治疗药物评价
为什么要进行治疗药物评价
1.药物是双刃剑——治病＆致病
评价药物本身：疗效＆毒性（不良反应监控）
评价药物使用：选择、使用、经济性……
2.医院药学的重要工作
从医疗方面评价防病治病的效果
从社会、经济等方面评价其合理性
上市后评价，决定药物的淘汰与选择
治疗药物在临床的使用是一个非常庞大的
PART 01 治疗药物的有效性评价原则（记住评价类别）
一、治疗药物的有效性评价原则（记住评价类别）
1.药效学评价
2.药动学评价
3.药剂学评价（考纲不做要求）
4.药物临床试验的疗效评价
【例题】下列不属于治疗药物的有效性评价范畴的是
A.药效学评价
B.药动学评价
C.药理学评价
D.药剂学评价
E.临床疗效评价
『正确答案』C
1.药效学评价（理解）
药效评价手段：
实验观察；
同类药物对比；
全身系统作用；
阐明药物对机体的作用机制。
2.药动学评价：药动学参数及相关影响因素有助于药物评价及制定方案
常用的药动学参数（掌握）：
√吸收速率常数（K a）：药物在应用部位吸收进入体循环的速度。
K a增大，达峰值时间缩短。
√生物利用度（F）：药物进入体循环的速率和量。
剂型、质量、饮食、服药时间、机体生理或病理改变等许多因素影响药物的生物利用度。√表观分布容积（V d）：药物在体内分布的程度。
对血药浓度的影响呈相反的关系。
√半衰期（t1/2）：药物在体内清除一半所需要的时间。
【例题】用来表示药物在体内分布程度的药动学参数是
A.吸收速率常数
B.生物利用度
C.表观分布容积
D.生物半衰期
E.清除率
『正确答案』C
药动学特点决定临床疗效、给药方法、途径和剂量。
影响药物体内过程的相关因素（了解）
①生理因素：年龄、性别、妊娠、运动；
②病理因素：肝脏、肾脏功能、胃肠道疾患、心血管功能、甲状腺及内分泌功能等影响药物的药动学过程；
③环境因素：昼夜时辰、大气压、季节、职业接触；
④其他因素：吸烟、饮酒、饮食、应激状态等。
3.药物临床试验的疗效评价
在药物的Ⅱ、Ⅲ期实验中进行（记忆）
上市前——药物临床评价阶段。（临床试验的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）
上市后——药物临床再评价阶段。（临床试验的Ⅳ期）
内容：
1.病例选择和分组：疗效评价应严格选择合适的病例，分组应考虑年龄、性别、疾病的程度等因素，使其具有可比性。
2.疗效观察的试验设计：以采用随机、双盲对照为宜。
3.疗效评价病例数的选择：一般说来功能性疾病，病例数宜多；器质性疾病，病例数可少些。
4.与已知同类药物对比疗效评价。
【例题】下列关于药物的临床评价叙述正确的是
A.新药上市前的临床研究没有局限性
B.有必要在新药上市后的短时间内对药物的有效性和安全性实施进一步评估
C.在药物的剂型、生产工艺方面与同类产品进行比较
D.在药物的使用方法、质量、生产成本方面与同类产品进行比较
E.是一项长期性的、系统性的工作
『正确答案』E
PART 02 治疗药物的安全性评价（偶考）
二、治疗药物的安全性评价（偶考）
（一）重要性（理解）：
药物研究、开发、上市是一个漫长的过程，影响药物应用的因素不仅仅是其是否具有很好的治疗价值。其安全性也是一个重要因素。
安全性评价是一个从实验室到临床，又从临床到实验室的多次往复的过程。
沙利度胺事件（知道）：
1954年首先在前联邦德国合成。
1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐
1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
1961年全世界市场召回及禁止上市，全世界约有15000名左右婴儿已经受害。
1963年正式退市。导致新药的试验的法规诞生！
1965年意外地发现可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状；
1991年发现→抑制肿瘤坏死因子（TNF－α）作用；抗炎作用；
1994年发现家→抗血管新生作用；抗肿瘤作用。
1998年FDA→麻风结节性红斑；2006年FDA→多发性骨髓瘤；中国→强直性脊柱炎、白塞氏症。
（二）内容（掌握分类）：
药物的安全性评价可分为：
√实验室评价：动物实验和三期临床试验
临床前动物毒性试验：急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验。
特殊毒性试验：药物依赖性试验、局部刺激性试验、过敏反应、热原试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌、致畸、致突变试验。
√临床评价：临床观察（Ⅳ期临床试验）、不良反应监测
【例题】致畸、致癌、致突变试验属于
A.急性毒性试验
B.长期毒性试验
C.特殊毒性试验
D.Ⅰ期临床试验
E.Ⅳ期临床试验
『正确答案』C
（三）安全性与有效性的关系（了解）：
PART 03 治疗药物的经济学评价
（一）药物经济学定义（理解）
定义：应用经济学的原理和方法提高药物资源的合理配置，促进临床合理用药，控制药品费用增长，为药品的市场营销提供科学的依据，为政府制定药品政策提供决策依据。
任务：评价不同治疗方案对疾病治疗的相对经济效果，为临床合理地、经济地、科学地使用药物提供依据。
·不同的药物治疗方案
·药物治疗方案与其他治疗方案
·不同的卫生服务项目，例如：药师实施临床药学服务经济效益评价
目的：提高药物资源的合理配置，最大限度地合理利用现有的卫生资源。药物经济学评价的目的不是寻找最省钱的方案。
（二）药物经济学评价的作用（理解）
1.评价不同的药物治疗方案的经济效益：
帮助临床医生和患者在取得相同治疗效果的情况下获得更加经济的治疗方案。
不同药物的治疗方案：
·配伍用药的不同组合
·给药方法的改变，如序贯疗法
·给药频率的改变
2.评价药物治疗与其他疗法的经济学评价
·抗癌药物的全身治疗与局部介入用药治疗方案的比较
·使用EP0与输血的效果比较
·药物治疗与手术治疗的比较
·药物治疗与其他治疗方法（如物理疗法）的比较
3.评价药师实施临床药学服务的经济效益评价
·临床药师参与制定药物治疗方案：可提高药物治疗合理性，从而减少药费开支；
·实施治疗药物监测：可降低ADR发生率，从而节省住院时间和相关治疗费用；
·实施合理用药宣传：可提高患者服药依从性和药物治疗效率。
4.回顾性地评价与分析不同的药物治疗方案的经济学效果
通过回顾已有病例资料中的药物治疗结果，指导现行临床药物治疗方案的选择与实施。
5.通过对各种上市药品的经济学评价，为制定政府药品报销目录、医院用药目录、临床药物治疗指南等提供经济学依据。
（三）药物经济学评价方法（理解并记忆方法种类）
药物经济学中“成本”和“结果”的概念：
成本——指某一特定方案或药物治疗所消耗的资源。
是整个医疗成本，药品的费用、住院费、诊疗费以及治疗不良反应的费用和非医疗费用。
直接医疗成本——药费、治疗费、注射费、X光费。
直接非医疗成本——管理费、护理费、清洁费、房屋维修、伙食费、水电费、恢复期家庭帮助（非护理性）、特殊饮食、儿童看护费。
间接成本——病人由于接受治疗而其雇佣地位发生变化所引起的成本变化，如工资损失、家庭收入的损失、雇主由于雇工不能上班而造成的损失。
结果——指某一特定方案或药物治疗所产生的效果或结果
1.最小成本分析（CMA）
成本和结果均以货币单位表示。
比较两种或两种以上临床效果相同的药物治疗方案中，哪一种治疗方案的成本最低
√要求所比较的药物治疗方案的临床效果，包括疗效和安全性均相同
√应用有局限性。在药物经济学的研究初期使用。
例：最小成本分析法（CMA）
2.成本－效果分析（CEA）
对相同疾病的不同药物治疗方案进行比较，从中选择成本低、效果好的方案。
√成本－效果分析的首要条件就是成本和效果两者都要考虑，只比较成本，不考虑效果的差别是没有意义的；而只考虑效果，不顾消耗的成本，同样是不可取的。
√哪种治疗方案可用最少成本达最佳疗效。
例：成本效果分析（CEA）
适用性
>>优点
指标相对容易获得，具有直观性并容易定性和定量。
>>缺点
缺乏综合指标。
>>应用
新药研发、临床评价
成本－效果分析（CEA）与最小成本分析的区别：
CEA用于安全性和有效性不同的治疗方案的对比，成本用货币单位表示，治疗效果用临床指标表示，也即效果用非货币单位表示。
分析时一般计算花费每一元钱所产生的效果or产生单位效果所花费的成本。
3.成本－效用分析（CUA）
评估和比较改进生命质量所需费用的相对大小或质量校正生命年（QALY）所需费用的多少
以此描述人们在改进健康上每花费一定费用所获得的最大满意程度。
CEA的效果为一种单纯的生物指标，CUA的效果却与生命质量密切相关。
“效用”＝“质量生命校正年”（QALYS）即：每获得一个质量校正寿命年的成本。
质量生命校正年＝延长的生命年数×健康效用值
例：成本－效用分析（CUA）
成本－效用分析方法目的在于评估和比较：
改进生命质量所需费用的大小
每增加一个质量生命年所需费用多少
成本－效用分析方法本质上是成本－效果分析的方法之一
还应考虑后遗症、病人预后的生活质量、恢复健康的程度、能否过正常的生活和工作，成本用货币单位表示
结果用生命质量年表示，即每获得一个生活质量校正年所花费的成本。
适用性
优点
合并了医疗或药疗获得的健康效果中的数量和质量
缺点
生命质量的效用难以测量准确
应用
慢性病的临床学和社会学评价
4.成本－效益分析（CBA）
成本和结果：货币单位表示，计算和比较钱数得失净值或费用与效益比值的经济学分析方法。
√将医疗保健作为人力资本的投资或者将医疗保健作为满足于人的一种消费，健康的结果就可以用货币价值来表示。
药物治疗的成本：直接成本、间接成本等；
效益：治疗后患者早日康复后所节省的费用、增加的劳动收入等。
例：成本－效益分析（CBA）
具体比较时需将结果换算成货币值，成本－效益＝负值，成本/效益＜1，则成本＜效益，说明该方案获得了经济效益。
此方法适用于能用货币单位来描述的情况，但在具体应用过程中有些效益是很难转换成金额或不宜用金额表示的，故有较大局限性。
适用性
优点：
适用于单个或多个不相关的治疗方案的评估。
如类风关病人的药物治疗和康复性锻炼；化疗住院治疗和预防性治疗方案比较等
缺点：
有时结果难以转化成货币单位。
如疗效、副作用、生命质量评价等
应用：
卫生经费预算和政策评估
【例题】药物经济学评价方法不包括
A.最小成本分析法
B.成本-效果分析法
C.成本-效用分析法
D.成本-效率分析法
E.成本-效益分析法
『正确答案』D
【例题】不属于药物经济学评价的作用的是
A.增强用药的安全意识
B.提高临床用药水平
C.用最少的药费力争取得显著的治疗效果
D.探讨发展我国医药体制的新方法、新途径
E.评估现有的医药体制
『正确答案』A
PART 04 药物利用研究（少考）
4.药物利用研究（1）基本概念、分类、方法和应用
了解（2）药物利用的影响因素
（一）概述
1.基本概念、分类、方法和应用（少考）
定义：对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究。
研究重点：药物利用所引起的医药的、社会的和经济的后果，以及各种药物和非药物的因素对药物利用的影响。
具体指：药物处方、调制及其使用的研究。
范围涉及：药剂学、药理学、药事管理学、社会人类学、行为学和经济学等诸多学科领域。
分类
定量研究：对某个国家、区域、地区或单位在不同水平上的药物利用的动态量化研究。
（1）药物的使用情况：人群、用量、效果、不良反应等
（2）流行病学原始标志
（3）药物作用及有效性的监测
（4）规划生产流通计划及医保等政策制定
定性研究：侧重于药物使用的质量评价，对药物利用的质量、必要性和恰当性进行评价，提供技术规范。
（1）结构性标准：给药人员特征
（2）过程性标准：用药过程特征（动态性）
（3）结果性标准：用药结果评价
从时间上看，药物利用研究可分为：
前瞻性研究
现况研究
回顾性研究
（二）药物利用研究的方法和应用
1.药物的临床评价
对通过临床使用所获得的相应的药物利用数据，运用临床药理学和医学统计学的方法进行评价。药物的临床评价是一项长期性的、系统性的工作。
√安全性评价：原则：①不良反应少，类型少；②具有可逆性或易纠正；③可预测、可预防。
√疗效评价：药物性质、临床疗效有效。
√经济性评价：①不同药品；②不同方案；③临床药学服务。
2.处方用药剂量的衡量方法（了解）
即以处方为依据，进行处方用药的量化分析，从而用于药物利用研究的各个方面。
（1）限定日剂量（DDD）方法：
某药主要适应症的成人日平均剂量。地西泮抗焦虑10mg/d。
使各水平的药物利用研究数据有相对性标准，利于动态比较。
√不是用药剂量，是技术性测量单位。地区差异性。
√对病程变化、剂量变化、适应症变化、依从性等有局限。
√不适用于儿童研究。
（2）处方日剂量（PDD）方法：
√更准确的反应人群药物暴露情况；
√不能以超出安全剂量或低于有效剂量的处方样本作为药物利用的定量研究。
（3）药物利用指数（DUI）方法：
√总DDD数/患者总用药天数＝DUI。
√DUI＞1.0，日处方剂量大于DDD；DUI＜1.0，日处方剂量低于DDD。
3.医药市场信息分析
金额排序分析
购药数量分析
处方频数分析
用药频度分析
药名词频分析
4.药物情报分析
从宏观上讲，是揭示药物的分布、使用和发展趋势，为药物的生产、经营、临床应用、开发和药政管理提供依据。
（1）情报来源：各级文献、资料、政策法规。
（2）情报内容：药品；医疗机构；生产企业；商业销售信息等。
（3）情报分析：鉴别与整理（对情报的质量标准进行判断筛选）；分析与综合（提炼新知识并提出新观点）。
（三）药物利用的影响因素
1.药物因素
（1）药剂学因素：药物组成、剂型、生产环境、工艺、贮存、价格、质量等。
（2）给药方法与药物效应：给药途径、用法用量、时间间隔、疗程等。
（3）不良反应因素。
2.非药物因素
（1）社会经济发展水平
（2）人口健康状况及疾病谱变化
（3）国民健康意识
（4）社会医疗体制和管理制度
（5）国家医疗水平
（6）医药市场
（7）患者的用药依从性
PART 05 生命质量评价（生活质量评价）
五、生命质量评价（生活质量评价）
生命质量（生活质量）的含义：是指人们对于个人生活的满意程度及对个人健康状况的自我感觉。治疗药物的生命质量评价方法不仅单纯考虑治疗药物对疾病本身的改变作用，而应同时强调或侧重患者对药物治疗结果的心理、生理和生活感觉及满意程度。
药物生命质量评价内容
1.患者对药物治疗疾病效果的感觉如何？
2.患者在药物治疗后自体机能状况如体力、活动能力、生活能力如何？
3.患者在药物治疗后心理健康状况和生理健康状况如何？
4.患者在药物治疗后的社会综合能力如何？
治疗药物的生命质量评价的几种关系：
1.疾病预后与生命质量的关系
2.药物不良反应与生命质量的关系
3.临床疗效与生命质量的关系
4.不同药疗方案及费用与生命质量的关系
PART 06 治疗药物品种的质量评价（药物质量评价）
我国药品的质量现状：我国药品生产以仿制药为主，药品质量良莠不齐。
·一种药品多个品牌
·一个品种多个产地（国别）
·同一品种不同质量标准和质量控制技术条件不一致（药典、医院制剂）
·同样品种的生产厂家生产条件不同
在治疗药物的评价中，应着重强调如下几种关系：
1.药品质量（效价）与疗效的关系
2.药品质量（生物利用度）与治疗方案的关系
3.药品质量（生产工艺）与制剂配伍依从性的关系
4.药品质量（杂质含量）与不良反应的关系
变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床 研发指导原则 Clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases 2008年11月 欧盟EMEA发布 2010年3月 药审中心组织翻译 比利时优时比制药有限公司翻译 药审中心最终核准
目录 执行概要 (3) 1.引言 (3) 2.适用范围 (4) 3.法律依据 (4) 4.主要指南正文 (5) 4.1 病人特征和病人选择 (5) 4.2 除了变应原之外的治疗药物 (6) 4.3 临床试验的策略和设计 (7) 4.4 儿童人群的疗效 (13) 4.5 安全性 (14) 定义和缩写 (15)
变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则 执行概要 本指南旨在为变态反应疾病的特异性免疫治疗（例如鼻结膜炎与昆虫毒素变态反应的处理与长期治疗）所用变应原药物（例如以活性成份为基础的药物：变应原浸出物、重组变应原、纯化天然变应原、改良变应原）的研发过程中试验设计、产品疗效与安全性相关内容进行明确规定。 1.引言 全球范围内变异性疾病如过敏性鼻炎/过敏性鼻结膜炎、过敏性哮喘和食物过敏的增加与环境因素、遗传易感性变化和潜在的变应性免疫反应自然病程有关。当暴露于变应原后受影响的患者会出现免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应，随后出现不同器官或系统的相关症状。这些变应原主要为花粉、螨虫、动物毛、霉菌、昆虫毒素和食物中的蛋白成份。 除应用药物对症治疗外，恰当的预防措施和免疫调节治疗等长期治疗策略也有重要的作用。特异性免疫治疗是指过敏患者应用变应原制品多次重复给药，激活机体免疫调节机制，从而持续缓解患者此后暴露于自然变应原后的过敏症状以及对药物的需求，改善生活质量。 特异性免疫治疗是吸入性变应原和昆虫毒液引起的变态反应性疾病可靠的治疗方法，可缓解疾病相关症状 [1,2,3,5]。IgE介导的食物过敏是造成急性过敏症和过敏相关死亡的重要病因，但目前缺乏有效的治疗措施。有关食物变态反应性疾病特异性治疗的临床研究尚未结束，但有关舌下用药的初步结果已经发表[4]，食物变态反应性疾病特异性治疗已经纳入欧盟第七框架研发计划。 尽管导致特异性免疫治疗临床疗效的机制目前尚不完全清楚，但通过研究可能的作用机制后发现，免疫治疗可能会改变变态反应疾病的病程。特异性免疫治疗会伴有变应原特异性“封闭”抗体IgG（如IgG4和IgA）的增加，变应原特异性IgE反应的降低或不变，以及效应细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的招募和活化减少。这些作用均由T淋巴细胞反应的变化所致。免疫治疗可导致免疫偏离现象，使过敏触发的以产生IL-4和IL-5为主的Th2型反应向以产生干扰素γ与IL-2为特征的Th1型反应的有利方向偏离，并诱导T
自体细胞免疫疗法 CIK （cytokine-induced killer，中文名：[自体细胞免疫疗法]多种细胞因子诱导的杀伤细胞） 是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3单克隆抗体、IL-2和IFN-γ等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。CIK细胞中的效应细胞CD3+和CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%—5%。[1] CIK特点 CIK细胞中的效应细胞CD3+CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%～5%，在体外经多因子培养28～30天，CD3+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达1000倍以上。实验证明，扩增出的CD3+CD56+细胞来源于CD3+CD56-T细胞，而非 CD3-CD56+NK细胞。同时发现在CD3+CD56-的T 细胞中，除 CD4-CD8-T细胞外，其余三种T 细胞亚群（CD4-CD8+、CD4-CD8-、CD4+CD8+）均可通过体外多因子培养而获得CD56分子的表达，
而由于CD4+CD8+细胞和CD4-CD8-细胞在正常人外周血中含量极低而间接提示此CD3+CD56+细胞绝大多数来源于外周血中 CD4-CD8+T细胞。而由于CD4-CD8-T细胞在培养1个月后有近56%的T 细胞同时表达CD56和CD3，表明其也是CIK细胞的重要来源。比较CD3+CD56+CIK细胞中表达CD8+和CD8-,的两群细胞其杀瘤活性没有显著性差异，提示CIK细胞的细胞毒性与CD3CD56表达成相关趋势，而与CD8的表达未表现出相关性。 杀伤原理 CIK细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞： ①CIK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。 ②CIK细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。 ③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。 CIK细胞发挥作用的三种途径
生物药物（广义）：利用生物体、生物组织或其成分、综合应用多门学科的原理和方法进行加工、制造而成的一大类药物。 生物药物（狭义）：用于治疗或体内诊断目的，用天然（非工程)的）生物来源直接提取以外的方法生产的蛋白质或核酸类药物 ?生物技术药物:利用生物机体、组织、细胞，生产制造或从中分离得到的具有预防、 治疗诊断功能的药品，包括具有生物活性的初级代谢和次级代谢产物、天然活性化合物及其类似物。 ?生物技术药物是指完全或部分由生物技术手段生产的，用于治疗或体内诊断目的的 任何一种药用产品。 ?生物制品:应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术 获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料，制备用于预防、治疗、诊断的药品 ?生物制品（药学界）:通常是指来自于血液的医疗产品以及疫苗、毒素和变态反应 原产品。 生物技术药物的药理学特性 ⑴治疗的针对性强，疗效高；⑵毒副作用小，营养价值高；⑶生理副作用常有发生。 生物技术药物的理化特性：（1）组成结构复杂，活性与空间结构密切相关。对多种物理、化学、生物学因素不稳定；（2）活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求。 第二章生物化学制药 生物技术制药的特征：高技术、高投入、高风险、高收益、长周期 生化药物：运用生物化学研究方法，将生物体中起重要生化作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段提取出的药物，或者将上述这些已知药物加以改造或人工合成的药物。 生物材料的来源： ?植物 ?动物动物脏器血液、分泌物和其他代谢物 ?海洋生物 ?微生物 生物材料组成的复杂性： ?同种物质可来自于不同生物体或同种生物体的不同部位。 ?同种生物，由于细胞的类型、年龄、分化程度的不同都会改变活性物质的组成。 生物活性物质存在的特点：生化成分组成复杂，种类多，有效成分含量低，杂质多 生物材料的选择：1. 有效成分的含量高：生物品种、合适的组织器官、生物的生长期 2. 杂质情况：少，易处理 3. 来源广泛 传统生化制药一般过程：生物材料采集与预处理——生物材料采集与预处理——浓缩、干燥用酸、碱、盐水溶液、用表面活性剂、有机溶液提取
癌痛药物治疗规范三 ---阿片类药物初始剂量滴定和维持用药 阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物。目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期用药阿片类止痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可自控镇痛给药。 ①初始剂量滴定。阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。对于初次使用阿片类药物止痛的患者，按照如下原则进行滴定：使用吗啡即释片进行治疗；根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5-15mg，Q4h；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量（见表1），密切观察疼痛程度及不良反应。第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10％-20%。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度﹤4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情。
表1. 剂量滴定增加幅度参考标准 始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。 对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照表1要求进行滴定。 对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。 ②维持用药。我国常用的长效阿片类药物包括：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24小时用药总量的10%-20％。每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。 阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表(见表2)。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情，并个
第二章药物治疗学 第十五节常见自身免疫性疾病的药物治疗 (2) 一、类风湿关节炎 (2) （一）抗类风湿药物的分类 (3) 1．改善病情的抗风湿药(DMARD) (3) 2．非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID) (3) 3．糖皮质激素 (3) 4．TNF拮抗剂(tumor necrosis factor antagonist) .. 4（二）常用NSAIDs类药物的用法及不良反应 (4) 布洛芬(Ibuprofen) (4) 洛索洛芬(Loxoprofen) (6) 萘普生( Naproxen) (8) 双氯芬酸(Diclofenac) (10) 吲哚美辛(Indometacin) (11) 美洛昔康(Meloxicam) (14) 氯诺昔康( Lornoxicam) (15) 萘丁美酮( Nabumetone) (16) 塞来昔布( Celecoxib) (18) 对乙酰氢基酚( Paracetamol) (20) （三）常用的药物治疗方案 (22) 1．金字塔模式 (22)
2．下台阶模式 (22) 3．锯齿型模式 (22) （四）治疗药物的相互作用 (23) 二、系统性红斑狼疮 (23) （一）用药目的与原则 (23) （二）药物治疗 (24) 1．轻型SLE的药物治疗 (25) 2．对中度活动型SLE的治疗 (26) 3．重型SLE的治疗 (26) (1)糖皮质激素： (27) (2)环磷酰胺： (27) (3)霉酚酸酯(MMF)： (29) (4)环孢素： (29) 4．狼疮危象的治疗 (30) (1)急进性肾小球肾炎： (30) (2)神经精神狼疮： (31) 第十五节常见自身免疫性疾病的药物治疗 一、类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)累及多个关节的慢性炎症性自身免疫病。
临床肿瘤免疫治疗的应用 首先要清楚什么是免疫治疗：主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是，正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点，能够先找出再消灭癌细胞。同时，这些免疫检测点具备「刹车」功能，当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞（Ｔ细胞），令Ｔ细胞停止攻击，避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效，皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能，令Ｔ细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。 那么临床应用于哪些癌种呢：由于目前国内只有O药及K药，所以只介绍目前两种药的临床应用， 第一：晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移，PD-L表达大于1%，至少经过两种系统治疗（包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗）无效可以使用。 第二：肺腺癌晚期转移的患者，没有EGFR、ALK突变，没有经过任何化疗，可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗；如果做了PD-L1检测表达大于50%，可单独使用k药，不需要化疗；如果已经接受一线标准化疗，二线使用k药前需要做PD-L1检测，且必须PD-L1阳性才能用；铂类化疗后进展的鳞癌，不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用，如果检测PD-L1阳性率越高，说明受益越高。
第三：黑色素瘤：手术不可切除或转移的黑色素瘤，无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。 第四：头颈癌：接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者，一线治疗可以用。 第五：膀胱癌：对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说，适合铂类首选的化疗，二线使用K药或者O药可以。 第六：黑色素瘤：对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤，不需要化疗，可以直接使用O药。 第七：肝细胞癌癌：晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药，或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。 第八：结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件： 1. MSI-H（微卫星高度不稳定）或者dMMR（错配修复基因）， 2. 肿瘤发生转移或者局部复发， 3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。 最后：使用k药可以不区分癌种，只要手术不可切除或者转移的实体瘤，同时有MSI-H（微卫星高度不稳定），或者dMMR（错配修复基因），一线治疗后无效病病情进展的都可以应用，但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。
什么是癌症的生物治疗 遵义医学院附属医院肿瘤干细胞与再生医学中心癌症专家分析指出，传统的癌症晚期治疗方法是放疗和化疗。放化疗可以杀死肿瘤细胞，可以有效的控制病情，但放化疗有很强的副作用，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤正常组织的细胞，而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统。对于体质比较弱的患者来说，进行放化疗无疑是雪上加霜。手术治疗是治疗癌症的首要手段，但手术对于微小的病灶是无法清除的，故存在着复发和转移的风险。生物免疫治疗的出现，是对传统治疗方法的有力补充，晚期癌症患者，经生物免疫治疗，可稳定病情，改善生活质量，迅速提高自身免疫力并且延长患者生存的时间。 简单的说，肿瘤生物治疗就是提取癌症患者体内不成熟的免疫细胞，应用国际最新的生物技术在体外培养后回输到病人体内的方法，来激发、增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物治疗能够清除癌症患者体内不同部位的微小残留病灶、防止肿瘤复发与转移，更好的控制病情，改善生活质量，延长带瘤生存期。 癌症生物免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延长其生存期有非常重要的作用。对于手术后患者，手术后复发患者，放化疗无效或者不能进行放化疗的患者来讲，生物免疫治疗都是一个可以选择的治疗方式。或当肿瘤患者已接受手术或放射治疗，或化疗缓解后，运用生物免疫治疗预防复发或转移，巩固其疗效。 与传统治疗癌症的方法不同，以往的手术、放化疗因为伤害大、副作用大，患者的体质会急剧变差，很多患者在治疗时感觉生不如死。生物免疫治疗癌症填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除患者体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对患者受损的免疫系统又能起到恢复与重建的独特疗效。 生物免疫治疗癌症优势 1、效果确切，有效率高。 2、无放、化疗等明显毒副作用，病人不痛苦，耐受性好，杀瘤特异性强。 3、能够激发全身性的抗癌效应，远期抗癌效果好。 4、可以帮助机体快速恢复被放、化疗破坏的抗癌免疫系统，提高抗癌能力。
顽固性癌痛的药物治疗 【摘要】本文针对“三阶梯”癌痛治疗方法疗效不佳的顽固性癌痛，从给药途径、阿片类药物的轮换和药物联合治疗等方面介绍了其他的药物治疗方法，供临床参考。 【关健词】癌痛；三阶梯；顽固性；综合治疗 顽固性癌痛系指应用WHO的“三阶梯”癌痛治疗方案，不能有效控制的癌痛，临床上，约有15%左右的癌症病人表现为顽固性癌痛。顽固性癌痛需要应用多种方法综合治疗，包括药物联合治疗和有创性给药方法、物理方法以及心理治疗，例如神经阻滞或毁损，神经电刺激、神经外科手术；推拿、经皮电刺激，生物反馈、针灸；行为和认知治疗、放松、催眠、沉思、转移注意力以及音乐、祈祷等。药物是癌痛治疗的主要方法，其他方法不能替代药物治疗，多作为综合治疗的一部分。本文主要介绍“三阶梯”治疗以外药物治疗方法，供临床参考。 “三阶梯”癌痛治疗方法是癌痛治疗的基本原则，但该方法没有充分考虑疼痛的机制和疼痛的性质，没有考虑病人的心理因素，这些是其缺陷。按照 “三阶梯”止痛方案治疗效果不佳者，称为顽固性癌痛，病人的疼痛多系伴发了神经病理性疼痛、内脏疼痛、骨转移疼痛、交感神经参与的疼痛综合症、多源性、多部位疼痛；或出现了治疗中的矛盾，病人出现了消化、呼吸、循环、泌尿系统的功能异常而不能采用“三阶梯”治疗方法，或有明显的心理因素。对于顽固性癌痛需要综合治疗，可通过以下方法进行试验性治疗。 改变给药途径 对于无法经口服给药的患者，包括口咽部肿瘤、食管梗阻、胃肠道不能消化和吸收、严重的恶心、呕吐、病人意识不清，药物副作用明显，患者的嗜好非经口给药，病人发生爆发痛等应当改用其他途径给药。非经口腔给药途径包括经口腔粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜和经皮肤给药，皮下或肌肉注射给药，静脉或椎管内给药，静脉或椎管内途径还可以应用病人自控镇痛方法（PCA）给药。阿片类药物不同给药途径的剂量换算可参考口服：肌肉注射：静脉：＝3：2：1的比例；例如口服吗啡（morphine）30mg，等效剂量相当于肌肉注射20mg，静脉注射10mg。芬太尼(fentanyl)透皮给药与口服吗啡的剂量换算为：透皮剂量（72小时）＝口服吗啡剂量（24小时）的1／2，例如口服吗啡每天60mg，则透皮剂量为30mg（临床上储药池型为25mg，骨架性为42mg贴剂）。硬膜外给药是静脉剂量的10％，蛛网膜下腔给药是静脉剂量的1％。非阿片类药物也可以经皮肤或肌肉注射给药，例如吡罗昔康（piroxicam）透皮贴剂，氯诺昔康(lornocxicam)、氟比洛芬 (flurbiprofen) 脂肌肉注射剂等。 病人自控镇痛病人自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）系一种新的给药方式，最初用于手术后镇痛，目前已广泛用于癌痛治疗。PCA 是通过一个特殊的注射泵在持续给药的基础上，病人可以根据疼痛感受自行追加药量，达到有效镇痛；给药的途径包括静脉、皮下、硬膜外腔或神经鞘内。PCA包括负荷剂量、持续剂量（维持剂量）、冲击剂量（病人按需给药剂量）和锁定时间（有效按需给药时间间隔）。医生根据病人的情况，决定药物浓度，设定PCA泵的负荷剂量和持续剂量，设定冲击量和锁定时间；病人根据疼痛感受，按压给药的旋钮，追加给药，达到有效镇痛。常用药物有吗啡、芬太尼，可根据疼痛的情况增加氯胺酮和非甾体抗炎镇痛药物，以及镇静、催眠药物。负荷剂量主要目的是使血药浓度尽快到达有效浓度，具体剂量需要根据病人的情况而定，包括疾病和病理生理状况、疼痛状况、应用镇痛药物和其他药物等。持续剂量用于维持有效的
1 基本要求[TOP] 1.1 掌握免疫抑制药及免疫增强药的各类代表药的作用机制、作用特点、主要适应证及不良反应。 1.2 熟悉免疫抑制药及免疫增强药的分类。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 免疫抑制药（环孢素、他克莫司、环磷酰胺、左旋咪唑、肾上腺皮质激素等）和免疫增强药（卡介苗、干扰素、白细胞介素-2等）对免疫功能影响及临床应用。 2.2 难点 各药对免疫功能影响的机制。 3 讲授学时[TOP] 建议2学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节免疫应答和免疫病理反应[TOP] 4.1.1 免疫应答机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应，可分三期：①感应期：是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段；②增殖分化期：免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质；③效应期：致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，产生细胞免疫或体液免疫效应。 4.1.2 免疫病理反应正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。但当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增强，严重时可导致机体死亡。 4.2 第二节免疫抑制剂[TOP] 免疫抑制药物可大致分为以下几种：①抑制IL-2生成及其活性的药物如他克莫司、环
孢素等；②抑制细胞因子基因表达的药物如皮质激素；③抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等；④阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体等。 4.2.1 环孢素 其具有潜在的免疫抑制活性但对急性炎症反应无作用。环孢素对多种细胞类型均具有作用。已广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植，防止排异反应；自身免疫性疾病，可适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。不良反应发生率较高，其严重程度、持续时间均与剂量、血药浓度相关，多为可逆性。最常见及严重的不良反应为肾毒性作用，其次为肝毒性，此外还有食欲减退，嗜睡，多毛症，震颤，感觉异常，牙龈增生，胃肠道反应，过敏反应等。 4.2.2 他克莫司 作用机制与环孢素相似。不良反应同环胞素大致相同但更严重。肾毒性及神经毒性不良反应的发生率更高而多毛症的发生率较低。 4.2.3 肾上腺皮质激素类 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量则发挥抗炎抗免疫等药理作用。作用于免疫反应的各期，对免疫反应多个环节都有抑制作用。用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫疾病。本品较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。并发感染为主要的不良反应。 4.2.4 抗代谢药类 硫唑嘌呤（azathioprine, Aza）、氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）与6－巯嘌呤(6－mercaptopurine,6-MP)等是常用的抗代谢药。故能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。主要用于肾移植的排异反应和类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗。最主要的不良反应为骨髓抑制，此外尚有其他一些毒性效应包括胃肠道反应恶心呕吐等，口腔食道溃疡，皮疹及肝损害等。 4.2.5 烷化剂 临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。本品与其他抗肿瘤药物合用时对一些恶性肿瘤有一定的疗效。此外，尚可用于流行性出血热的治疗，通过减少抗体产生，阻断免疫复合物引起的病理损伤，从而阻断病情的发展。不良反应有骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎及脱发等。偶见肝功能障碍。 4.2.6 霉酚酸酯 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil），又名麦考酚酸莫酯，是一种真菌抗菌素的半合成衍
生物药物简介及分类 生物药物是指利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。目前生物药物的分类在学术上仍有分歧，本文采用一种相对广泛接受的分类方法： 1、基因工程药物 基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。 （1）激素类及神经递质类药物 包括人生长激素释放抑制因子、人胰岛素、人生长激素等 （2）细胞因子类药物 包括人干扰素、人白细胞介素、集落刺激因子、促红细胞生长素等 （3）酶类及凝血因子类药物 包括单克隆抗体、疫苗、基因治疗药物、白介素、生长因子、反义药物、肿瘤坏死因子等。 2、抗体工程药物 抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白，利用
抗体功能的药物被称作抗体工程药物。抗体工程药物主要包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体三种。 3、血液制品药物 血液制品是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等。 （1）蛋白类制品 主要用于纠正因大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少；处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的体液水、电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克；低蛋白血症等；对某些疾病有预防作用。（2）凝血因子类制品 应用于整形外科、显微外科和神经外科等领域，其中第Ⅷ因子制品用于治疗血友病。 4、疫苗 疫苗是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。 （1）灭活疫苗：选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成。此种疫苗失去繁殖能力，但保留免疫原性。死疫苗进入人体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。
癌痛药物滴定 Who癌痛治疗原则 1.口服给药 2.按阶梯给药 3.按时给药 4.个体化给药 5.注意具体细节 NCCN癌痛治疗原则 1.口服给药 2.60分钟内有效镇痛 3.24小时内V AS评分<4分 4.随时监控，定时评估，调整剂量 5.主诉疼痛程度分级法(VRS)： a)0级无痛； b)Ⅰ级(轻度) 有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰； c)Ⅱ级(中度)疼痛明显，不能忍受，要求用止痛剂，睡眠受干扰； d)Ⅲ级(重度)疼痛剧烈，不能忍受，睡眠受限，可伴神经紊乱或被动体位 6.数字分级法(NRS)，国际上多推行 a)用0～10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈 7.目测模拟法(V AS-划线法) a)划一横线(一般为10 cm)，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛 8.对于认知障碍的患者，通常采用简单疼痛评估标准：0-5级：把无痛－剧烈疼痛0-10分 标准缩减为无痛－剧烈疼痛0-5分 疼痛的药物选择原则 1．轻度疼痛：非甾体类抗药＋镇痛辅助药物 2．中度疼痛：弱阿片类镇痛药＋非甾体类抗炎药＋镇痛辅助药物 3．重度疼痛：强阿阿片类镇痛药＋非甾体类抗炎药＋镇痛辅助药物 4．表附录1-4 弱阿片类药物简表
5．表附录1-3 强阿片类药物简表 吗啡的剂量滴定(TIME原则) 1.确定初始剂量（titrate T）:即释吗啡的用法是，每次5——10mg，每4小时一次，建 议给药时间为，6：00 、10：00、14：00、18：00 、22：00，末次给药剂量应增加50％_100%以持续控制疼痛及避免夜间服药的麻烦。 2.增加每日剂量(increase I) 剂量增加幅度开始可以为前次剂量的50—100％，以后可 改为33——50％。 3.处理突破性疼痛（manage M）应用速效吗啡处理突破性疼痛，剂量为前次剂量的25％ ——33％。 4.提高单次用量（elevate E ）镇痛效果不理想，24小时后可以提高每日剂量，一般 通过增加剂量而不是增加服用次数。 美施康定（硫酸吗啡控释剂）的剂量滴定方法(TIME原则) 1.确定初始剂量（titrate T）:根据疼痛程度及年龄、服用镇痛药物决定剂量，一般从10— —30毫克每１２小时开始。每24小时调整一次。 2.增加每日剂量（increase I）:如果疼痛无缓解，可以按照30——50％的剂量递增， 直至疼痛完全缓解，若化疗放疗后缓解时可以按30——50％的剂量递减，直至逐渐停药。 3.控制突破性疼痛（manage M）:突破性疼痛发生时，可以应用即释吗啡处理，剂量为 12小时美施康剂量的25%----33%。 4.提高单次用量（elevate E）:使用美施放康定后达不到12小时者并需要即释吗啡控制 突破性疼痛时可以增加下次美施康剂量。 奥施康定的剂量滴定原则(TIME原则) 1.确定初始剂量（titrate T）:根据服用阿片类药物史及疼痛程度确定初始剂量，中度疼痛 （4——6分），5毫克12小时一次；重度疼痛（7——10分），10毫克12小时一次。如有必要，24——36小时剂量滴定一次。 2.增加每日剂量（increase I）:如有必要，每次剂量增加25——50％，不需要增加服药 次数。 3.处理突破性疼痛（manage M）突发性疼痛发作时给予即释吗啡，剂量为12小时控释 的25%----33%。 4.增加每日剂量（elevate E）当每日使用即释阿片类药物控制突发性疼痛超过2次时， 要增加每次剂量。 镇痛辅助用药及其注意事项
肿瘤免疫治疗在研药物靶点概览 Overview of innate and adaptive checkpoint pathways 免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对 免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。Ipilimumab及nivolumab / pembrolizumab是最早上市的免疫检查点抑制剂类药物，分别靶向于CTLA-4及PD-1；在 治疗非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已逐渐从二线转变为一 线治疗药物。免疫治疗药物并非没有弱点，药物的试用可能会诱导肿瘤细胞额外免疫检查点活性的上调，凸显了开发新型抗肿瘤免疫激活剂的重要性。新出现的药物不仅通过封闭免疫抑制性检查点或作为免疫刺激信号通路的激活剂而靶 向于获得性免疫淋巴细胞，还可靶向于先天免疫过程中的巨噬细胞和自然杀伤细胞，两者广泛存在于多种类型的实体瘤及血液系统癌症中。本文将对新出现的进入临床研究或临床
前研究的肿瘤免疫治疗靶点做一概览。 表1. Summary of past and current clinical trials in cancer for immune checkpoint agents(本表来源于文献1，篇幅所限，对更多信息感兴趣的读者可查阅原文)获得性免疫-抑制性淋巴细胞受体Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4 LAG-3LAG-3 (lymphocyte activation gene 3，LAG-3， CD223)和CD4是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(major histocompatibility complex classⅡ，MHCⅡ)结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)和浆细胞样树突状细胞(plasma cytoid dendriticcells，pDCs)，并负调控T 细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。抑制或敲除 LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T细胞的情况下，LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子，在慢性感染模型及自身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答，因此目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联用来观察效果。目前主要有以下几家公司进行LAG-3的临床试验：BMS的BMS986016，Regeneron和Sanofi
肿瘤免疫治疗——修订版 摘要 我们对抗肿瘤免疫反应的认识在过去的几十年间已经得到了很大的提高，然而免疫肿瘤作为一种治疗形式的发展却因许多因素而受到限制。这些因素包括最佳剂量和疗程的选择，治疗效果的评价方式和财力支持。尽管在许多免疫治疗方案中，持续的临床缓解被观察到，但是从这些干预中获益的患者比例仍较小，以致于不能评价这些方法的一般疗效。然而，最近新型免疫活性药物临床试验的乐观结果以及意想不到的免疫治疗与化疗有效结合可能预示着癌症免疫治疗的新时代。 抗肿瘤药物治疗药物一般分为四种：化疗包括许多细胞毒药物，它们干扰细胞分裂和DNA合成；激素治疗包括通过肿瘤细胞激素受体而干预生长信号的药物；靶向治疗由新型抗体和小分子激酶抑制剂组成，它们特异性针对肿瘤细胞生长信号转导通路中的蛋白；以及免疫治疗，诣在诱导或扩大抗肿瘤免疫反应。 肿瘤免疫治疗概念可追溯到19世纪末，当时William B.Coley观察到，在肿瘤内及周围注射细菌产物后，肿瘤缩小甚至消失了。从那以后，少数但被完整记录的肿瘤自行消失，免疫抑制患者肿瘤高发生率以及肿瘤特异性抗原和淋巴细胞的发现，这些现象激起了针对诱导特异性肿瘤免疫方法的研究。异体骨髓抑制和针对肿瘤细胞的单克隆抗体是目前广泛应用并有效的两种免疫治疗。 在过去的几十年间，对抗肿瘤免疫反应的免疫逃逸机制相关构成已有了可观的了解，而且细胞毒性T淋巴细胞应答已被认为是这个大网中强有效的联系。这导致了许多临床研究验证这一理论。鉴于多数特异性免疫应答发现来源于对恶性黑色素瘤病人的研究，大多数研究利用了这一类肿瘤。尽管临床缓解长期持续出现，多数不是所有实质性肿瘤额免疫治疗效果仍低于可以证明它们在普通病人中的作用这样一个临界点。 许多因素制约了肿瘤免疫治疗的发展。首先，传统化疗相比，更难确定免疫治疗的最佳剂量和疗程。这是因为最大耐受量和最大有效量之间不全联系以及实际上许多免疫治疗没有所谓的最大耐受量。如果没有评价治疗效果的有效生物标志，这种临床试验的设计只是一个有根据的推测。鉴于临床试验中可测到的不同剂量和疗程数量有限，可能的有效治疗很可能因为不能很好地评价免疫治疗药物作用的临床阴性结果而被丢弃。 第二，传统的体积反应标准在评估免疫治疗效果上已表现出不足。免疫治疗同时被认为在荷瘤大的情况下效果不佳，原因是免疫抑制和肿瘤负荷之间可能的联系，以及免疫反应在起效前时间延迟，这样在许多进展期病人身上不适用。这可能偏向小体积和（或）微小病变情况下来检查这些药物，在这样的情况下，小规模的二期试验不合适，需要大的三期试验，而这将会花更多的时间和资源。 最后，许多免疫治疗方案的专利文集使得大多数药厂对此不感兴趣，随之而来的是资金缺乏，以致阻碍了临床上治疗的发展。除此之外，学者和企业家之间微妙的合作关系有时阻碍了为获得更高目标而需要的佐剂或免疫调节物质的获得。然而，最近乐观的临床前和临床试验结果给了免疫治疗一个号的发展势头。在此，我们将对临床免疫治疗发展的一些问题、多数普遍使用方案的现状和实质性肿瘤免疫治疗前景做一些讨论。 何时是最后的试验？
常用的化疗药物有：依托泊甙（VP-16，足叶乙甙），顺铂（DDP），卡铂（CBP），环磷酰胺（CTX），阿霉素（ADM），长春新碱（VCR），异环磷酰胺（IFO），去甲长春碱（NVB），吉西他滨（GEM），紫杉醇（TXL），丝裂霉素（MMC），长春地辛（VDS）。肺癌联合化疗方案如下： （一）小细胞肺癌 1、EP方案：VP-16 100mg/(m2*d),静脉滴注，第1～3天；DDP 80 mg／m2，静脉滴注，第1天。每3周为1周期。 2、EC方案：VP-16 120mg/(m2*d),静脉滴注，第1～3天；CBP 300 mg／m2或曲线下面积（AUC）为5，静脉滴注，第1 天。每3周为1周期。 3、CA V方案：CTX 1000mg／m2，静脉滴注，第1天；ADM 50 mg／m2，静脉注射，第1天；VCR 2 mg，静脉注射，第1 天。每3周为1周期。 4、ACE方案：CTX 1000mg／m2，静脉滴注，第1天；ADM 45 mg／m2，静脉注射，第1天；VP-16 80mg/(m2*d),静脉滴注， 第1～3天。每3周为1周期。 5、VIP方案：VP-16 75mg/(m2*d),静脉滴注，第1～4天。IFO 1200 mg/(m2*d),静脉滴注，第1～4天；同时预防性用美司 钠，以防止出现IFO所致的出血性膀胱炎；DDP 20 mg/(m2*d)，静脉滴注，第1～4天。每3周为1周期。 6、单药方案：
（1）托泊替康1.5 mg/(m2*d)，静脉滴注，第1～5天。每3周为1周期。 （2）V P-16 50mg/(m2*d),口服，第1～12天。每4周为1周期。（二）非小细胞肺癌 1.EP方案：VP-16 100mg/(m2*d),静脉滴注，第1～3天； DDP 100 mg／m2，静脉滴注，第1天。每3～4周为1 周期。 2.GP方案：GEM 1000mg/(m2*d),静脉滴注，第1、8、15 天；DDP 100 mg／m2，静脉滴注，第1天。每4周为1 周期。 3.NP方案：NVB 25～30 mg/(m2*d),静脉滴注，第1、8、 15天；DDP 80 mg／m2，静脉滴注，第1天。每4周为 1周期。 4.TP方案：TXL 135～175 mg／m2，静脉滴注，第1天； DDP 75～80 mg／m2或CBP（AUC＝5～6），静脉滴注， 第1天。每4周为1周期。 5.MIC方案：MMC 6 mg／m2，静脉注射，第1天；IFO 3000 mg／m2,静脉滴注，第1天（同时用美司钠防止出 现IFO所致的出血性膀胱炎）；DDP 50 mg／m2，静脉 滴注，第1天。每3周为1周期。 6.
1.生物药物：泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次极代谢产物或生物体的某一组成 部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品，生物制品用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。 2.生物技术制药：采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物 来生产所需的医药品。 3.生物技术药物：采用DNA重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质 （包括治疗性抗体等）或核酸类药物。 4.生物技术：以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功 能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样的新物种（品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性技术体系。 5.血液：是一种流动性结缔组织，循环于心血管系统内，它将身体必须的营养物质和氧气 输送到各个器官、组织和细胞；同时将机体不需要的代谢产物运送到排泄器官。血液还对入侵的微生物、病毒、寄生虫等，以及其它有害物质发生反应，保护机体免遭损害； 血液是体液的一个重要组成部分，在维持机体内环境相对稳定方面起着重要的作用 6.体液：人体内含有大量液体，包括水分和其中溶解的物质，成人，约占体重的60%， 总称为体液。体液三分之二在细胞内，三分之一在细胞外，存在于血管内的血浆、淋巴管内的淋巴液、细胞间隙的和组织 7 天然药物化学：是运用现代科学理论和方法研究天然药物中的化学成分及其生理功能的一门科学。内容包括各类天然药物的化学成分、结构特征、性质、提取和分离方法、结构鉴定及生理活性等的研究。主要研究内容是植物中的天然有机化合物的分离提纯、结构鉴定、构效关系 7.基因工程技术：是将重组对象的目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成 工程菌，实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术8.下游阶段：将实验室成果产业化、商品化，为获得高质量、高产量的表达产物，需对影 响表达及分离纯化的因素进行分析（如新型生物反应器、高效分离介质及装置、分离纯化的优化控制、高纯度产品的制备技术等） 9.上游阶段：在实验室完成，获得目的基因后，用限制性内切酶和连接酶将目的基因插入 载体，并转入宿主菌 10.逆转录法：是先分离纯化目的基因的mRNA，再反转录成互补DNA，然后进行互补DNA
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肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子