免疫细胞治疗现状 一、免疫细胞治疗概念和分类 细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES、神经干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞,恢复细胞组织功能,从而治疗疾病。 免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。 免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TCR、CAR。（非特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。 目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合作从事CAR或TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK，DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验阶段。 二、传统非特异性细胞治疗 CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3+和CD56+双阳性细胞为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀肿瘤和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。目前CIK细胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的清除及调节患者免疫能力。 CIK 细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下3 种途径发挥抗肿瘤作用。 （1）直接杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤细胞。 （2）释放细胞因子抑制或杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-
主动免疫治疗注意事项 生活中我们可能会遇到各种各样的疾病，这其中有一些疾病还可能会比较难缠，普通的治疗方法难以奏效，可能会用到一些比较特殊的治疗方法，比如说主动免疫治疗，这个时候有一些事项是需要多注意的，那么，主动免疫治疗注意事项有哪些？ 主动免疫治疗注意事项有哪些？ 1.单次剂量与总剂量的关系这类药物的累积剂量与抑制复发的关系更为密切，而单次剂量与副作用的关系更为明显，单次剂量越大时副作用越明显。如环磷酰胺一次应用〇.8g以上，有胃肠反应的在80%左右，而0.4g则很少发生不良反应，以较小剂量慢慢累积，达到一定剂量后会产生良好的效果。 2.激素与免疫抑制剂的关系激素由于良好的抑制炎症反应的作用，可以产生良好的即时效应，属治标的措施，但减量时往往容易复发，造成反复加量，以致产生严重的副作用。免疫抑制剂作用于免疫细胞，抑制淋巴细胞增殖和抗体合成，起到治本的作用。两者合用，相辅相成，成为不可缺少的两方面。在CTX慢慢累积的过程中，将激素缓慢减量，达到一种平稳的治疗过程。 3.注意生殖功能的保护免疫抑制剂可能对某些患者的生育能力造成不良影响。在实际应用的过程中，我们要注意患者特别是儿童生育功能的维护，在治疗过程中坚持长期服用具有保护生殖功能的中药，如枸杞子、玄参、菟丝子，仙灵脾等。 主动免疫和被动免疫有什么区别？ 主动免疫给机体注射的是抗原，抗原再刺激机体产生抗体，这样机体获得的免疫相对牢固，持续时间长，但机体产生抗体需要一定的时间，即从疫苗接种到保护性免疫产生需要一定的时间。主要用于暴露前的预防。 被动免疫是直接给机体注射现成的特异性抗体，抗体进入机体后马上会发挥保护作用，主要用于紧急预防，但维持时间较短。 以上就是关于主动免疫治疗注意事项的介绍了，希望在进行主动免疫治疗的时候患者可以对这些事项有一定的了解，并把它们贯彻实施到自己的生活当中，这样才可以让自己更快赶走疾病，恢复健康身体，重新投入美好的生活当中。
不明原因复发性流产的主动免疫治疗 吴 菁,黄艳仪,黄华梅,尹爱华,钟燕芳,潘小英 (广东省妇幼保健院,广东 广州 510010) 摘 要:目的:探讨主动免疫治疗对不明原因复发性流产的疗效,及不同免疫治疗次数疗效的比较。方法:将56例诊断为不明原因复发性流产,封闭抗体检测阴性的患者分为A、B两组,进行2次或3次的免疫治疗,每次间隔4周。观察封闭抗体在治疗前后的比较及受孕后妊娠结局。结果:A组22例患者治疗后17例受孕,14例足月分娩,妊娠成功率为82.35%。B组34例患者治疗后28例受孕,24例足月分娩,成功率为85.71%。两组无显著性差异。结论:主动免疫治疗对原因不明的复发性流产具有良好的治疗效果,为避免免疫治疗的潜在风险,免疫治疗次数可选择2次。 关键词:复发性流产;主动免疫治疗;封闭抗体 中图分类号:R714.21 文献标识码:A 文章编号:1001-5779(2007)03-0392-02 不明原因复发性流产(unexp l a i n ed recurrent spontaneous aborti o n,URSA),发病率约为1%,其病因复杂,容易复发,是一种难以治愈的不育症[1]。病因有染色体异常、母体生殖道解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染及自身免疫,如经过严格筛查排除前述原因后的复发性流产称为不明原因复发性流产。对于这些病例,经进一步检查母体体内不存在封闭抗体的患者,选择淋巴细胞免疫疗法来进行治疗。现关于主动免疫治疗次数的选择有所不同[2、3],有研究表明采用每疗程免疫3次,亦有研究报道采用2次免疫治疗患者免疫反应性即可获得良好改善,我们将2次和3次的淋巴细胞免疫疗法进行临床比较,以了解不同免疫次数的疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料 研究对象均为在本院门诊就诊的连续流产3次或3次以上,并经系统病因检查排除其他原因,封闭抗体检测阴性,诊断为不明原因复发性流产的患者。将56例研究对象随机分为两组[5]: A组行2次淋巴细胞免疫疗法,每间隔3周一次,共22例;B组行3次免疫疗法,每间隔4周一次,共34例。 1.2 方法 两组均采用丈夫淋巴细胞作为免疫原[4],每次免疫剂量为20 106~30 106淋巴细胞。末次免疫后2周复查封闭抗体,如转阳性后,安排受孕,如为阴性则继续加强免疫治疗,直至转阳后安排受孕。 A组:孕前免疫2次,每次免疫间隔时间3周,妊娠后再免疫2次。B组:孕前免疫3次,每次间隔4周,妊娠后再免疫3次。 2 结 果 2.1 免疫后两组封闭抗体变化的比较 A组经2次免疫治疗后2周复查封闭抗体,共14例转阳,8例仍为阴性,阳性率为6 3.6%。B组经3次免疫后2周复查封闭抗体,共29例转阳,5例阴性,阳性率为85.3%(P>0.01),两者无显著差别。 2.2 妊娠结局比较 A组22例患者中有17例患者受孕,14例足月分娩,3例流产,成功率为82.35%。而B组34例患者中有28例受孕,24例足月分娩,4例流产,成功率85.71%。两组比较,P >0.01,差异无显著性。 3 讨 论 妊娠是一种同种异体移植,正常妊娠时,因受丈夫HLA受体致敏,妻T、B淋巴细胞表达出针对丈夫H LA抗原的抗HLA受体,并产生抗H LA受体的自身抗体,即抗独特型抗体,它存在于妊娠期妇女血清中,可抑制针对丈夫HLA特异性抗体的淋巴细胞毒活性,是一种封闭抗体,并可抑制异体移植的排斥,使孕妇免于流产。从近代生殖免疫学观点看来,不明原因复发性流产可能是由于患者对胚胎父系H LA抗原的免疫低反应性所致,即患者由于对胚胎同种异体抗原无法产生足够的封闭抗体,而使胚胎得不到免疫防护而流产[6]。 主动免疫治疗有很多文献报道,其主要机理是由于淋巴细胞免疫可提高患者的免疫反应性,使其获得封闭抗体,而防止胚胎或胎儿父系抗原被母免疫系统识别和杀伤,产生免疫保护[7]。关于免疫治疗的次数,各家研究报道均有所不同,我们希望采用疗效好、次数少的方法,经过比较我们发现2次免疫治疗的效果和3次无显著差别,因而可以采用2次的免疫疗法。目前,虽未见到淋巴细胞免疫疗法不良反应的报道,然而免疫疗法有一定的潜在危险性,如血源性感染和移植物抗宿主反应等,仍值得注意和长期观察。 第27卷第3期 赣 南 医 学 院 学 报 Vo l.27NO.3 2007年6月 J OURNAL OF GANNAN MEDI CAL UN I V ERSI TY JU N.2007
#生殖医学# 淋巴细胞培养后主动免疫治疗反复自然流产疗效评价 武美丽 柳肃芬 作者单位:730050 甘肃,甘肃省妇幼保健院生殖免疫诊疗 反复自然流产(recurrent sp i n taneous abo rtion,RSA )是妇科常见病之一,除遗传、内分泌、感染、自身免疫、解剖因素外,80%以上原因不明 [1] ,成为临床难治性不育症。近年来国内外学 者根据Beer 等[2] 在1981年创立的淋巴细胞主动免疫疗法,对原因不明的反复自然流产(unexpla i n ed recurrent spontaneous aborti o n ,URSA )患者大胆采用丈夫和无关个体淋巴细胞进行主动免疫治疗,大大提高了URSA 的临床诊治水平。2006年3月~2007年6月,我们运用配偶淋巴细胞培养后皮内注射法对40例URSA 患者进行治疗,并观察妊娠预后,取得了较好的治疗效果,现报道如下。 对象与方法 11对象:2006年3月至2007年6月,就诊本院生殖免疫诊疗中心门诊的RSA 患者。详细询问病史、经妇科检查、子宫输卵管造影或宫腔镜检查证实无生殖器器质性病变,内分泌化验正常,体温双相,黄体期不少于12d,且较平稳,夫妻染色体核型正常,TORC H 常规检查无异常,排除血型不合,自身免疫无异常(抗心磷脂抗体、抗核抗体、抗精子抗体、抗透明带抗体等阴性),配偶精液常规在正常范围者诊断为URSA 。对其符合条件的66例URSA,经征求意见表示愿意参加研究,并签知情同意书,根据患者的自愿分为3组,孕前实行主动免疫治疗(孕前治疗组)20例,确诊妊娠后实行主动免疫治疗(孕后治疗组)20例,对照组26例。对照组采用黄体酮保守治疗。3组年龄(23~35岁,平均年龄29岁)、健康状况、流产次数(既往曾发生自然流产2~10次,平均流产次数314次)及流产时间(流产时孕周为5~12周,平均孕周7周),差异无统计学意义(P >0105)。 21淋巴细胞的培养:全部采用RSA 患者配偶 为供血对象,身体健康,传染病4项正常(甲肝病毒、乙肝病毒、梅毒螺旋体、爱滋病病毒检测阴性)。无菌技术抽取配偶外周抗凝全血30m ,l 常规肝素抗凝,与等量磷酸缓冲液(phosphate ba-l anced so l u ti o n ,PBS)混合,使用Fico ll-H ypaque 法密度离心分离外周血单个核细胞(periphera l b l o od m ononuc lear cel,l PB M C)。用RP M I 1640培养液洗涤离心2次,加入培养液后置于培养瓶中于37e 5%CO 2培养箱内。培养液配制,每1m l 含RP M I 1640为0173m ,l 其中含重组人C -干扰素0105万U /m ,l 植物血凝素(phytohe m agg l u ti n i n ,P HA )0102m g /m ,l 5%小牛血清(012m l)。培养细胞内毒素和细菌培养阴性,酚红染色细胞活率\85%,培养72h 后的细胞再用019%氯化钠溶液洗涤2次,调整至细胞数为20~30@106 /m l 方可用于治疗。 31免疫治疗方法:孕前治疗组20例孕前治疗3次后嘱其妊娠,如3月内未受孕,行输卵管通液,并在排除不育症的情况下重新加强1次主动免疫治疗。妊娠35d 加强免疫1次,此后每3周治疗1次。孕后治疗组20例在确定怀孕后开始主动免疫治疗。2组均每3周给患者双侧前臂皮内多点免疫注射1次,每次每点为013~015m ,l 直至妊娠14周。课题组人员固定,接受本免疫疗法者不接受对该病的其它治疗。对照组26例URSA 患者再次妊娠后仅以黄体酮常规保胎药物治疗到妊娠12周停药。 41疗效判断标准:妊娠达28周以上,或分娩正常新生儿为成功妊娠,再次流产、死胎及新生儿畸形作为妊娠失败。 51统计学处理:采用SPSS 1010软件进行数据 分析,分析方法为V 2 检验,P <0105判定差异有统计学意义。 结果 40例URSA 患者经配偶淋巴细胞免疫治疗后,
肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程 生物免疫疗法一般需要做几个疗程是因人而异的，一般早期的肿瘤患者及时到院治疗，一到两个疗程就可达到预期的效果，甚至实现临床治愈，只需后期定期的复查既可；而对于一些中晚期的恶性肿瘤患者来讲，一到两个疗程可能起到的就是控制肿瘤的发展，如果想实现理想的治疗效果，就需要采取一些综合治疗方案，或是增加一到两个疗程的生物治疗，所以具体情况还要根据您目前的身体状况进行确定。不管治疗需要几个疗程，患者都不会有任何不良反应。 肿瘤生物免疫治疗，重启肿瘤患者免疫系统 肿瘤生物免疫治疗的诞生填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的疗效。 生物免疫治疗应用免疫细胞群谱广，可以有针对性地联合应用多种免疫细胞，实现对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案，进一步提高肿瘤治疗效果。手术后的肿瘤患者使用生物免疫治疗可以清除体内散在癌变细胞，预防多种肿瘤术后的复发和转移，如肝、肾部位肿瘤；食管、胃、肺、肠、乳腺等肿瘤患者在生物免疫治疗与放化疗结合使用的治疗中显示出很好的协同作用和疗效维持效果，大大改善了肿瘤患者的身体状况，减轻放化疗反应；处于康复期的肿瘤患者采用生物免疫治疗进行巩固治疗，可以控制肿瘤生长，维持疗效，并改善患者生活质量，提高患者生存机会和存活时间。 生物治疗肿瘤分为两大类，DC-CIK生物治疗和多细胞(高纯度NK)免疫治疗，多细胞(高纯度NK)免疫治疗是目前肿瘤(癌症)治疗最先进的技术。
葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心为了弥补单一使用“DC-CIK细胞”抗肿瘤的缺陷，在积累了丰富的生物免疫治疗(DC-CIK疗法)经验的基础上，增加(高纯度)NK、CD3AK、NKT三种免疫细胞的多细胞治疗模式，针对不同患者、不同阶段，有选择性地运用具有特异性的靶向免疫细胞，抑制肿瘤的生长、转移、复发，并同时提高机体免疫力，可独立使用，与手术、放化疗联合治疗效果更佳。以保障患者生活质量、提高远期生存率的治疗目标来指导癌症治疗，能从患者全身特点加以考虑，而不只是着眼于癌症病灶本身，是患者最好的选择。 多细胞免疫治疗具体流程 (一)与患者沟通交流 这个过程主要是为了让医生了解患者的大概病情，从而初步判断患者是否适合肿瘤多细胞免疫治疗 (二)检查并确定治疗方案 为患者做一些常规检查，客观详细分析患者病情，查看患者是否对多细胞免疫治疗存在禁忌症，如果符合多细胞免疫治疗的各项客观条件要求，专家会给患者制定具体的治疗方案。 (三)采集外周血单个核细胞 治疗方案经患者及家属同意后，便可以进行细胞采集，提取患者80ml-100ml 血液，这个过程患者不会感到任何不适。
2020放疗、化疗及免疫治疗常见不良反应及处理 目前，不可切除的III期非小细胞肺癌患者的标准治疗是同步放化疗后免疫巩固治疗。不同的治疗类型会带来不同的不良反应，如何有效预防及管理这些不良反应，是大家关注的问题。接下来，让我们一起了解一下： 放疗的常见不良反应及管理 放疗最常见的不良反应是疲劳、皮肤变化和食欲缺乏，其他不良反应通常与放疗照射的部分有关。大多数不良反应都可以消除，如黏膜组织水肿、糜烂短期内可以恢复，放疗引起的脱发一般半年内可再生，唾液腺的损害则需要1-2年时间恢复。目前，临床已进入精准放疗时代，放疗相关的不良反应在大大减少，因此，患者不必对放疗产生恐惧和排斥心理。 放疗的护理细则：疲劳：大多是人放疗几个星期后都会感到疲倦，而且随着放疗的持续会感到疲倦加重。 皮肤变化：使用冷水和温和的肥皂，让水流过有变化的皮肤，不要摩擦；不要抓骚放疗照射后的敏感皮肤；不要在接受放疗的皮肤上冷敷或热敷；不要在接受放疗的部位擦药，包括护肤霜、药膏、洗液等。
食欲缺乏：少食多餐；放一些健康食品在身边，以便想吃时就吃；如果只能吃很少的食物，那就多注意食物的营养，譬如用喝牛奶代替喝水等；不想吃固体食物时，可以吃大量的液体食物，可以在饮料中加入奶粉、酸奶、蜂蜜或一些液体补品。 化疗的常见不良反应及管理 化疗是“敌我不分“的，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也会产生伤害，就会出现毒副作用和不良反应。常见的不良反应主要有恶心呕吐、便秘或腹泻、白细胞减少、静脉炎和口腔溃疡等。 化疗的护理细则： 恶心呕吐：化疗前充分了解可能出现的呕吐时间和程度，消除紧张情绪。可以在化疗前10-30分钟先使用止吐药物，预防和减轻呕吐的发生。饮食上少食多餐，避免吃强烈气味或过腻过辣食物，餐前餐后1小时内尽量不喝水。多吃豌豆苗、糯米和熟栗子等含色氨酸丰富的食物，少吃香蕉、核桃、茄子等含5-羟色胺丰富的食品。口含生姜片、冰块或薄荷可以帮助克服恶心呕吐，感到恶心时做深而慢的呼吸并尽量使头部少活动。 便秘：生活和排便要有规律，养成定时排便的习惯。避免久坐，适当活动，促进肠蠕动。多吃新鲜蔬菜，适当使用麦麸或全麦面粉，增
胶质瘤的免疫治疗研究进展 刘海龙 摘要胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤，由于其较高恶性程度，尤其是三期和四期胶质瘤，以及高复发率，其治疗方式若单纯依靠手术治疗，则很大程度上难以完全切除，甚至不能切除。免疫治疗在对抑制肿瘤细胞生长、诱发肿瘤细胞凋亡等方面起到了重要作用，主要的免疫疗法包括使用重组细胞因子、单克隆抗体、分子疫苗、过继性淋巴细胞等。免疫治疗辅助手术等其他治疗方式，可明显抑制肿瘤细胞生长，减缓其他治疗方式的毒副作用，延长患者生存期。 关键词胶质瘤免疫治疗 胶质瘤起源于神经上皮组织，占颅内肿瘤的40—50%，是神经系统最常见的恶性肿瘤。分为星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质细胞瘤等。根据北京神经外科研究所统计，胶质瘤的综合发病年龄在30—40岁范围内，以大脑半球胶质瘤最为多见。根据Knudso的“二次打击”学说，目前虽对胶质瘤的发病原因缺乏完全清楚的认识，但认为诱发肿瘤的因素包括遗传因素、物理因素、化学因素、生物因素等的综合作用。临床表现以颅内压增高症状以及局灶性症状和体征为主，如头痛、呕吐、运动障碍、感觉障碍等。随着医学的发展和人们对胶质瘤认识的深入，对其治疗已经由原来单纯依靠手术治疗发展为如今的以手术治疗为主的综合治疗，包括手术、化疗、放疗、基因治疗、免疫治疗、中医中药治疗、心理治疗等。 目前，人们逐渐认识到胶质瘤的发病与患者的免疫力低下有关，故对于胶质瘤的免疫治疗关注程度日益加深。胶质瘤的免疫治疗主要是通过增强机体自身免疫，来达到防御肿瘤和杀伤肿瘤的目的，被称为是继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗模式，具有特异性强、毒副反应轻、长期记忆等特点。人体免疫系统主要包括非特异性免疫和特异性免疫两大类，而特异性免疫主要通过细胞核体液免疫发挥作用。其中巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞对肿瘤的监测和杀伤起到了重要作用。免疫治疗则主要是通过调控非特异性免疫中的巨噬细胞和特异性免疫中的CD8+T淋巴细胞起作用，包括重组细胞因子、单克隆抗体、分子疫苗、过继性淋巴细胞、树突状细胞等几种方法。 一、细胞因子 细胞因子是肿瘤免疫治疗的核心，胶质瘤细胞本身即可分泌多种细胞因子如IL-2、TGF-10、PGE-2等，这些细胞因子协同或拮抗，相互作用构成细胞因子网络，促使肿瘤细胞发生、发展、复发和转移等。目前，研究人员希望可以通过一种或者几种细胞因子作用于人体，发挥其自身的细胞毒作用或辅助特异性免疫作用，达到杀伤肿瘤的目的。 细胞因子治疗胶质瘤的作用机制主要有：1）辅助特异性细胞毒性T细胞反应；2）增强NK细胞的溶解细胞作用；3）刺激T细胞、NK细胞分泌IFN-γ；4）血管形成抑制剂；5）增强肿瘤细胞MHC抗原表达，从而增强肿瘤细胞免疫原性；6）抑制部分细胞因子对免疫系统的调节；7）抑制肿瘤细胞增长，诱导分化。 目前，经常使用的细胞因子主要有干扰素、肿瘤坏死因子、表皮生长因子等。Ohno等人和Ogbomo等人主要对EGFRvⅢ展开研究，发现胶质瘤细胞表面特异性表达3C10/CD3δ，EGFRvⅢ可以渗透到肿瘤内部作用于肿瘤细胞，明显延缓胶质瘤细胞的生长。干扰素在治疗胶质瘤中的作用已被多数研究人员重视，部分使用IFN-β，部分使用IFN-γ。田道锋、郭宗泽和李光宗等人主要对IFN-β进行了研究。田道锋等人将MSCs-hIFN-β瘤内注射观察荷瘤鼠的临床表现和生存时间，使用MRI显示肿瘤大小，幷体外培养C6胶质瘤组织病理学检查和肿瘤组织IFN-β免疫组化染色，结果发现体外培养C6细胞的生长受到不同程度的抑制，体内发现注射MSCs-hIFN-β可以使肿瘤体积明显缩小。郭宗泽等人则使用IFN-
2010年8月第48卷第23期 反复性自然流产是指临床上连续2次或2次以上的自然流产，是一种常见的妊娠并发症，其中找不到明确病因者称为原因不明反复自然流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[1]，临床上反复性自然流产患者中有40%～80%为URSA。目前认为URSA多数与免疫因素有关，HLA-DR抗体能抑制母体识别父源性HLA抗原，对胎儿有明确的保护作用。研究发现，部分流产患者血清中缺乏HLA-DR抗体[2]。本文对近年来我院收治的HLA-DR抗体阴性URSA患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 2002年4月～2009年8月在我院诊断为URSA的患者共92例；年龄22～41岁，平均31岁；不明原因自然流产2～6次，平均3.5次；流产时孕周为5～10周。患者丈夫均无经血液传播性传染病。1.2实验室检查 各项检查（包括染色体、精液常规、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗精子抗体、TORCH、内分泌激素等）均正常。无生殖道解剖异常、无自身免疫及内分泌疾病。微淋巴细胞毒性实验阴性。 1.3治疗方法 对HLA-DR抗体阴性患者进行HLA主动免疫治疗。采集丈夫静脉血20mL，用肝素抗凝管收集血液样本，分离淋巴细胞后将样本浓缩至1.0～1.5mL，皮内注射至妻子前臂内侧，分6～8点注射。每2周治疗1次，3次为1个疗程，之后复查HLA-DR 抗体水平。根据HLA-DR抗体复查结果可加强免疫治疗1～2个疗程，直至HLA-DR抗体转阳后准备怀孕。确认宫内妊娠后加强免疫治疗1～2个疗程。 2结果 92例URSA患者经HLA免疫治疗1～3个疗程后HLA-DR HLA主动免疫治疗原因不明反复自然流产92例分析 严凤英王颖佳 （成都市计划生育指导所，四川成都610031） [摘要]目的观察HLA主动免疫治疗原因不明反复自然流产（URSA）的疗效。方法对92例URSA患者用丈夫淋巴细胞进行前臂内侧皮内注射，注射分6～8点进行，每2周治疗1次，3次为1个疗程。对于HLA-DR抗体复查阴性者加强免疫治疗1～2个疗程，确认宫内妊娠后加强免疫治疗1～2个疗程。结果经HLA主动免疫治疗1个疗程后HLA-DR抗体转阳者58例，转阳率为94%。经过2个疗程治疗后HLA-DR抗体转阳者21例，转阳率为78%。92例URSA患者最终成功妊娠85例，成功率达92%。结论HLA主动免疫疗法可有效提高HLA-DR抗体阴性URSA患者妊娠成功率，HLA-DR抗体检测可作为习惯性流产临床诊断和免疫治疗的指标之一。 [关键词]HLA；主动免疫治疗；URSA [中图分类号]R714.21[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2010）23-148-02 HLA Act ive Specific Immunot her apy for Unexplained Recur r ent Spont aneous Abor t ion：An Analysis of92Cases YAN Fengying WANG Yingjia Family Planning Technology Institute of Chengdu，Chengdu610031，China [Abst r act]Obiect ive To assess the therapy effect of HLA active specific immunotherapy for unexplained recurrent spontaneous abortion （URSA）.Met hods The intradermal injection of their husbands'leukomonocyte was given to92cases of URSA once two weeks，with3times as a therapy course.one to two therapy courses of the strengthened immune treatment was given to those with negative results of HLA-DR an-tibody test and one to two therapy courses of the strengthened immune treatment was given to those whose intrauterine pregnancy was con-firmed.Result s In92cases，58cases showed HLA-DR antibody positive after one course of HLA active therapy，with the positive conversion rate of94%，and21cases showed the positive results of HLA-DR antibody after two course of HLA active therapy，and the positive conversion rate of78%，and85of92cases of URSA showed successful pregnancy after HLA active immunotherapy，with the achievement rate of92%. Conclusion HLA active specific immunotherapy may increase the pregnancy rate of URSA cases with negative HLA-DR antibody.HLA-DR antibody can be a useful marker for the diagnosis and immunotherapy of URSA. [Key wor ds]HLA；Active specific immunotherapy；URSA ·临床探讨· 148中国现代医生CHINA MODERN DOCTOR
第28卷 第10期2010年10月 中 华 中 医 药 学 刊 CH I NESE ARCH I VES O F TRAD I T I O NAL CH I NESE M E D I C I NE Vo.l28N o.10 O ct.2010 中华中医药学刊 反复自然流产的主动免疫治疗进展 陈 赟1,指导:章 勤2 (1.浙江中医药大学2004级硕士研究生,浙江杭州310053;2.杭州市中医院中医妇科,浙江杭州310007) 摘 要:妊娠20周内自然流产连续发生3次或3次以上,称反复自然流产(R S A)临床上40%~80%反复自然流产找不到明确病因,称为不明原因反复自然流产(UR S A),而免疫性因素是其中重要的病因,尽管U RSA的具体病理机制尚不明确,但许多治疗方法已经临床试验证实为有效,主动免疫治疗即是其中一种重要治疗手段,它包括丈夫和第三方淋巴细胞免疫法。就近10年来国内外主动免疫治疗进展加以综述。 关键词:免疫治疗;反复自然流产;淋巴细胞 中图分类号:R285.5 文献标识码:A 文章编号:1673-7717(2010)10-2182-04 P rogressing St udy on t he Active Im m unot herapy of R ecurrent Spont aneous Abortion C HEN Y un1,adv isor:ZHANG Q i n2 (1.Postgraduate i n Grade2004,Zh eji ang Ch i n eseM ed icalUn i versity,H angz hou310053,Zheji ang,Ch i na; 2.H angzhou H ospital of TCM,H angzhou310007,Zheji ang,Ch i na) A bstrac t:R ecurrent spontaneous abortion(R S A)is defi ned as three o r m ore consecutive pregnancy l osses pr i o r to t he20th w eek o f gesta ti on.T he e ti o l ogy o f about40%~80%recurrent spontaneous aborti on is o ften unexp i a i ned(UR-S A)and m ay be m ultifacto ria,l i m muno l og ical facto rs m ay play m ajor ro le i n the fail ure o f pregnancy i n women w it h R S A. A lt hough the ex ac tly pat ho l og ical m echan is m i s not clear.V arious f o r m s of treat m ent have be i ng used i n this fie l d and have been proved e fficien t by several c li n ical tra ils.A cti ve i m m unotherapy w it h a llogene i c l ymphocy te transf us i ons(ALT) or active i m muno t herapy is one o f this,w hich i nclude partner leukocyte t herapy and donor leuko cy te therapy.The present article rev i ew s the progress i n st udy on i m m uno therapy o fU RSA i n the past decade. K ey w ords:i m munotherapy;recurrent spon taneous aborti on;L ymphocyte 收稿日期:2010-05-22 作者简介:陈赟(1986-),女,浙江湖州人,硕士研究生,研究方向: 中西医治疗不孕症。 自1981年T ay l o r等[1-2]首次采用血白细胞输入成功 治疗R S A以来,世界上许多国家和地区尝试采用各种主动 免疫方案治疗RSA患者,均取得了较满意的妊娠成功率。 尽管也有质疑的声音,如1999年所进行的试验[3](该试验 最后证明是试剂使用过程出现问题,从而使得试验结论有 误),但学术主流仍是免疫治疗具有积极的抗不明原因反 复自然流产(UR S A)作用。 1 基本方法 尽管各个国家地区适用不同的治疗剂量,治疗次数,维 持时间等,但方法基本类似[4]: 用丈夫或无关个体淋巴 细胞皮内注射免疫法; 小量全血输注法; 静脉输注浓缩 白细胞及免疫球蛋白输注新鲜全血和无关个体白细胞,要 求ABO,Rh血型相配,但有发生输血反应的危险。采丈夫 血比较容易,交叉感染的危险较低,且妻子注射丈夫血液后 精神上有一体感,因此多数研究中心都以使用丈夫淋巴细 胞免疫疗法为主。国外多采用较大剂量(120 106/mL淋 巴细胞),免疫时间在妊娠前、妊娠后或妊娠前后均可。国 内常用方法是在怀孕前免疫2~4次,每次间隔2~3周,妊 娠6周前加强免疫1~2次。即将丈夫外周血淋巴细胞制 成悬液,细胞数为20 105/L~40 105/mL,每2~3周给 妻子双前臂皮内或皮下多点免疫注射。每次每点0.3~ 0 5mL,共免疫3~5次。该抗体在体内维持3月,故鼓励 患者在免疫治疗后3月内妊娠,3~4月尚未怀孕可追加一 次,妊娠成功率达86.4%。若患者配偶存在病毒抗体或患 有梅毒、艾滋病及肿瘤等禁忌证时,可选择无关个体淋巴细 胞来治疗。接受主动免疫治疗的R S A患者有其严格的入 选标准,具体可参照下文。 2 治疗指标 近些年的国内外的研究主要倾向于对主动免疫治疗 (ALT)治疗效果的评价指标上,主要有以下几类。 2.1 出生结局 女方经免疫治疗后妊娠成功率作为最直 观,定性的标准首先被采用。许多试验都以此作为最基本 的评价标准C.L o j a,等[5]收集了1070位在16周前流产的 RSA患者,按其一定的入选标准[5],最后了对409位符合 标准的RSA患者进行主动免疫治疗,以妊娠3个月后的怀 孕状况(继续妊娠或是流产)作为治疗有效的指标。结果 配偶淋巴细胞免疫治疗的有效率为90%,无严重不良反应 发生。
免疫检查点阻断抗体副作用的处置 Michael A. Postow, 医学博士 概述 免疫检查点阻断抗体通过增强免疫系统功能正成为各类恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗的重要组成部分。细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是第一个应用于临床的靶点，CTLA-4靶点抑制剂易普利姆玛（ipilimumab），被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤。程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体之一PD-L1，在治疗恶性肿瘤的新靶标显示了巨大潜力。FDA已批准Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤，这类治疗也有望能得到特殊审批。使用CTLA-4抗体和PD-1 / PD-L1阻断抗体产生的副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。免疫相关性不良反应会涉及皮肤，胃肠道，肝脏，内分泌和其他器官系统。可使用短效免疫抑制剂如糖皮质激素，TNF-α受体拮抗剂，麦考酚酸酯或其他药物得到有效治疗。本文针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1检查点抑制剂副作用做介绍，并就如何处理免疫相关性不良反应提供建议。 免疫系统在癌症的控制与消除中起着重要的作用。近期通过阻断T细胞上叫做检查点的负调控部分的策略来增强T细胞功能，在患有不同肿瘤的病人身上取得显著效果。CTLA-4抗体易普利姆玛（ipilimumab）被美国FDA批准治疗恶性黑色素瘤，患者的总生存期获益。第二个免疫检查点PD-1与其配体之一PD-L1，作为治疗靶点也显出了很好的应答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻断抗体）
已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。Nivolumab和Pembrolizumab，或其他PD-1靶向作用抗体，也都对其他肿瘤如非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。 虽说这些抗体可以通过增加免疫系统的功能产生确切的治疗效果，然而免疫检查点阻断导致的炎症副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。免疫相关性不良反应可能会影响任何器官系统，但通常他们会影响皮肤，胃肠道，肝脏和内分泌系统。临时使用免疫抑制药物减弱这些副作用，可能不会减弱抗肿瘤效应。 本文专注于免疫检查点CTLA-4、PD-1和PD-1配体PD-L1阻断抗体引起的免疫相关性不良反应，在黑色素瘤患者中这些药物被广泛研究，经验和建议主要依据黑色素瘤的研究数据。然而随着这些抗体的应用量增长，免疫相关性不良反应的诊断与处置原则在肿瘤学范畴中显得日益重要。 关键点： 免疫检查点阻断抗体可引起的免疫相关性不良反应累及皮肤，肝脏，胃肠，内分泌，神经和其他器官系统。 适当的进行免疫抑制治疗可以从免疫相关性不良反应中完全恢 复 使用免疫抑制方法治疗免疫相关性不良反应不会影响免疫检查 点阻断疗效 免疫介导的不良反应的发生与使用免疫检查点阻断抗体的远期 疗效之间不存在很强的相关性
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/bd12485818.html,/journal/wjcr https://https://www.doczj.com/doc/bd12485818.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
主动免疫与被动免疫 主动免疫 利用抗原刺激，使机体产生抗体的方法，而非直接自体外引入抗体。主动免疫对随后的感染有高度抵抗的能力。可通过疾病病原体本身或通过免疫接种(使用已杀死的或弱化的疫苗或类毒素)产生。免疫须经几天，几个星期或更长时间才出现，但能长久甚至终生保持，且通过注射所需抗原很容易再活化。由机体自身产生抗体，使机体不再担心被病毒感染的免疫叫主动免疫。 人工主动免疫 人工主动免疫是将疫苗或类毒素接种于人体，使机体产生获得性免疫力的一种防治微生物感染的措施，主要用于预防，这就是通常所说的“打预防针”。 常用的生物制品死疫苗，活疫苗，类毒素疫苗等。 死疫苗 选用能够引起较强免疫反应的病原体，经人工大量培养后，用理化方法杀死而制成。常用的有伤寒、霍乱、百日咳、流
行性脑膜炎、钩端螺旋体病、斑疹伤寒等。死疫苗的优点是易于保存，在4℃时可以保存1年左右。缺点是接种剂量大，注射后局部和全身副反应较大，且常需接种多次。 活疫苗 把致病微生物用各种物理或化学方法进行人工处理使其丧 失或大幅度降低致病性，或从自然界找来和致病微生物相同种类但没有或很小致病力的微生物制成的疫苗叫活疫苗。活疫苗的毒力低弱，不会引起人类生病。例如麻疹、脊髓灰质炎的疫苗，在接种后减毒菌仍可在人休内有一定程度的生长繁殖，犹如轻型或隐性感染。一般只需接种一次，剂量较小，没有副反应或反应很轻，而免疫效果优于死疫苗，可以保持3-5年预防效果。缺点是保存期短，但这个缺点可以采用冷冻干燥保存的办法来克服。 类毒素疫苗 用甲醛（福尔马林）溶液把细菌毒素的毒性消除，但仍旧保留抗原作用的生物制品。例如破伤风类毒素和白喉类毒素。 已经可以把预防多种疾病的疫苗综合在一起，打一针预防针可以预防多种疾病。我们把这类疫苗叫做多联疫苗。