转运、基因转位和胞饮方式转运。 药物在体内的一般过程包括药物的吸收、分布、代谢转化和排泄,药物的代谢转化又名药物的生物转化（biotransformation）,是指体内正常不应有的外来有机化合物药物或毒物在体内进行的代谢转化。药物代谢转化主要在肝脏进行,在体内催化药物代谢转化的酶系称为药物代谢酶,其主要分布在肝细胞微粒体,其次是细胞可溶性部分。药物代谢转化可分为第一相反应和第二相反应（结合反应）。 第一相反应包括氧化,还原和水解反应。1.微粒体氧化酶系,存在于内质网,称为药物氧化酶系，它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶（monooxygenase）或羟化酶,其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用；(2)需要
科目：药物代谢动力学试卷名称：2020年10月药物代谢动力学补考 学校名称：中医大网络教育 提示：每学期的题目都会有变化，请确保本资料是您需要的在下载！！ 单选题 1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()(题目总分：1分) A--改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B--与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C--解离的药物易从肾小管重吸收 D--药物的排泄与尿液pH无关 E--药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 2.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()(题目总分：1分) A--结合是牢固的 B--结合后药效增强 C--结合特异性高 D--结合后暂时失去活性 E--结合率高的药物排泄快 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：D 3.肝药酶的特征为：()(题目总分：1分) A--专一性高,活性高,个体差异小 B--专一性高,活性高,个体差异大 C--专一性高,活性有限,个体差异大 D--专一性低,活性有限,个体差异小 E--专一性低,活性有限,个体差异大 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：E 4.药物转运最常见的形式是：()(题目总分：1分) A--滤过 B--简单扩散 C--易化扩散 D--主动转运 E--以上都不是 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：B
5.某弱碱性药在pH 5．0时,它的非解离部分为90．9%,该药的pKa接近哪个数值？()(题目总分：1分) A--2 B--3 C--4 D--5 E--6 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 6.药物的吸收与哪个因素无关？()(题目总分：1分) A--给药途径 B--溶解性 C--药物的剂量 D--肝肾功能 E--局部血液循环 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 7.多数药物在血中是以结合形式存在的,常与药物结合的物质是：()(题目总分：1分) A--白蛋白 B--球蛋白 C--血红蛋白 D--游离脂肪酸 E--高密度脂蛋白 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 8.药物的排泄途径不包括：()(题目总分：1分) A--血液 B--肾脏 C--胆道系统 D--肠道 E--肺 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 9.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()(题目总分：1分) A--生物转化是药物从机体消除的唯一方式 B--药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450 C--肝药酶的专一性很低 D--有些药物可抑制肝药酶合成 E--肝药酶数量和活性的个体差异较大
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
第2章临床药物代谢动力学 第1节概述 ⒈何谓药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药代动力学、PK)， 是应用动力学原理与数学模型，定量研究药物在生物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 ⒉开展药物代谢动力学研究的意义： ⑴指导临床合理用药：通过研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。 ①例如对一些安全范围比较窄的药物，进行血药浓度监测。 ②例如根据时辰药物代谢动力学研究结果，调整某些药物的给药剂量（茶碱—白天少服、氨基糖苷类抗生素—晚上少服）或设计更合理的剂型（如抗心绞痛药缓控释剂型）。 ③例如通过遗传药理学药物代谢多态性的研究指导临床合用药。 ⑵有助于新药的开发 ①药物代谢动力学研究成为生物药剂学的研究基础（如提高生物利用度研究、 缓控释剂型的研制等）。 ②通过药物在体内代谢产物和代谢机制的研究，可以发现生物活性更高、更安 全的新药（如研究氯雷他定代谢产物→活性更强的洛他定、对地西泮代谢产物的研究，得到系列活性代谢产物→多数已开发上市。） ③是新药临床试验的重要内容：如Ⅰ期临床试验中的新药临床动力学研究，是 制订新药给药方案的依据。 ⑶充实基础药理学理论，深化人们对药物作用的认识 本章将着重介绍药物代谢动力学的基本概念、基本原理，主要药动学参数及其意义。 第2节药物的体内过程
前已述，药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。一般地，药物要产生药效或毒性，必须先经吸收进入血液，然后随血流分布到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢，药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄出体外。药物在体内自始至终都处于动态变化之中。（一）吸收(absorption) ⒈概念：吸收是指药物未经化学变化从给药部位进入血液循环的过程。通常用吸收速度和程度来表示，如生物利用度。 影响药物吸收的因素有药物制剂因素（如药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等）和生理病理因素（病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等） ⒉药物在不同部位的吸收： ⑴药物在胃肠道中的吸收及影响因素： 口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。因消化道各部位组织结构以及相应的pH值不同，对药物的吸收能力与吸收速度也是不同的。药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关。大多数药物在胃肠中吸收是被动扩散的，因此脂溶性的、非离子型药物易吸收。 影响因素 ①药物和剂型： 口服药物制剂，药物经过释放、溶解和跨膜转运三过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。不同的制剂因药物释放速率和溶解速率不同，吸收速率不同。如果药物的释放速率和溶解速率大于跨膜转运速率，则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因素。如果药物的释放速率和溶解速率慢，释放速率和溶解速率是药物吸收的限制因素。如灰黄霉素在胃肠道溶液中很难溶解。当固体给药时，由于没有足够的时间溶解，因而吸收不完全。延长胃肠排空时间，可增加该类药的吸收。
中国医科大学2015年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题（更新）答案 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。） 1.按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍 C. 连续恒速静脉滴注 D. 增加每次给药量 E. 增加给药量次数 正确答案：A 2.血药浓度时间下的总面积AUC0→∞被称为：（） A. 阶矩 B. 三阶矩 C. 四阶矩 D. 一阶矩 E. 二阶矩 正确答案：A 3.静脉滴注达稳态血药浓度,不由下面哪项所决定() A. 消除速率常数 B. 表观分布容积 C. 滴注速度 D. 滴注时间 E. 滴注剂量 正确答案：D 4.临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 5.药物代谢动力学研究中,下列采样点数目哪个是符合标准的？() A. 10 B. 7 C. 9 D. 12 E. 8
正确答案：D 6.某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 7.应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 8.通常不应用下列哪个参数来衡量吸收程度和速度() A. 峰时间 B. 峰浓度 C. 药时曲线下面积 D. 生物利用度 E. 以上都不是 正确答案：E 9.某弱碱性药物pKa 8．4,当吸收入血后(血浆pH 7．4),其解离百分率约为：() A. 91% B. 99．9% C. 9．09% D. 99% E. 99．99% 正确答案：A 10.关于药物简单扩散的叙述,错误的是：() A. 受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响 B. 顺浓度梯度转运 C. 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 D. 当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡 E. 不消耗能量而需要载体 正确答案：E 11.特殊人群的临床药物代谢动力学研究中,特殊人群指的是哪些人群？()
一期临床试验及药代动力学测试的主要内容 Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段。 Ⅰ期临床试验目的： 1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究Ⅱ期临床试验提出合理的给药方案。 Ⅰ期临床试验工作程序 1.接到药政管理当局（SDA）下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.Ⅰ期临床试验前准备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书； 3）准备记录表格与试验流程图； 4）血药浓度监测考核； 5）Ⅰ期病房准备； 8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9.试验前受试者签署知情同意书； 10. 受试者随机分组； 11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验；
14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。 Ⅰ期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。Ⅰ期临床试验方案模式 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）； 3.研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性； 4.试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量（剂量总数、制剂总数）； 5.受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定）。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。 6.受试者签署知情同意书； 7.伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批； 8.试验设计与方法； 9.观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明； 10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异常值确定标准，统计分析方法及单位等； 11. 总结报告：规定试验周期、总结报告完成日期； 12. 末页：试验地点、研究者与申办者签名。
一.名词解释 1.first past elimination：口服药物在胃肠道或被肝脏代谢，而导致进入体循环的量减少 2.hepato-enteral circulation：经过胆汁或部分经胆汁排泄的药物，在肠道中重新吸收，进门静脉进入肝脏重新进 入体循环 3.half-life：药物在体内消除一般所需要的时间 4.bioavailiability：血管外给药，药物从吸收到进入体循环的速度和程度 5.apparent volume of distribution：体内药量与血浆药物浓度的比值，反应药物的分布与组织的结合程度 6.steady state plasma concentration：药物的吸收速度与消除速度达到动态平衡的浓度，血药浓度不在随给药次数的 增加而增加 7.total body clearance：单位时间内多少体积血浆中药物从体内被清除 8.hepatic microsomal enzyme：大多数药物在肝脏进行生物转化，因肝细胞内存在有微粒体混合功能酶系统，而该系统能促进多种药物发生转化 9.absorption：药物从给药部位进入血液循环的过程 10.distribution：药物入血后，随血液循环到达各组织器官的过程 11.metabolism：药物在体内发生生物转化 12.excretion：药物排出体外的过程 13.first order kinetic：恒比消除，体内药物按瞬时血药浓度以恒定的百分比消除 14.zero order kinetic：恒定消除，单位时间内药物按恒定的量进行消除 15.loding dose：首次给药时血药浓度达到稳态，为负荷剂量 二.问答题 1.药物的跨膜转运的方式有哪些？主动转运和被动转运各有什么特点？在药物转运的方式中那种方式是最常见的1.药物的跨膜跨膜转运包括： 脂溶扩散：药物最常见，最重要的跨膜形式（取决于脂溶性和浓度梯度） ①简单扩散水溶扩散：分子量小的水溶性物质或非极性物质（尿素） 特点：①不消耗能量②无饱和现象③无竞争性抑制④顺浓度梯度⑤不需要载体 被动转运 ②易化扩散：顺浓度梯度，不消耗能量，但需要载体，因此有饱和性和竞争性抑制（氨基酸，Na）主动转运：药物从低浓度一侧向高浓度一侧转运①需要载体②逆浓度梯度③消耗能量④有饱和性和竞争性抑制膜动转运：极少数药物通过膜的运动促进大分子物质转运①胞饮②胞吐 2.什么是一级和零级动力学方程？各有什么特点？为什么会发生零级动力学 ①一级动力学：药物在某部位或某房室的转运速度和该部位的药物浓度的1次方成正比 特点：1）单位时间转运速率不变，药物转运成指数衰减；2）清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定，不因剂量而改变；3）AUC与所给剂量成正比 ②零级动力学：药物在某部位或某房室的转运速度和该部位的药物浓度的0次放成正比 特点：1）药物衡量转运2）清除率，速率常数，分布容积，半衰期不恒定3）AUC与给药剂量不成正比，非线性动力学 3.什么是酶诱导剂和酶抑制剂？分别会产生那些影响 ①酶诱导剂：药物提高肝脏线粒体代谢药物酶活性，增加代谢速度 1）减弱药效：加速自身或其他物质代谢（同时服用苯巴比妥和华法林，华法林的代谢加快） 2）增加药效：某些在体内活化起效的药物，活化速度加快 ②酶抑制剂：药物抑制肝脏线粒体药物代谢酶活性，减慢药物代谢 1）增加药效：体内代谢酶被抑制，药物被代谢的速度降低，药效↑（服用酮康唑，导致特非那定代谢减慢）