药物毒性的评价
2008-9-26 11:28 【大中小】【我要纠错】
在美国，食品和药品管理局（FDA）管理药物的研制。动物研究所得的药理学和毒理学资料（临床前）作为研制中新药（IND）申请的一部分提交FDA.如果这些资料证明该药充分安全的和有效的，人体（临床）研究将分三期进行；从人体研究所获得的资料作为新药申请（NDA）的一部分提交FDA.虽然FDA要在6个月以内对NDA作出答复，但实际上批准新药申请（NDA）常需2~3年时间。药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年。
动物研究
在进行人体研究之前，必须按照FDA制定的法规（良好实验室规范GLP）对药物的动物研究所得的药代动力学，药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件。有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于人类；为发现可能在人体出现的毒性，对实验动物使用大剂量是一个必需的及有效的方法。由于试验中所用的动物数相对较少，而要检出发生率低的毒性反应，高剂量是必需的。
药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性，亚急性和慢性毒性试验来确定的。
急性毒性试验
最初的急性毒性试验是测定致死量（LD50或LD90，分别指实验<医学教育网收集整理>动物死亡50%或90%所需的药物剂量），中毒症状和症状出现的时间。通常，至少使用三种动物（其中一种为非啮齿类），而且急性毒性常需采用一种以上用药途径来确定。近年来，测定致死量所用动物数已减少，但也相应地
降低其精确性。现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必要，因为仅测定LD50或LD90这一项指标对人没有多少预估价值。除非与除死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义。
亚慢性毒性试验
亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行，通常每天给予试验药物持续给药时间可长达90天。在每种动物至少应用三个剂量水平，从预期的治疗剂量直到足以引起毒性的高剂量。所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致。体格检查及化验检查应在整个观察期内进行。在试验结束时要将动物处死，并作病理检查以确定受累的器官。
慢性毒性试验
慢性毒性试验至少在两种动物身上进行，其中一种为非啮齿类动物。这种试验通常要长达实验动物一生的时间（即啮齿类2年，非啮齿类2年以上）。试验的长短还取决于该药打算在人体应用的时间。要使用三个剂量水平：非毒性的低剂量水平，高于预期治疗量的剂量，及足以产生中毒反应的剂量。而且在整个用药期间，每隔一段时间要进行体格检查和化验检查。一些动物可以定期处死，作大体观察和组织学检查。根据这些试验结果，研究者可以确定药物影响哪些器官，以及该药是否具有潜在的致癌作用。
此外，要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化以及有否致畸作用。这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行，特别是该药只打算在人体作短期使用时。
体外研究
近来，人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣，这种试验比动物试验更快捷，
具有高的价格-效应比。体外研究的重点是在致突变方面，所采用最广泛的试验方法就是Ames生物检定法。某种化合物若是显示为一种细菌的致突变原就有可能是哺乳动物的致癌物。体外毒性试验并不是要取代动物试验，仅作为在规章制订过程中提供支持的信息。体外毒性试验正被制药公司采用于对那些需要进一步体内试验和药物学开发的特殊化合物。而且，体外研究在药物发展中的作用已有所扩展，体外研究用于预测药物在人体内的代谢途径，这种代谢途径可能不同于实验动物。应用能表达主要人体药物代谢酶的细胞株作体外研究可以有助于预期在人体内产生的新的代谢物，该代谢物在动物试验中可能检不出来。可以提交体外试验资料作为传统的吸收，分布，代谢和排泄研究的一个补充。
人体研究
在FDA批准上市之前新药的人体研究必须分三期进行（新药批准后所进行的药物一般应用研究和售后调研可看作为第4期）。人体研究是必需的，因为据估计≥50%的最常见的不良反应（如抑郁，灼心感，头痛，耳鸣）不能在动物研究中辨认出来。由于有毒药物的效应以及由于无效药物引起的日益增加的严重症状在所有人体研究中都是危险的。因此，研究参加者的权利需要有安全保护措施，如主管机关审查委员会的同意的报告以保护受试者的权益。
第一期
第一期研究，一种新药首次应用于人，通常在少数人（20~80名）年龄为18~45岁的男性健康受试者身上进行。研究的目的是要确认在人体刚出现毒性时的剂量水平，因而是要测定一个安全的可耐受的剂量。因为这些研究的目的指标是毒性，因此有关的同意的报告是必要条件，而且参加者必须受到具有急救措施的医务人员的密切监护。第一期试验能够进行前，先要制订一个有关临床研究
的状况及人员的计划书，该计划书要得到IRB的批准再送交FDA，经FDA批准计划书，并发布试验性新药免税许可，这样才能进入第一期试验。
试验开始时，每位受试者接受一次药物剂量，并对药物不良反应进行密切监护，如果没有人发生不良反应，药物剂量逐渐增加，直到事先确定的剂量，或达到一定的血清药物水平，或出现毒性时则中止试验。药物的吸收，代谢和排泄也可以测定。
第二期
第二期研究在安全性已取得满意的初步证据之后即可开始。这一期是在监督之下对80~100名病人给药，该药是用于治疗或预防预期的疾患或症状的。最好是病人除了预期的疾患之外不应有其他的健康问题。第二期研究通常是以新药与用于预期疾患的典型药（如具有的话）相比较，并以随机化方式的试验。通常这也是对人体长期用药效应的首次观察。第二期研究的目的是要确定新药的最佳剂量-效应范围，并证实新药对预期疾患的效能。也应当对参加者进行不良反应监测。因为受试者样本较大，以前未出现的不良反应此期可以出现。第二期是最关键的，因为从该期所得的资料要作出是否在更大人群中进行更广泛的研究。
第三期
在第一，第二期研究中，药物的安全性和效能已经取得适当的证据。之后即可进入第三期研究，该期一直持续到新药投放市场供普遍应用时为止。该期研究有许多临床医生参与，他们可以对数百名至数千名病人进行监护。第三期研究的目的是要核实受试药物的效能，以及检测出在第一，二期可能没有发生过的效应。其结果是为主办试验者和FDA能够作出该药物使用的安全性和有效性的决定。
关于怎样才是安全和有效，尚无明确的规定，必须要根据正在用药治疗的情
况和变换治疗的情况才能作出判断。当充分的资料已经收集并证明可以继续使用这药时，就可提交新药申请书。从最早的以药理学为基础筛选出药物到完成填写新药申请书之间通常需要4年或更长的时间。
第四期
第四期研究是在药物批准后进行；第四期是继续大样本研究，通常还包括特殊的群体如孕妇，儿童和老人。在药物批准之前在这特殊群体中研究是不道德的（如胎儿接触药物的危险）或不科学的（如引进未知的变数）。
第四期研究能检出低发生率的不良反应。临床前和临床研究中仅能检出药物不良反应发生频率＞1：1000的反应，因而在这方面是相对不敏感的。对许多药物来讲，不良反应发生率1：10000~1：50000，这是符合临床情况的。这只能在新药申请书被批准后新药上市后的售后调研时才能检出。新的治疗效应或中毒反应，其中包括那些在少数病人身上罕见的或不能辨出的长期效应，可以被发现。
那些由厂商准备的有关药物安全性和效能的小册子或广告必须由FDA审查和批准。在本期内研究报告必须定期送交FDA，在第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，再以后每年一次。这些报告必须包含药物的数量以及邮件单据，标签和广告方面的复印件资料。制造商还必须向FDA报告非预期的副作用，伤害，中毒或过敏反应。这样，FDA可继续履行监察责任，以保证药物上市后的安全性和有效性。另外：A基于分子结构特征的药物毒性预测方法研究B采用模式生物斑马鱼评价三种中药成分的急性毒性
药物安全评价知识
单次给药毒性试验
单次给药毒性试验, 即急性毒性试验, 是指动物一日内单次或多次给药后7日或14日中，连续观察动物的毒性反应及死亡情况，包括定性和定量两个方面。定性观察是观察服药后动物有哪些中毒表现，其毒性反应出现和消失的速度、涉及哪些组织和器官、最主要的毒性靶器官、损伤的性质及可逆程度、中毒死亡过程有哪些特征、死亡的原因可能是什么。定量观察就是观察药物毒性反应与剂量的关系。
重复给药毒性试验
候选化合物在其完成主要药效学和急性毒性试验，确认有进一步的研究价值后，应对该药物进行重复给药毒性试验（长期毒性试验），根据临床拟用给药周期毒性试验时限，观察药物对动物的毒性反应。
重复给药毒性试验可以观察连续反复给药时实验动物出现的毒性反应，剂量毒性效应关系，主要靶器官，毒性反应的性质和程度，毒性反应的可逆性，动物的耐受量，无毒反应剂量，毒性反应剂量及安全范围等；还可以了解产生毒性反应的时间，达峰时间，持续时间；是否有迟发性毒性反应，是否有蓄积毒性，是否有耐受性等等。重复给药毒性试验是药物安全评价的主要内容之一，是能否过度到临床应用的主要依据。如果该药物能够用于临床，则重复给药毒性试验还能为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，同时为临床毒性反应的监护以及生理生化指标的监测提供依据。
安全性药理学试验
安全性药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全性药理学研究。
安全性药理学研究的目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人的安全性的非期望
药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
必备药物：
1、感冒药：白加黑、新康泰克快克，感冒清热冲剂、速效伤风胶囊、、布洛芬；扑尔敏、苯海拉明等。
2、消化不良：黄连素片、保济丸、藿香正气丸、乳酶生；保和丸、山楂丸；吗丁啉等。
3、腹泻：整肠丸等。
4、消炎：阿司匹林，板蓝根，阿莫西林
5、上火：牛黄解毒丸或黄连上清丸，用于咽喉肿痛、牙龈肿痛、耳鸣口疮、大便不通等。
6、创可贴：用于应付意外受伤；
7、清凉油：用于应付蚊叮虫咬、头晕；
8、云南白药：用于刀枪跌打诸伤及内外出血与血瘀肿痛。
代表毒性：a.阿司匹林是一种古老的药物，它作为一种解除疼痛及退热的药物，从19世纪开始，就被广泛应用于临床。与其他药物一样，阿司匹林也有毒性，其主要副作用是能不可逆地抑制血小板的正常聚集，以及破坏胃黏膜屏障引起胃血。b.黑加白、新康泰克等复方感冒药中也含有解热镇痛药、麻黄碱、抗过敏药、止咳药等缓解症状的药物成分。解热镇痛药可引起胃肠道不适，对肝脏也有损害；抗过敏药容易嗜睡；麻黄碱则有兴奋作用，可加快心跳，糖尿病、肾功能不全、心脏病患者服用后可能会加重病情出血。
毒性：1毒物的化学分子或化合物到达生物敏感部位引起机体损害的能力。2外来化学物质引起生物体功能性或器质性损害的能力。
掌握药物毒性对临床有何意义？
意义：( 1 ）保证临床用药的安全医生要针对体质的强弱，疾病部位的深浅，恰当选择药物并确定剂量，
中病即止，不可过服，以防止过量和蓄积中毒。同时要注意配伍禁忌，凡两药合用能产生剧烈毒副作用的
禁止同用，
并严格要求毒药的炮制工艺，以降低毒性；注意个体差异，适当增减用量。药师应向患者认真交待用药
方法，告诉患者不要随意自行服药。把好药品质量关，防止伪品混用，注意保管好剧毒中药，从各个环节
注意，
确保用药安全，以避免中毒的发生。
( 2 ）利用药物的毒性达到治疗目的根据中医“以毒攻毒”的原则，在保证用药安全的前提下，也可采用
某些毒药治疗某些疾病。如用雄黄治疗疗疮恶肿，水银治疗疥癣梅毒，砒霜治疗白血病等，让有毒中药更
好地为临床服务。
( 3 ）对中毒的积极救治掌握药物的毒性及其中毒后的临床表现，便于诊断中毒原因，以便及时采取合理、
有效的抢救治疗手段，对于搞好中药中毒抢救工作具有十分重要的意义。
我国医药品安全性评价面临紧迫局面
(任进，女，1958年4月出生。1982年毕业于中国医科大学医疗系，1985年获硕士学位，1986年获日本北海道大学博士学位，1990年赴美进行博士后研究，1992年到日本工作。2001年应聘中科院“百人计划”到上海药物所工作，现任研究员、课题组长、药物安全评价中心副主任。此文为任进在今年6月召开的“中日两国GLP体制下的毒性病理学研讨会”上的大会发言)
今年七月下旬，日本的各大报纸、各电视台都在连篇报道中国出品的减肥药有重大问题。服用这类药品的人中出现了肝脏、甲状腺机能障碍的患者近400人，其中死亡的有4人。据日本厚生劳动省检测结果，从“御芝堂减肥胶囊”、“纤之素胶囊”以及“茶素减肥”的成分中分析出大约3%的芬氟拉明和N-尼德罗素-芬氟拉明食欲抑制化学物质。芬氟拉明在90年代曾经作为有效的减肥药在美国被广泛使用，但后来发现服用者中出现了心脏病和肺病的患者和死亡者。为此，美国食品医药品局(FDA)在1997年做出了停止贩卖的决定。日本厚生劳动省认为这次的被害和美国的被害有所不同，肝脏疾患居多，也许和N-尼德罗素-芬氟拉明化学物质有关。这次的减肥药事件几乎宣传了整
整10天，使得本来对中药有信心的日本民众对中国的中药从此充满疑问。而在国内，众所周知，各类药品也存在着程度不同的安全隐患。我国的医药品的安全性评价工作已到了不加强不行的紧迫局面。
其实，国际上开始重视安全性评价工作也是由于几次大的药害事件。但是，各国各行其是，安全性评价缺乏统一标准。70年代后期，美国FDA颁布了《GLP规范》(Good Laboratory Practice)。在美国注册新药的毒理学安全性评价实验必须遵照执行，从而保证了新药安全评价实验的质量，确立了GLP在新药评审注册方面的权威性，在世界范围内引起巨大反响，以致于其他国家的新药要进入国际市场，都要先到美国FDA注册。随后，经济合作和发展组织OECD (Organization for cooperation and Development)于1980年5月12日公布其16个成员国的GLP，日本厚生省于1981年制定了日本的GLP。自上世纪80年代后，世界发达国家及印度、韩国和南非这样的国家都制定了各自的GLP，建立能够按照GLP进行新药毒理学实验的安全评价机构。世界各国的GLP虽然各有特点，但是基本原则是一致的。国家之间可以通过实施GLP，达到药品安全性实验资料、实验数据相互认可的目的。这样就为这些实施GLP国家的新药进入国际市场提供了方便条件，但对未实施GLP的国家却是无形的技术壁垒。我国加入世界贸易组织，必将促进我国制药业从仿制走向创新，加速更多一类新药的开发，以保证国内医药市场，并开发国际医药市场。所以，加强药物的临床前安全性评价工作是势在必行的，是重要的关键因素。
临床前安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预测上市新药对人类健康的危害程度，是靠药物毒理学的研究方法和手段来进行的。药物毒理学的目的是观察和测定化学物质对机体引起的损害，发病机理以及对机体全身的影响而进行的试验研究。而在研究中能够提供更多重要情报的，又是毒性病理学的研究。毒性病理检查能够判定药物造成病理性损伤的部位、程度、性质和预后等基本问题，因而可为药物的安全性提供重要的依据。在毒理学研究中大部分试验要进行动物试验，无论是急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验、致癌试验等病变的发现，部位的确定，病因的探索都离不开毒性病理学的检查和诊断。试验的周期越长，毒性病理学检查的结果越重要。因此，毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分，也是临床前安全性评价工作中最重要的环节。
我国1993年颁布了《药品非临床研究质量管理规定(试行)》，又于1999年重新修改颁布了这一套管理规范。但是，由于起步较迟，人员较少。在毒性病理学研究中仍存在一些问题，例如缺乏严格的整套毒性病理学的评价规范，
对特殊检查和机制分析的研究做得不够不深，组织病理诊断质量不高、有时出现不适当甚至遗漏、专业术语混乱等一些急待解决的问题。
毒性病理研究即是传统的安全性评价的基础与核心，但也必须要与其它学科领域紧密配合，共同参与，如生化学、毒代动力学、免疫学、分子生物学等，以进一步对于作用的靶器官、靶组织进行分析，使各项评价体系相互渗透，相互结合，力求得到更为全面、确实可靠的安全性情报，提高药物的临床前安全性评价的质量。
密切结合毒代动力学的检测。为进行药物安全性评价和解释任何未预期的毒性反应，最基本的是要了解药物暴露的强度和时间。能够进行此项研究的，就是毒代动力学的检测。毒代动力学在药物安评中的重要性在80年代就引起了人们的关注。在ICH首次会议上指出全身药物暴露为一将动物试验结果外推至人类的更加可靠的安全性评价指标。经毒代动力学专家组多次讨论、协商，最终于1995年，ICH3会议上通过了毒代动力学指导原则：在毒性研究中评价药物的全身暴露，还制定了具体的实施方法和测定指标。毒代动力学的研究不但有助于毒性试验中动物种属和给药方案的选择，更重要的是可将毒性试验中达到的药物暴露水平与暴露的靶器官与毒性病理学结果相结合，来进行综合评价药物安全性。所以对提供药物安全性评价的准确性和可靠性又很大的意义。
重视免疫毒性的评价。最近国际上一个新的动向就是在药物临床前安全性评价中重视并增加免疫毒性的评价。免疫系统在机体中承担着抗感染、抗肿瘤的重要功能。药物对免疫系统的影响主要表现在三方面：引起免疫功能抑制或亢进；过敏反应；诱发自动免疫性疾病。而由于机体免疫功能的障碍，常导致多种严重的疾病，如免疫功能低下，可引起多种感染和肿瘤性病变，以及AIDS病等，直接威胁了服药者的生命。90年代初已开始引起人们的重视。但由于构成免疫系统的组织细胞种类相互作用的复杂性；评价免疫毒性的试验项目的多样性；以及毒性试验所使用的动物如大鼠，进行免疫功能试验的方法及结果尚未确定，而阻碍了免疫毒性评价体系的早日制定。在此近10年的期间，国际上组织共同研究，逐步得到了用大鼠进行免疫毒性的评价方法并积累了一定的数据。首先欧洲(EU)1999年12月提出免疫毒性评价的指导方针，并于2000年7月21日正式确定并实施。美国FDA 2001年4月提出同样guideline，很快便会确定。日本已制定了试行案。预计将在明年11月日本举行的ICH6上三方会正式通过和确定。新药安全性评价中检测免疫毒性的指标和相关技术平台，已是当前越来越受到人们重视的课题。为此，我们要加强以
下几方面的研究：
建立快速、可靠的试验替代模型，这是国际上一直在探讨的课题。药物的临床前安全性评价其中最重要的内容之一就是评价药物有否致癌性。1997年ICH致癌安全性专家会议上提出，由于用小鼠进行长期致癌试验，检测非基因毒性致癌物时会出现假阳性或假阴性结果，所以可用另一种啮齿类动物即大鼠进行长期致癌试验，加上啮齿类动物的一种短期致癌的替代试验的结果来评价医药品的致癌性。替代试验中的中期大鼠肝癌模型(引发/促发模型)被认为是较有效的检测化学物质致癌性的模型。
用新技术新方法进行毒性机理的研究，是国际上一个重要的发展趋势。安全性评价必须在保证检测数据的可靠性的同时，引进先进的分子生物学等新技术和新方法，深入进行毒性机制的研究，来提高安全性评价的技术分析水平。随着高新技术的开发，为安全评价带来了新的技术和方法，我们可以利用诸如流式细胞术(FC)、激光扫描共聚焦显微术(CLSM)和激光俘获显微切割技术(Laser Capture Microdissection)，生物芯片技术等，来深入进行靶器官、靶细胞的毒性机制研究。
激光扫描共聚焦显微镜技术，激光捕获显微切割技术，以及流式细胞技术是近年在生物技术中利用最有成效的先进技术之一。特别是结合免疫荧光标记的激光扫描共聚焦显微镜技术，能够比较准确的找到病变部位，把病变部位从组织水平精确定位于靶细胞、甚至靶分子的水平上。为我们更好的了解毒性反应的变化过程及发展提供了可靠的根据。而激光捕获显微切割技术，是形态学和分子生物学相结合的高新技术，利用它将可疑的单个细胞切割下来，直接进行DNA,RNA和蛋白质的分析，以提高毒性评价的准确性和研究水平，可为毒性病理学的研究提供更为特异、敏感、可靠、快速的定量分析情报。
建立创新药物高通量筛选体系中的毒性评价体系(HTP-Tox: High Throughput Toxicology)，建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。国外近2-3年的一个最新发展趋势就是将以前在药物开发阶段的临床前研究时才进行的化合物安全性评价研究提前到药物发现阶段，也就是在创新药物的早期，即先导化合物(Lead)的筛选及适用临床候补化合物(candidate)的发现和选择阶段，就需要同时进行安全性评价。HTP-Tox的目的是为了提高药物发现阶段的成功率，降低药物开发阶段的风险和成本，促进整个创新药物研制尽早走向成功。上述这些课题是当今国际上倍
受重视的也是急需解决的重要研究课题，
归纳上述看法，我们务必尽快做好以下几点：建立系统的符合国际规范的脏器、组织病理评价体系，制定一系列组织病理检查和评价标准。建立标准的药物短期致癌性检测和致癌机制研究的动物模型，与长期动物致癌试验相结合，形成我国的临床前新药致癌性评价的技术平台。建立标准的毒代动力学评价的技术平台，与毒理学、毒性病理学评价相结合，完善我国的新药临床前安全性评价系统。建立免疫毒性评价指标和相关技术平台，积累一定的实验数据，争取参加国际协作，添补我国新药临床前安全性评价系统。建立创新药物高通量筛选体系中的安全性评价体系，建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。应用现代分子生物学的技术和方法，如流式细胞术、激光扫描共聚焦显微术和激光俘获显微切割技术，深入进行毒性机制的研究，以提高我国安全评价工作水平，以期在短期内和国际接轨。
新闻类：警惕药物的肾脏毒性
文／广东省人民医院中医科闵存云博士李先生得了尿道炎，到当地医院就诊，
医生给他开了一个星期的西药和中成药，吃完之后感觉好多了。由于害怕西药有
毒副作用，他擅自停了西药，继续服用名叫“××丹”的中成药。本以为中成药
应该没有毒性，可当他服用一个月之后，灾难降临了———他的血肌酐值严重
超标，肾脏受到明显的损害，原因是他一直在服用的中成药中含有“木通”，对
肾脏有毒性，长期服用会对肾脏造成损害，引起肾衰。
临床上，这样的例子并不少见，我们不能不提高警惕。
8岁小男孩用耳毒性药物失聪母子盼48万医疗赔偿
广东女孩遵医嘱服两种药后死亡混搭用药有危险
两种用来治疗感冒的药竟然导致一名18岁女孩突然死亡，来自广东江门的一
则患者遵医嘱服用罗红霉素胶囊、复方甲氧那明胶囊后死亡的消息引起了广泛关
注。
宠物用药需谨慎狗狗芬必得中毒
一只长期睡在水泥地上的苏格兰牧羊犬，因受凉患上腰痛病。主人给它服用了四
颗芬必得，本想让它缓解疼痛，不想，这只健壮的牧羊犬却因此丧了命。
哈尔滨一46岁男子混吃感冒药致药物中毒昏迷5小时
哈尔滨道外区46岁的张先生感冒多日不见好，于是将几种感冒药混在一起服下，
因用药过量导致药物中毒，昏迷了5小时，经哈市第四医院抢救才脱离危险。
台中82岁老翁连服7种药物中毒昏迷险丧命
药物毒理学复习题B 一、概念 1. 剂量 2. 安全指数及意义 3. 非损害作用 4. 非临床研究 5. 急性毒作用带及其意义 6. 致畸性 7. 皮肤毒性试验 8. 毒药 9．微核 二、填空 1. 在点突变中，如果在DNA多核苷酸链上发生嘌呤相互取代或嘧啶相互取代的突变，叫，如果嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，称。 2. 是口服药物的主要吸收部位。 3. Ames试验菌株鉴定实验包括：；；。 4. 一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质，在机体内就呈现，而易溶于水则呈现。 5. 是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。 6. 胚胎对药物致畸最敏感的时期是，在此时期之前及后则敏感性均较差，如超过一定的时期，则失去敏感性，即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 2. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 3．急性毒作用带（Zac）值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量( 以LD50 表示) 的差距就愈小，此种药物引起死亡的危险性就愈大。 4. 过敏反应的形成必须具备三个要素：致敏原，致敏条件、激发。
5．芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。 6. 药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。 7．皮肤急性毒性试验是观察完整皮肤在一次接触外用药物短期内所产生的毒性反应。8．作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 9．葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。10. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答 1、慢性中毒 2.安全指数及意义 3.Ames试验原理 4. 药物对内分泌系统的毒性作用特点 5. 微生物回复突变的原理 6. GLP的研究过程中需要修改实验方案时，如何办？ 五、论述 Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容 药物毒理学复习题B答案 一、概念 1. 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 2. 安全指数及意义：安全指数(SI)是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 :SI=LD5/ED95 3. 非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。
1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病
23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周
各类药物的不良反应
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各类药物的不良反应 (一)青霉素类 1 毒性反应鞘内注射或全身大剂量应用时易发生。主要表现为神经系统反应(青霉素脑病），肌痉挛;抽搐；脑反射增强；昏迷;偶有精神病发作。 2 变态反应居首位。各种反应过敏性休克，哮喘，血清型反应，间质性肾炎,嗜酸性粒细胞增多症和肺部浸润及过敏性血管炎致颅内压增高较罕见。 ?３赫氏反应 ? 4 二重感染? （二)头孢类 1 过敏反应常见表现。?? 2 胃肠道反应 ? 3 菌群失调与二重感染,第二;第三代为甚。 ? 4 肝毒性多数剂量应用可致转胺酶升高。 5 造血系统偶致红细胞;白细胞；血小板减少。? 6 肾损害以头孢噻啶的肾损害较为显著。偶可致血尿素氮;血肌酐值升高；少尿；蛋白尿等；与高效利尿药或氨基苷类合用可增加肾损害． ? 7 凝血功能障碍所有的头孢类均可抑制肠道菌群产生维生素K的功能,具有潜在的致出血作用。 ８双硫醒样反应。 (三）氨基糖苷类?１耳毒性前庭功能失调，按损害大小排序：卡那霉素＞链霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素。目前实验证实奈替米星的耳毒性最小。与耳毒性药物合用可加重损害。 发生机制:内耳淋巴液中因为浓度过高,致使毛细胞受损害,先影响高频听力，逐渐导致全聋。?? 2肾毒性主要损害近端身曲管。常用剂量时其毒性大小：卡那霉素和西梭霉素＞庆大霉素和阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。与肾毒性药物合用可加重损害。 机制：因为与肾组织亲和力较高,选择性的积聚于身皮质和髓质，特别是肾皮质。? 3 神经几肌肉阻滞作用引起心肌抑制,血压下降，呼吸哀竭。可用钙剂和新斯的明对抗,以卡那霉素和链霉素多见，其他也不除外,患者肌无力或与肌松药联合用更易发生。 ? 4 其他过敏反应，血象变化,（如嗜酸性粒细胞增多；中性粒细胞减少;血小板减少)肝酶增高；面部及四肢肌肉麻木，周围神经类,视力模糊，脂肪性腹泻，菌群失调和二重感染。? （四)四环素类 ? 1 消化道反应除一般症状外，可发生食管溃疡。 2 肝损害长期口服或较大剂量静滴时可引起肝损害。??３肾损害正常
第一章总论 1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果 及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。 2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。 3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作 用的科学。 4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。 5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。 6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。 7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶 组织），（毒性靶器官） 8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节 功能继而影响其他部位。 9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学 10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况 下毒性出现的可能性。 11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依 据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。 12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。 13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。 14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。 15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会 出现的药物毒性作用。 16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？ 答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性 5、致突变与遗传毒性 6、特异质反应 17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。 18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。 19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。 20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。 21、药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的局部毒性作用。 22、药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，成为全身毒性作用。 23、新药临床前安全性评价的目的是：1、发现中毒剂量2、发现毒性反应 3、确定安全范围 4、寻找毒性靶器官 5、判断毒性的可逆性。 24、新药临床前毒理学研究的目的意义：1）出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器 官以及损伤的可逆性；2）安全剂量及安全范围。25、新药临床前安全性评价存在局限性的原因： 1）由于进化而产生遗传背景不同的种属差异； 2）毒性试验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现 3）常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致；4）现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能完全满足新药安全性评价的需要。 第二章药物的毒物代谢动力学 1、吸收：是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程。
第1章绪论 1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？ 药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏的毒性作用 1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2.药物肝脏损伤的作用机制： ①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。 第5章药物对肾脏的毒性作用
1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。 （二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3.肾脏易受药物损伤的原因是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和（或）其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位
常见药物中毒汇总
常见药物中毒 药物中毒是因用药剂量超过极量而引起的。误服或服药过量以及药物滥用均可引起药物中毒。药物中毒不仅引发相应的毒性反应，还可引起患者心功能衰竭、呼吸功能衰竭等并发症，严重者可导致患者死亡。 药物中毒的鉴别诊断比较复杂。首先应区分病人出现毒性症状是由于病情发展所致，还是因用药引起，如头痛、头晕、恶心、呕吐等。遇有皮疹突然发生，应考虑与药物有关。医生要特别询问服药史，用药品种、剂量和时间，还要熟悉每一种药物的不良反应，了解患者家族药物毒性反应史。中毒症状潜伏期对诊断的参考意义很大，多数为1～2天，最多不超过10～12天。 因此预防药物中毒更加重要。首先要了解药性和用法，严格管理，患者应按医嘱合理用药，遇有不良反应立即停药就医。同时要做好药物中毒的预防措施，加强毒物宣传，普及有关中毒的预防和急救知识。加强毒物管理，严格遵守毒物的防护和管理制度，加强毒物的保管，防止毒物外泄。防止误食毒物或用药过量，药物和化学物品的容器要另标签，医院用药要严格查对制度，
以免误服或用药过量。 本节介绍了阿片类、巴比妥类、吩噻嗪类和阿托品类四种常见药物的中毒和解救。 一、阿片类药物中毒 阿片类药物属于麻醉药品，这类药物包括吗啡、可待因、美沙酮、芬太尼等，应用较广，过量使用可致中毒，阿片受体拮抗药纳洛酮和烯丙吗啡是阿片类药物中毒的特效解救药物。 （一）中毒机制 1．中毒机制阿片类药物主要激动体内阿片受体，对中枢神经系统先兴奋、后抑制，但以抑制为主。吗啡可抑制大脑皮质的高级中枢、延髓呼吸中枢、血管运动中枢和咳嗽中枢，兴奋延髓催吐化学感受区；提高胃肠道平滑肌及其括约肌张力，减慢肠蠕动，对支气管、胆管及输尿管平滑肌也有类似作用；大剂量吗啡还可促进组胺释放，使外周血管扩张、血压下降，脑血管扩张，颅内压升高。 2．常见阿片类药物中毒量吗啡成人中毒量为60mg，致死量为250mg；阿片浸膏的口服致死量为2～5g；可待因的中毒剂量为200mg，致死量为800mg。原有慢性疾病如慢性肝病、慢
1、哌醋甲酯可引起肝细胞的 E. 广泛性坏死 灶状坏死 炎症 带状坏死 2、理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指 毒素 有毒 毒物 毒性 3、肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致 肺栓塞 肺癌 肺炎 肺纤维化 4、氟烷可导致 类系统性红斑狼疮 免疫性溶血 免疫性肝炎 荨麻疹
5、“氧化性”药物非那西汀可引起 贫血 高铁血红蛋白血症 氧化性溶血 白血病 6、短期用药后常见的肝毒性是 肝癌 肝硬化 脂肪变性 肝炎 7、药物对肝脏毒性作用的主要靶点是 肝细胞 库普弗细胞 内皮细胞 星行细胞 8、药物对肝脏毒性作用的最初靶位是 区带2 区带1 区带3 中央静脉
9、研究药物过敏性最理想的动物是 豚鼠 小鼠 家兔 大鼠 10、典型的自身免疫综合征是 免疫性肝炎 免疫性溶血 荨麻疹 类系统性红斑狼疮 11、药物对肾脏最常见的毒性反应是 急性肾功能衰竭 慢性肾功能衰竭 急性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎 12、甲基多巴免疫系统的靶位是 红细胞 白细胞和血小板 红细胞和血小板 白细胞
13、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 新霉素 14、链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致 过敏性肺炎 肺纤维化 红斑狼疮样肺炎 间质性肺炎 15、肝脏毒性的早期事件为 内质网肿胀 线粒体形态改变 质膜起泡 溶酶体增多 16、碳酸锂可使甲状腺激素的释放 增加 不变 减少 增加或不变
减少 不变 增加 减少或不变 18、毒物最有效的排泄器官是 肺脏 肾脏 乳腺 肝脏 19、乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起 C. 大泡性脂肪肝 肝炎 肝硬化 肝癌 20、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 髓鞘 神经元B.CD. 神经递质 轴索
抗感染药物的分类 一、抗微生物药物： （一）抗菌药物： 1、按作用强度分类： （1）杀菌剂 A、繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、碳青霉烯类、氟喹诺硐类 B、静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类。 （2）抑菌剂 A、快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类、克林霉素 B、慢效抑菌剂：磺胺类。 2、按抗菌活性分类： （1）浓度依赖型抗菌药：喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。 （2）时间依赖型抗菌药： A、PAE较短：β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、林可霉素类 B、PAE较长：大环内酯类（阿奇霉素等）、糖肽类（万古霉素等） 3、按抗菌药物作用机制分类： （1）干扰细胞壁合成：青霉素、头孢菌素、万古霉素、磷霉素、卡泊芬净等 （2）损伤细胞膜： A、抗真菌药：咪唑类（酮康唑、克霉唑等）、多烯类（两性霉素 B、制霉菌素等） B、抗菌药：多粘菌素等 （3）抑制细菌蛋白质合成：大环内酯类、利奈唑胺、氨基糖苷类、四环素类 （4）影响核酸合成：磺胺类、喹诺酮类、利福平 4、按药理作用分类： （1）抗生素： A、β-内酰胺类 a、青霉素类 ①天然青霉素：青霉素G、青霉素V（口服耐酸）。 ②半合成青霉素： Ⅰ、耐酸青霉素苯氧乙基青霉素 Ⅱ、耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 Ⅲ、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林 Ⅳ、抗铜绿假单胞菌青霉素类：羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 Ⅴ、抗革兰阴性杆菌青霉素类：美西林、替莫西林--- 较耐酶，对某些阴性 杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差 b、头孢菌素类 ①一代头孢：头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林等 ②二代头孢：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛等 ③三代头孢：头孢噻肟、头孢他啶、头孢三秦、头孢哌酮、头孢唑肟等 ④四代头孢：头孢吡肟，头孢匹罗等 c、其它β-内酰胺类
局麻药毒性反应的预防和治疗 (一) 预防 局麻药重症毒性反应突出的表现是惊厥。此时，由于通气道和胸、腹部肌肉不协调和强烈收缩，势必影响呼吸和心血管系统，可危及生命，因此应积极防止其毒性反应的发生：①应用局麻药的安全剂量；②在局麻药溶液中加用肾上腺素，以减慢吸收和延长麻醉时效；③防止局麻药误注入血管内，必须细心抽吸有无血液回流；在注入全剂量前，可先注试剂量以观察反应；④警惕毒性反应的先驱症状，如惊恐、突然入睡、多语和肌肉抽动。此时就应停止注射，采用过度通气以提高大脑惊厥阈。若惊厥继续进展，则需行控制呼吸，以保持心脏和大脑的充分氧合。⑤一般习惯应用非抑制量的巴比妥药物(1~2mg/kg)作为麻醉前用药。以期达到预防反应的目的。事实上，它只起镇静作用，并不具有保护性意义。苯妥英钠也无保护作用。有效的预防药物是地西泮和其他苯二氮卓类药，最大的优点是对惊厥有较好的保护作用，且对人体生理干扰最小。据实验表明，地西泮剂量仅达0.1mg/kg时就能提高惊厥阈，故麻醉前用药可口服地西泮5~7mg。 (二) 治疗 由于局麻药在血液内迅速稀释和分布，所以一次惊厥持续时间多不超过1分钟。①发生惊厥时要注意保护病人，避免发生意外的损伤；②吸氧，并进行辅助或控制呼吸；③开放静脉输液，维持血流动力学的稳定；④静注硫喷妥钠50~100mg(2.5%溶液2~4ml)或其它快速巴比妥药物，但勿应用过量以免发生呼吸抑制；也可静脉注射地
西泮 2.5~5.0mg。静脉注射短效的肌松药如琥珀胆碱(1mg/kg)，即可停止肌肉阵挛性收缩，但不能阻抑大脑惊厥性放电。必须有熟练的麻醉人员方可应用肌松药，且要有人工呼吸的设备。如果病人在应用巴比妥类或地西泮后仍继续惊厥，则是应用肌松药的适应证。
[考试]药理选择题 药理选择题 第一章绪言自测题 一,单选题 1.药理学是(C ) A.研究药物代谢动力学 B.研究药物效应动力学 C.研究药物与机体相互作用规律及作用机制的科学 D.研究药物临床应用的科学 E.研究药物化学结构的科学 2.药效动力学是研究(D ) A.药物对机体的作用和作用规律的科学 B.药物作用原理的科学 C.药物对机体的作用规律和作用机制的科学 D.药物对机体的作用规律和作用机制的科学 E.药物的不良反应 二,名词解释 1.药理学:研究药物与机体相互作用规律及作用机制的科学. 2.药效:研究药物对机体的作用规律和机制. 3.药代动力学:是阐明机体对药物的作用,即药物在机体内吸收,分布,代谢和排泄过程的药效和血药浓度消长的规律. 第二章药物效应动力学自测题 单选题 1.部分激动剂是( C) A.与受体亲和力强,无内在活性 B.与受体亲和力强,内在活性强 C.与受体亲和力强,内在活性弱 D.与受体亲和力弱,内在活性弱 E.与受体亲和力弱,内在活性强
2.注射青霉素过敏引起过敏性休克是(E ) A.副作用 B.毒性反应 C.后遗效应 D.继发效应 E.变态反应 二,多选题 1.药物的不良反应包括有( ABCDE) A.副作用 B.毒性反应 C.致畸,致癌和致突变 D.后遗效应 E.变态反应 2.几种药物联合应用总的药效大于各药单独作用之和时,称为药物的(BE ) A.相加作用 B.增强作用 C.拮抗作用 D.联合作用 E.协同作用 三,名词解释 1.不良反应:用药后出现与治疗目的无关的作用. 2.治疗量(有效量):能对机体产生明显药效而又不引起毒性反应的剂量. 3.极量 :是由国家药典规定允许使用的最大剂量,也是医生用药选择剂量的最大限度. 4.安全范围:最小有效量和极量之间的范围. 5.受体激动剂: 药物与受体有较强的亲和力,并有较强的内在活性,能激动受体,产生明显效应. 6.受体拮抗剂:(6)药物与受体亲和力强,但无内在活性,能阻断激动剂一受体的结合,拮抗激动剂作用. 第三章药物代谢动力学自测题 单选题 1.药物的吸收过程是指(1.D ) A.药物与作用部位结合 B.药物进入胃肠道 C.药物随血液分布到各组织器官 D.药物从给药部位进入血液循环 E.静脉给药 2.药物的肝肠循环可影响(2.D)
医疗用毒性药品管理制度 一、毒性药品系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。毒性药品分为西药、中药两大类。西药品种系指原料药和国家规定的制剂品种；中药品种系指原药材和饮片，不含制剂。 二、药学部门调配毒性药品，必须凭执业医师签名的正式处方。医师开具毒性药品的处方时，应准确清楚地写明处方全部内容。每次处方剂量不得超过两日极量。 三、药剂人员对使用毒性药品的处方要加强审核，对不合格处方拒绝调配。 四、调配处方时，必须计(剂)量准确，由配方人员及药师以上技术职称的复核人员签名盖章后方可发出，处方保存两年备查。 五、毒性药品的储存容器上必须印有规定的毒药标志。毒性药品必须专柜加锁，专人保管，避免混放。 六、建立健全保管、验收、领发、核对等项制度。建立专门的收支帐目，定期盘点、做到帐物相符。出现问题时，必须迅速查明，并报相关主管部门。 七、报损的毒性药品需经药学部门负责人、主管院长批准，按规定报上级主管部门集中销毁、销毁前要有记录，包括销毁日期，时间、地点、品名、数量、方法、经办人等。 八、因用药错误造成严重不良后果，应及时查明原因并报上级主管
部门。医务人员违规使用毒性药品，依据有关法规予以处罚。 九、医疗用毒性药品采购人员应为药学专业人员，并有专人负责。 十、药学部门应制定采购计划，按照有关规定由采购人员到国家指定的经营企业进行毒性药品采购。 十一、医疗用毒性药品到货后须经双人验收、核对。验收到最小包装单位。验收合格后，药品采购人员、验收人员需在经营企业提供的发票上签字。 十二、条药学部门应制定自查制度，并定期进行自查。药学部门对自查情况及时汇总分析。对于自查过程发现问题或疏漏，应采取必要措施予以解决。对重大问题应及时上报药学部门负责人、主管院长及上级主管部门。
药物对肝脏的毒性作用 第一节肝脏损伤的生理学和形态学基础 肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一，常常是首当其冲受损的靶器官。 一、肝脏的生理学基础: 1、参与糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢、分泌胆汁，激素、内源性废物代谢等。 2、过滤作用： 肝的解毒作用、药物代谢、吞噬防御功能 二、肝脏损伤的形态学基础: 肝的基本结构单位—肝小叶(hepatic lobule) ρ肝脏组织构成单位,多达50万-100万个; ρ中心有一条中心靜脈，周围分布著放射狀的肝细胞索; ρ肝细胞之间为肝血窦，由内皮细胞衬覆而成。 三、肝脏易受药物损伤的原因（参见教材） 由其生理学功能、组织学特点所决定。 第二节肝毒物及其分类 凡能引起肝损伤的物质均可称为肝毒物（hepatotoxicant ). 一、按毒性机制分为： 1、体质依赖性肝毒物：多见于药物，如磺胺、异烟肼。 2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。 ①直接肝毒物：如抗肿瘤药等。 可直接作用于肝细胞膜、细胞器膜或生物大分子的化学毒物，可导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形，使膜结构破坏，细胞死亡。 ②间接肝毒物：如乙醇、黄曲霉毒素等。 具有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，使细胞功能发生变化的化学物,进而导致肝毒性等。如乙醇诱导甘油三酯合成酶合成，导致脂肪酸合成增多，出现脂肪肝。 二、根据肝毒物的化学性质分为：
1、无机肝毒物：重金属类、CCl4等 2、有机肝毒物：生物毒物、药物等 第三节药物性肝损伤类型及机理 一、肝细胞死亡(hepatocyte death ) 1、细胞坏死 (necrosis) ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。 细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。 药/毒物引起肝细胞坏死的机制： （1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚 氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过 氧化反应，形成脂质过氧化产物如丙二醛（Malonaldehyde, MDA）和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，HNE），从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。 产生三氯甲烷自由基，非如在细胞色素P-450系统作用下，化学毒物CCl 4 甾体药物对乙酰氨基酚产生N-乙酰对位苯醌亚胺，可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。 （2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、对乙酰氨基酚、可卡因等。 药物可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，如氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。 （3)免疫反应：如氟烷类麻醉剂、利尿剂替尼酸、醋氨酚、呋喃坦丁等。 某些药物及其代谢产物可与肝细胞特异性蛋白结合，形成新抗原，诱导免疫反应。如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。 （4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属 a.高Ca2+引发活性氧（ROS）的过度产生，再引致胞内Ca2+浓度增加，进一步引发ROS的过度产生。---恶性循环 b.高Ca2+激活钙依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。---磷脂酶激活
各类药物的不良反应 （一）青霉素类 1 毒性反应鞘内注射或全身大剂量应用时易发生。主要表现为神经系统反应（青霉素脑病），肌痉挛；抽搐；脑反射增强；昏迷；偶有精神病发作。 2 变态反应居首位。各种反应过敏性休克，哮喘，血清型反应，间质性肾炎，嗜酸性粒细胞增多症和肺部浸润及过敏性血管炎致颅内压增高较罕见。 3 赫氏反应 4 二重感染 （二）头孢类 1 过敏反应常见表现。 2 胃肠道反应 3 菌群失调与二重感染，第二；第三代为甚。 4 肝毒性多数剂量应用可致转胺酶升高。 5 造血系统偶致红细胞；白细胞；血小板减少。 6 肾损害以头孢噻啶的肾损害较为显著。偶可致血尿素氮；血肌酐值升高；少尿；蛋白尿等；与高效利尿药或氨基苷类合用可增加肾损害. 7 凝血功能障碍所有的头孢类均可抑制肠道菌群产生维生素K的功能，具有潜在的致出血作用。 8 双硫醒样反应。 （三）氨基糖苷类 1 耳毒性前庭功能失调，按损害大小排序：卡那霉素＞链霉素＞西梭霉素＞庆大霉素＞妥布霉素。目前实验证实奈替米星的耳毒性最小。与耳毒性药物合用可加重损害。 发生机制：内耳淋巴液中因为浓度过高，致使毛细胞受损害，先影响高频听力，逐渐导致全聋。 2 肾毒性主要损害近端身曲管。常用剂量时其毒性大小：卡那霉素和西梭霉素＞庆大霉素和阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。与肾毒性药物合用可加重损害。
机制：因为与肾组织亲和力较高，选择性的积聚于身皮质和髓质，特别是肾皮质。 3 神经几肌肉阻滞作用引起心肌抑制，血压下降，呼吸哀竭。可用钙剂和新斯的明对抗，以卡那霉素和链霉素多见，其他也不除外，患者肌无力或与肌松药联合用更易发生。 4 其他过敏反应，血象变化，（如嗜酸性粒细胞增多；中性粒细胞减少；血小板减少）肝酶增高；面部及四肢肌肉麻木，周围神经类，视力模糊，脂肪性腹泻，菌群失调和二重感染。 （四）四环素类 1 消化道反应除一般症状外，可发生食管溃疡。 2 肝损害长期口服或较大剂量静滴时可引起肝损害。 3 肾损害正常应用无不良反应，肾功能不全者易发生血尿素氮和肌酐升高。 4 可沉积牙齿引起牙齿黄染可通过胎盘和乳汁，影响婴儿骨发育，孕妇授乳妇女和8岁以下儿童禁用。 5 局部刺激症状 6 二重感染 7 过敏反应可诱发红斑狼疮或狼疮细胞阳性和一般过敏反应。 8 可生成差向四环素，服用后产生范康尼氏综和症，表现：恶心；呕吐，蛋白尿；糖尿和氨基酸尿；产生肾小管性酸中毒。 9 神经系统损害少见，偶可致良性颅内压升高。 （五）氯霉素 1 再生障碍性贫血难逆转，但少见。 2 红细胞生长抑制较多见，与剂量，疗程有关；周围血象是明显贫血，伴有血小板和白细胞减少。 3 白血病儿童或50岁以上老年患者多见。 4 灰缨综合征：早产儿及新生儿中采用大剂量后引起的全身循环哀竭。 5 视神经炎症甚至失明，长期大剂量用可发生，可引起听力障碍，共济失调，
药物的毒副作用有哪些 副作用 就是药物在常用量时所发生的与治疗作用无关的不良反应。像麻黄碱在止喘的同时，能兴奋中枢神经，引起失眠。止喘是它的治疗作用，失眠则是它的副作用。阿托品在缓解胃肠道平滑肌痉挛的同时，能引起口干、视觉模糊，解痉是它的治疗作用，口干、视觉模糊则 为它的副作用。 毒性反应 就是用药剂量过大或时间过长所发生的不良反应翳学教育网整理。如链霉素、卡那霉素、庆大霉素能引起耳蜗前庭器官损害，导致平衡失调、听觉减退或丧失；注射抗癌药物环磷酰胺等能造成肝损害，形成药物性肝炎；服用氯霉素能引起再生障碍性贫血；服用磺胺类药物能引起皮炎皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿等，这些都属毒性反应。 过敏反应 由于受抗原或半抗原物质的刺激，引起机体组织损伤或生理功能紊乱所发生的不正常免疫反应。如青霉素过敏引起休克，其他生物制品引起不同的过敏反应等，其中以迟发性过敏反应危险性最大，也最容易被人疏忽而造成危害。 继发性反应 这是由于使用药物治疗所产生的不良后果。像长期使用广谱抗菌素，使肠道内的敏感细菌被抑制生长，引起不敏感的细菌大量繁殖，导致葡萄球菌肠炎或念珠菌病。这些就是由 于用药后引起的继发性反应。 耐受性 就是指有些人对某些药物的敏感性特别低，不但用一般治疗量不易出现反应，就是用 中毒剂量也不至出现毒性症状。 成瘾性 就是指病人对一些药物长期应用所产生的依赖性。例如吗啡类镇痛药，在停用后病人可以出现一系列精神的和全身的戒断症状；巴比妥类、安定类等药物均有成瘾性。 致畸作用 主要指孕妇在怀孕期间，因用药不当而造成胎儿畸形、四肢短小等不良反应。尤其是胎儿发育的前3个月，细胞有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发生迅速变化，各器官、系统都在进行分化，最易受药物的影响而产生致畸作用。这就是一些药物特别注明孕妇慎用的原因之 一。 致癌作用 这里指的是用药后，由于药物或药物代谢产物而诱发机体致癌。像多环芳烃类物质和 亚硝胺类都是极强的致癌物质。
常见药物中毒 药物中毒是因用药剂量超过极量而引起的。误服或服药过量以及药物滥用均可引起药物中毒。药物中毒不仅引发相应的毒性反应，还可引起患者心功能衰竭、呼吸功能衰竭等并发症，严重者可导致患者死亡。 药物中毒的鉴别诊断比较复杂。首先应区分病人出现毒性症状是由于病情发展所致，还是因用药引起，如头痛、头晕、恶心、呕吐等。遇有皮疹突然发生，应考虑与药物有关。医生要特别询问服药史，用药品种、剂量和时间，还要熟悉每一种药物的不良反应，了解患者家族药物毒性反应史。中毒症状潜伏期对诊断的参考意义很大，多数为1～2天，最多不超过10～12天。 因此预防药物中毒更加重要。首先要了解药性和用法，严格管理，患者应按医嘱合理用药，遇有不良反应立即停药就医。同时要做好药物中毒的预防措施，加强毒物宣传，普及有关中毒的预防和急救知识。加强毒物管理，严格遵守毒物的防护和管理制度，加强毒物的保管，防止毒物外泄。防止误食毒物或用药过量，药物和化学物品的容器要另标签，医院用药要严格查对制度，以免误服或用药过量。 本节介绍了阿片类、巴比妥类、吩噻嗪类和阿托品类四种常见药物的中毒和解救。 一、阿片类药物中毒 阿片类药物属于麻醉药品，这类药物包括吗啡、可待因、美沙酮、芬太尼等，应用较广，过量使用可致中毒，阿片受体拮抗药纳洛酮和烯丙吗啡是阿片类药物中毒的特效解救药物。 （一）中毒机制 1．中毒机制阿片类药物主要激动体内阿片受体，对中枢神经系统先兴奋、后抑制，但以抑制为主。吗啡可抑制大脑皮质的高级中枢、延髓呼吸中枢、血管运动中枢和咳嗽中枢，兴奋延髓催吐化学感受区；提高胃肠道平滑肌及其括约肌张力，减慢肠蠕动，对支气管、胆管及输尿管平滑肌也有类似作用；大剂量吗啡还可促进组胺释放，使外周血管扩张、血压下降，脑血管扩张，颅内压升高。 2．常见阿片类药物中毒量吗啡成人中毒量为60mg，致死量为250mg；阿片浸膏的口服致死量为2～5g；可待因的中毒剂量为200mg，致死量为800mg。原有慢性疾病如慢性肝病、慢性肺病等的患者更易发生中毒；饮酒者在治疗剂量也可导致中毒；合用巴比妥类催眠药时易致中毒。 （二）临床表现
药物毒性的评价 在美国,食品和药品管理局(FDA)管理药物的研制.动物研究所得的药理学和毒理学资料(临床前)作为研制中新药(IND)申请的一部分提交FDA.如果这些资料证明该药充分安全的和有效的,人体(临床)研究将分三期进行；从人体研究所获得的资料作为新药申请(NDA)的一部分提交FDA.虽然FDA要在6个月以内对NDA作出答复,但实际上批准新药申请(NDA)常需2~3年时间.药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年. 动物研究 在进行人体研究之前,必须按照FDA制定的法规(良好实验室规范GLP)对药物的动物研究所得的药代动力学,药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件.有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于人类；为发现可能在人体出现的毒性,对实验动物使用大剂量是一个必需的及有效的方法.由于试验中所用的动物数相对较少,而要检出发生率低的毒性反应,高剂量是必需的. 药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性,亚急性和慢性毒性试验来确定的. 急性毒性试验 最初的急性毒性试验是测定致死量(LD50或LD90,分别指实验动物死亡50%或90%所需的药物剂量),中毒症状和症状出现的时间.通常,至少使用三种动物(其中一种为非啮齿类),而且急性毒性常需采用一种以上用药途径来确定.近年来,测定致死量所用动物数已减少,但也相应地降低其精确性.现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必要,因为仅测定LD50或LD90这一项指标对人没有多少预估价值.除非与除死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义. 亚慢性毒性试验 亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行,通常每天给予试验药物持续给药时间可长达90天.在每种动物至少应用三个剂量水平,从预期的治疗剂量直到足以引起毒性的高剂量.所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致.体格检查及化验检查应在整个观察期内进行.在试验结束时要将动物处死,并作病理检查以确定受累的器官. 慢性毒性试验 慢性毒性试验至少在两种动物身上进行,其中一种为非啮齿类动物.这种试验通常要长达实验动物一生的时间(即啮齿类2年,非啮齿类2年以上).试验的长短还取决于该药打算在人体应用的时间.要使用三个剂量水平：非毒性的低剂量水平,高于预期治疗量的剂量,及足以产生中毒反应的剂量.而且在整个用药期间,每隔一段时间要进行体格检查和化验检查.一些动物可以定期处死,作大体观察和组织学检查.根据这些试验结果,研究者可以确定药物影响哪些器官,以及该药是否具有潜在的致癌作用. 此外,要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化以及有否致畸作用.这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行,特别是该药只打算在人体作短期使用时. 体外研究 近来,人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣,这种试验比动物试验更快捷,具有高的价格-效应比.体外研究的
皮肤急性毒性试验 一.试验目的观察动物完整皮肤及破损皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。 二.实验材料 1.动物：选用成年健康家兔(2kg)、白色豚鼠(300g)、白色小型猪(7kg)或大鼠(200g)。家兔 或小型猪每组4只，豚鼠或大鼠每组10只。受试动物应皮肤光滑、无损伤、无皮肤病。 2.受试物：膏剂、液体或粉末。前两者可直接试验，后者需用适宜赋形剂(如羊毛脂、凡士 林等)混匀，以保证受试物与皮肤良好接触。 三试验方法 1 受试动物皮肤制备： ①完整皮肤制备：动物在给药前24h，将背部脊柱两侧去毛，可采用剪、剃或适宜的脱毛剂，如8%Na2S等。去毛范围约相当于体表面积的10%左右，即家兔约150cm2左右，豚鼠、大鼠约40cm2左右，小型猪约300cm2。去毛后24小时检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的皮肤不宜做完好皮肤的毒性试验。 ②破损皮肤准备：按上述方法将受试动物去毛，消毒皮肤后，用消毒手术刀做井字形划破表皮，或用砂布纸摩擦打毛皮肤等，以皮肤出现轻度渗血为度。 2 剂量选择和分组：分对照组和试验组。对照组应设赋形剂组或空白组。试验组分为完整皮肤组和破损皮肤组，各2～3个剂量组。每组动物数为家兔或小型猪4只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半。低剂量组以临床用制剂(含辅料)用量不低于1g或1ml，高剂量组为低剂量组的2～4倍，或各剂量组间间距根据受试物毒性大小和预试结果而定，一般以0.65～0.85为宜。根据中药具体特点，可以提高浓度或增加24小时内用药次数。若用受试物剂量超过有效浓度20倍以上，仍未出现异常反应或死亡，则只设一个高剂量组 3 给药方法及观察时间：试验时，将受试物均匀的涂敷于动物背部脱毛区，破损皮肤则在脱毛区划破皮肤后再涂敷受试物，并用无刺激性砂布、胶布或网孔尼龙绷带加以固定。给受试物24小时后，可用温水或适当溶剂去除残留的受试物或赋形剂，每日观察，连续观察7天。给受试物时应注意，若受试物是固体粉末或中药散剂，则需加适量水或赋形剂(如羊毛脂、凡士林、橄榄油等)混匀，以保证受试物与皮肤的良好接触。如受试物时液体，除用纱布固定外，还应在其覆以聚乙烯薄膜，然后再包扎固定，以防止液体挥发。给药后，要防止动物舔食受试物。 4. 观察内容：观察动物全身中毒表现和死亡情况，包括动物体重、皮肤、毛发、眼睛和粘膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等的变化。若有动物死亡则需进行尸检和肉眼观察。当有肉眼可见病变时，则需进行病理学检查。 四结果判断及实验报告 实验结果与对照组比较进行判断。试验报告应详细论述实验方法，列表说明分组、剂量、动物数、每日用药次数、中毒表现及死亡动物数，有死亡动物时，应报告病例解剖学及病理组织学检验报告，并与对照组进行对比评价。
第一章 一、选择题 1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指 A.有毒 B.毒性C毒素D.毒物 E.靶器官 2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指 A.机制毒理学 B.应用毒理学 C.描述性毒理学 D.临床毒理学 E.职业毒理学 3.研究药物过敏性最理想的动物是 A.家兔 B.大鼠 C.小鼠 D.豚鼠 E.家犬 4.药物毒性作用的通路分为 A.一个 B.两个 C.三个 D.四个 E.五个 5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是 A.基因启动区域 B.转录因子 C.转录前复合物 D.信号传达的网络部位 E.信号分子的合成、储存、释放部位 6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过 A.干扰电子传递链 B.抑制ATP合酶的活性 C.抑制电子经由电子传递链传递给氧 D.干扰细胞色素氧化酶 E.使钙离子上升 7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断 A.组织坏死 B.纤维症 C.致癌 D.炎症 E.蛋白合成 二、填空题 1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。 三、名词解释 1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。 2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。 3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。 4.毒素一般指天然存在的毒性物质。 5.毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组 织发生的危害性反应。 6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 8终毒物指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。 四、简答题 1.新药临床前毒理学研究的目的? （1）发现中毒剂量 （2）发现毒性反应 （3）确定安全范围 （4）寻找毒性靶器官 （5）判断毒性的可逆性 2.毒性反应类型? （1）非共价键结合 （2）共价键结合 （3）氢键吸引 （4）电子转移 （5）酶反应 3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关? （1）能否与靶分子结合并进一步影响功能 （2）在靶位是否达到有效浓度 （3）改变靶点 4.靶分子的毒物效应包括几方面? （1）靶分子功能障碍 （2）靶分子结构破坏： （3）新抗原形成 5.修复不全导致的毒性? （1）组织坏死 （2）纤维症 （3）致癌 四、论述题 1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验? 第一水平急性毒性试验：