非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014）
非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为
不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。
对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中
经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊
断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。
在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别是
小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国外权威文献形成以下共识。
NSCLC 常用免疫标志物
1. 肺腺癌常用免疫标志物
（1）TTF-1
TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1，且常呈弥漫一
致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上
皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、
胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。
TTF-1 也表达于肺神经分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌
（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。
在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与 Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal
cell carcinoma，RCC）均不表达 TTF-1。
表 1. TTF-1 和 Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达
（2）Napsin A Napsin A
也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90% 的肺腺癌表达 Napsin A，其敏感度和特异度均优于 TTF-1，TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他
Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学
类型、分化程度具有相关性（表 1）。
约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A，肺 NETs 不表达 Napsin A，因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达 Napsin A，高达 80% 乳头状 RCC 和 34%
的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A，见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫膜腺癌，其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。
（3）CK7
几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗体
组合成员。但 CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中，CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，
因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（TTF-1、Napsin A）联合应用。（4）肺泡表面糖蛋白（SP-A、SP-B）
SP-A、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较
高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，
对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺
泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。
（5）Cam5.2
Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括 CK8 和 CK18。几乎 100% 的肺腺癌表达 Cam5.2，约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达 Cam5.2。此外，Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。2. 肺鳞癌常用免疫标志物
（1）p63 及ΔN p63（p40）
p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达，一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达 97.4%，但特异度较低，仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63，肺NETs 不同程度表达 p63，在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平（6%）表达，p63 在13.5%-18% 的 LCNEC 以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似，但特异度优于 p63，高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40，仅在 3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局灶
阳性（＜5%）表达。肺 NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在 3.6% 的 LCNEC 中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达 p40。
（2）CK5/6
CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100% 的肺鳞癌表达 CK5/6，其表达与鳞癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%-100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达CK5/6，联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 与 DSG3 组合可以诊断 92.6% 的鳞癌。在 p63 不表达的情况下，单一的 CK5/6 表达并不足于支持鳞癌的诊断。
（3）CK34βE12
几乎 100% 的肺鳞癌均表达CK34βE12，但高达 89% 的肺腺癌同样表达CK34βE12，与
p63、p40 比较，CK34βE12 特异性低且敏感性并无优势，因此不作为一线抗体使用。
DSG3 新近被广泛应用于肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断，85%-90% 的肺鳞癌表达 DSG3，其几乎
不表达于肺腺癌（﹤2%）。DSG3 和 Napsin A 鸡尾酒抗体能区别 85% 以上的肺腺癌和鳞癌。其他上皮性标志物如 MOC-31、CEA、COX-2 等在肺鳞癌和腺癌鉴别诊断中的作用价值
非常有限且意义不大。
3. 肺 NETs 常用免疫标志物（本共识除外 SCLC）
肺 NETs 占所有肺恶性肿瘤的 20%-25%，包括 TC、AC、LC-NEC 和 SCLC，TC、AC 和 SCLC 的诊断主要依靠形态学特征，而 LCNEC 的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA、Syn 和
CD56 是最常用的神经分泌标志物组合，其中 CgA 的特异性最强。41%-75% 的 LCNEC 表达TTF-1，约 60% 的 LC-NEC 表达 CK7。
Ki-67 增殖指数对肺 NETs 具有诊断和分级双重意义，TC 的 Ki-67 增殖指数≤ 5%，属
于低级别 NETs，AC 为 5%-20%，属于中级别 NETs，LCNEC 通常≥ 60%，属于高级别NETs。LCNEC 的诊断除依靠形态学特征，还需结合免疫组化标记或电镜检查证实神经分泌。免疫标志物在 NSCLC 诊断和鉴别诊断中的应用
1. 肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断 TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63（p40）是目前鉴别肺腺癌
和鳞癌最常用的抗体组合之一。鉴于 p63 在 10%-33% 的肺腺癌中呈局灶性低表达，因此
在判断 p63 染色结果时，仅弥漫性强表达于胞核时才能判读为阳性。同样对于 CK5/6，只有弥漫强表达时才能判断为阳性（弥漫性表达定义为﹥50% 的肿瘤细胞表达）。
通常 TTF-1/p63 组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性，如果 TTF-1/p63 均阳性，倾向于诊断腺癌，因为 p63 可以在腺癌中表达而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达；如果TTF-1/p63 均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而 p63 在鳞癌中的表达非常稳定，一些所谓「p63 阴性的低分化鳞癌」其实可能是实体性腺癌；但 TTF-1/p63 双阴性也可见于其他类型腺癌。
所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、肌上皮癌、尿路上皮癌、上皮样恶性间皮瘤，甚
至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤。p63 在部分大细胞淋巴瘤（间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大
B 细胞淋巴瘤等）中表达，而 p40 在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择 p40 代替
p63 能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌（表 2）。
表 2. 肺腺癌和鳞癌鉴别诊断的免疫组化标志物
2. 肺腺癌与硬化性肺细胞癌（sclerosing pneumocytoma）的鉴别诊断硬化性肺细胞瘤由两型细胞组成：表面细胞和上皮圆形细胞，两型细胞均可能起源于呼吸道多潜能原始上皮细胞，具有Ⅱ型肺泡上皮的分化特征，因此表达Ⅱ型肺泡上皮细胞的免疫标志物，如 TTF-1、Napsin A 等。
但与肺腺癌弥漫一致性表达上述指标有所不同，硬化性肺细胞瘤两型细胞之间的表达模式有明显的特征。90%-100% 的硬化性肺细胞瘤两型细胞均表达 TTF-1，但与表面细胞比较，圆细胞的染色强度稍弱。表面细胞弥漫一致性表达 Napsin A、CK-pan、CK7 和肺泡表面糖蛋白，大部分表达 Cam5.2；而圆细胞不表达 CKpan 和肺泡表面糖蛋白，不表达或仅呈局灶性弱表达 Napsin A，仅 31% 的病例表达 CK7，17% 的病例表达 Cam5.2。
除此之外，圆细胞通常一致性表达 vimentin。需注意的是，上述指标的表达模式只有在手术切除标本中才能充分显现，对于小活检标本，免疫标志物对于鉴别硬化性肺细胞瘤和低级别腺癌非常困难。
3. 肺原发性癌与转移性肿瘤的鉴别诊断
（1）肺腺癌与转移性腺癌的鉴别诊断
肺是多种类型癌转移最常见的部位之一，其中腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫膜
和前列腺等器官，未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的 3%-5%。鳞癌可能来自食管、
头颈部、皮肤等部位，其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。目前尚无有效的标志物（组合）将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别开来。一些腺癌转移至肺脏时仍然表达「器官
特异性」的标志物，借助有效的抗体组合可以进行鉴别诊断。
肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别，对于大部分肺腺癌，特别是具有Ⅱ型肺泡上皮
细胞 /Calar 细胞特征的腺癌，利用肺腺癌特异性的标志物如 CK7、TTF-1 和 Napsin A，以及肠癌特异性标志物如 CK20、CDX2 等易与转移性结直肠癌鉴别诊断。但部分肺腺癌可
表达「肠型」标志物（CK20、CDX20），其中约 8% 的肺腺癌表达 CK20，12% 的肺腺癌表
达 CDX2。
这类腺癌的主要特征是产生细胞 / 外黏液，组织学类型包括黏液腺癌（黏液性 BAC）、胶样腺癌、肠型腺癌以及部分腺泡 / 筛状为主型腺癌，如 50%-90% 的黏液腺癌表达 CK20，且常常伴 CDX2 的表达。形态学上该类腺癌具有结直肠腺癌的特征，「肺型」标记呈不同
程度的表达（表 1），使这类腺癌与肺转移性结直肠的鉴别诊断具有挑战性。
除了常规应用免疫标志物组合以外，应综合病史、临床表现以及镜和影像学资料进行考虑，以下表现支持泌黏液性肺腺癌的诊断：（1）临床以肺癌为首发症状，无结直肠癌病史及相关临床表现；（2）镜和影像学检查除外结直肠肿瘤；（3）组织学除了「肠型」腺癌的特
征外，还具有经典「肺型」腺癌的成分如贴壁生长、乳头或腺泡成分；（4）表达「肺型」标记如 CK7、TTF-1 或 Napsin A 等。
除了结直肠腺癌外，转移至肺的腺癌还可能来源于乳腺、肾脏、卵巢、前列腺等远位器官。乳腺癌大部分表达 ER /PR、GATA-3 囊泡病液体蛋白 -15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）或者乳腺球蛋白（Mammaglobin）。GATA-3 是乳腺癌的特异性标
志物，在 47%-100% 的乳腺癌中表达，其中 90% 以上的腺腔型乳腺癌表达 GATA-3，但在
三阴性乳腺癌中的阳性率较低（40%）。肺腺癌不表达 GATA-3，但部分东亚裔肺腺癌表达ER，因此，鉴别诊断时需结合 TTF-1 和 Napsin A。肺腺癌不表达 Pax-8，因此 Pax-8 表达强烈支持为转移性腺癌。RCC 强烈表达 Pax-8，结合 Pax-2 及其标志物有助于诊断 RCC；Pax-8、ER 和 PR 表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断；Pax-8、TG 表达有助于甲状腺癌的
诊断；PAS 和 PASP 表达则强烈支持前列腺癌的诊断。
（2）肺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤的鉴别诊断
肺腺癌和鳞癌有时需与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别，特别是对于胸腔镜取样的小活检标本
和胸水脱落细胞学标本。胸膜上皮样恶性间皮瘤与肺腺癌以及鳞癌鉴别诊断的常用免疫标
志物详见表 3、4。
目前尚无 100% 的特异性标志物，因此应至少选择 2 个间皮和 2 个上皮标志物。根据抗
体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5 或 CK5/6、Wilms 肿瘤基因 1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和 D2-40，肺腺癌最特异性的标志物是TTF-1 和 Napsin A，p63/p40、DSG3 是肺鳞癌的特异性标志物，p63 和 WT-1 组合常用于上皮样间皮瘤和鳞癌的鉴别，其中 p63 在鳞癌中呈弥漫一致的强表达，而在间皮瘤中不表
达；WT-1 在绝大多数上皮样间皮瘤中表达，而在鳞癌中不表达。其他肺癌标志物，如MOC-31、Ber-EP4、CEA、BG8 也常用于鉴别胸膜上皮样间皮瘤。
Cal-retinin 在几乎所有的上皮样恶性间皮瘤中呈胞核和质弥漫一致性强表达，但其在约40% 的肺鳞癌通常呈局灶性表达，因此对于二者的鉴别诊断作用非常有限。
表 3. 肺腺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别诊断的免疫组化标志物
表 4. 肺鳞癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别诊断的免疫组化标志物
4. 肺 LCC 的诊断和鉴别诊断
按照 WHO（2004）肺癌分类，LCC 是一类未分化的 NSCLC，缺乏小细胞癌、腺癌或鳞癌分
化的细胞和结构特征。根据定义，LCC 是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌、腺癌和
鳞癌之后的排除性诊断。随着免疫标志物的广泛应用，LCC 可根据免疫表型进一步分类。
利用抗体组合包括腺癌标志物（如 TTF-1、Napsin A、CK7）、鳞癌标志物（如 p40、p63、CK5/6、DSG-3、CK34βE12）和神经分泌标志物（如 CgA、Syn、CD56）可以将 LCC 进一步分为 4 种类型：60%-70% 为低分化腺癌，10%-20% 为低分化鳞癌，5% 为 LCNEC、其余为
不表达任何标记的未分化癌（非特指类型的 LCC）。
可见大部分 LCC 实际上是低分化实体性腺癌，但由于黏液染色的敏感度太低（30%），有
时该类腺癌可能不能满足 WHO（2004）分类和 2011 年肺腺癌多学科分类对于实体性腺癌
的诊断标准，即 2 个高倍视野中每个视野至少有 5 个肿瘤细胞经黏液染色（AB-PAS）证
实胞质含黏液。
对于 NSCLC 免疫组化结果的解释
选择有效的抗体（组合）对 NSCLC 的诊断和鉴别诊断非常重要，但对于免疫组化结果的准确判读同样重要，病理医师在运用这些免疫标志物时，应熟悉每一种抗体的表达谱系，特
异度、敏感度以及不同的亚细胞定位。除此之外，还应该牢记光镜下的组织学特征是选择
有效的抗体（组合）最重要的前提基础。
通常认为，肺鳞癌不表达腺癌标志物（TTF-1、Napsin A），在肺鳞癌中，TTF-1、Napsin
A 被错误判读为阳性结果可能有如下原因：将陷入癌巢的反应性Ⅱ型肺泡上皮细胞误认为
肿瘤细胞；将丧失 TTF-1 和 Napsin A 表达的差分化实体性腺癌诊断为差分化鳞癌；部分肺鳞癌可能含有少量的腺癌成分致使局灶腺癌分化的区域表达 TTF-1；肺泡的巨噬细胞常
表达 Napsin A 以及抗体的特异度和效价等。
综上所述，肺鳞癌通常不表达 TTF-1 和 Napsin A，但腺癌可不同程度的表达鳞癌标志物（CK5/6、p63），特别是部分差分化实体性腺癌，TTF-1 和 Napsin A 常不表达或呈低表达，对于这部分肿瘤在判断 CK5/6 和 p63 表达时应提高警惕，只有当肿瘤细胞呈 CK5/6 和 p63 弥漫性强烈（＞50%）表达时才能认为是阳性结果。对于 TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63 均不表达的差分化 NSCLC，仍不能轻易排除肺腺癌的诊断，可以酌情考虑选择一些特异性稍差的抗体，如 CK7 呈弥漫一致性强表达，仍应谨慎考虑肺腺癌的诊断。
NSCLC 个体化治疗的免疫标志物
1. EGFR 突变的免疫组化检测美国 NCCN 指南以及我国专家组共识明确指出，应用 EGFR- 酪氨酸受体阻滞剂（EGFR-TKIs）治疗进展期 NSCLC 之前应对 EGFR 突变状态进行检测，
以便筛选 EGFR-TKI 治疗的最适宜对象。
EGFR 最常见（90%）的突变类型为外显子 19 的框缺失突变（de-lE746-A750）和外显子
21 的点突变（L858R）。目前免疫组化可用于检测这两种特异性突变类型，其中检测
delE746-A750 的抗体有两种克隆号，分别为 6B6（CST 公司）和 SP111（Ventana 公司）；检测 L858R 的抗体也有两种克隆号，分别为 43B2（CST 公司）和 SP125（Ventana 公司）。
免疫组化染色评分标准通常按照细胞质和（或）细胞膜染色强度以及阳性细胞数量进行：
≤ 10% 的肿瘤细胞无或仅呈微弱着色为 0 分；＞10% 的肿瘤细胞呈弱着色为 1 分；肿瘤细胞呈中度着色为 2 分；肿瘤细胞呈强着色为 3 分。结果判断标准：0 分为阴性，1-3
分为阳性。一般认为 EGFR 突变特异性抗体的特异度较高，但敏感度较差，其中检测
L858R 的敏感度明显高于 delE746-A750，这与外显子 19 和 21 存在其他少见突变类型所致的编码蛋白的构象差异有关。
6B6 和 SP111 抗体是针对 delE746-A750（15-bp）设计的，几乎不能检测外显子 19 的其他缺失类型，如 9-、12-、18- 和 24-bp 缺失；同样，43B2 和 SP125 抗体是针对 L858R 位点设计的，也不能检测 L861Q 突变。因此对于免疫组化检测阴性的病例，应警惕假阴性结果以及其他少见突变类型，需应用直接基因测序或 PCR 的方法进一步检测。免疫组化染色评分与 EGFR-TKIs 疗效：一般认为评分为 3 分的可直接使用 EGFR-TKIs 治疗，而评分为 0-2 分需进一步应用分子学方法检测 EGFR 基因突变。
2. ALK 融合蛋白的免疫组化检测 ALK 融合基因目前已被定义为 NSCLC，特别是肺腺癌的
一种独特分子亚型。
NSCLC 患者使用 ALK-TKI（克唑替尼，商品名赛可瑞）治疗前应检测 ALK 融合基因或 ALK 融合蛋白。应用免疫组化检测 ALK 融合蛋白表达的抗体主要有 D5F3、5A4，其他克隆号如用于检测间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞肿瘤的 ALK1 和 SP-8 等，不适合用于
检测 EML4-ALK 融合蛋白。
免疫组化染色判断为阳性细胞数﹥5% 的肿瘤细胞呈细胞质染色，根据肿瘤细胞染色强度评分：无细胞染色为 0 分；微弱胞质染色为 1 分；中度胞质染色为 2 分；强胞质颗粒状染色为 3 分。按照上述判断标准，D5F3 和 5A4 抗体的敏感性和特异性分别为 100% 和
95%-99%，其中免疫组化强阳性染色（3 分）与 FISH 检测结果具有高度一致性（达 98%）。Ventana ALK 融合蛋白免疫组化诊断系统（罗氏公司）已经在欧洲和我国获准用于 NSCLC 的 ALK 融合突变检测。该检测系统是在全自动化仪器上操作，使检测流程和结果判读标准化。此外，该检测系统的革新之处在于使用基于非源性半抗原、信号扩增多聚体和辣根过
氧化物酶（HRP）系统的染色信号放大技术。
在不影响检测特异性的前提下，使免疫组化检测 ALK 融合蛋白的敏感性显著提高。Ventana ALK 检测系统的结果判断采用更加简便的二分类法，即仅分为阴、阳性两种，与FISH 结果的吻合率达 98.8%，结果判读的可重复性为 99.7%。
其他少见基因突变的免疫标志物有 BRAF（V600E）突变特异性单克隆抗体（克隆号 VE1）、ROS1 融合蛋白特异性单克隆抗体（克隆号 D4D6）、RET 融合蛋白特异性单克隆抗体（克
隆号 3F8）。目前，上述免疫标志物应用在 NSCLC 中的临床资料非常有限，本共识暂不推荐使用。
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/6518362628.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/6518362628.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014） 非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如 EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC 常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与
肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院
干细胞标志物 胚胎干细胞的标志物 Oct-4: Oct-4（也叫Oct-3或Oct3/4）属POU转录因子一员，最初鉴定为DNA结合蛋白，可通过顺式元件活化基因转录。它在全能胚胎干细胞(ES)和生殖细胞表达。该表达对于维持干细胞的自我更新和多能性是必要的。4 ES的分化导致Oct-4的下调。5 Oct-4不仅是细胞系多能分化的主要调节因子，而且也是首要的作为鉴定全能ES细胞的标志物。 SSEAs: SSEAs 最初是用来鉴定识别糖脂表位的三个单抗。SSEA-1表达在前移植期的鼠胚表面（如八细胞期）并且也发现存在于畸胎瘤干细胞表面，但不存在分化的衍生细胞中。输卵管上皮、子宫内膜、附睾, 成年鼠脑和肾小管区域也发现和SSEA-1抗体反应。SSEA-3和4在卵子发生时合成，在卵母细胞、受精卵和早期卵裂球细胞膜上存在。这些与糖链相关的分子的生物学功能被认为是调控发育期的细胞膜间的相互作用。未分化的灵长类ES细胞，人的EC和ES细胞表达SSEA-3和SSEA-4,但不表达SSEA-1。未分化的小鼠ES细胞表达SSEA-1,但不表达SSEA-3或SSEA-4. 造血干细胞的标志物 CD34（细胞表面的唾液粘蛋白）：CD34自从被发现存在于少量人骨髓细胞以来就是兴趣的焦点。从骨髓和外周血来源的CD34阳性富集的细胞群体显出大部分的造血活性。CD34被认为是造血干细胞(HSCs). 的标志物。CD34在原始细胞分化为成熟细胞后表达下降.这点也发现在克隆的祖细胞和一些细胞系的干细胞。尽管CD34功能未知，但现在认为它参与早期造血CD34是HSCs的标志物的理论近年受到挑战。Osawa等人首先证明小鼠HSCs可以是CD34阴性。并且，人的CD34阴性细胞也有低水平的嫁接和造血能力。移植研究表明胎绵羊CD34阴性细胞有重新繁殖的能力。并且也表明人和鼠的CD34阳性细胞可能来源于CD34阴性细胞。总的说来，这些报告提示，HSCs可能是CD34+或CD34-。只选择表达CD34的细胞可能导致将更原始的干细胞排除在外。然而几乎所有的临床和实验流程包括体外培养、基因疗法和HSC抑制，目前都设计成收集富含CD34+的细胞。 CD133: CD133, 是120kDa糖基化蛋白，包括5个跨膜结构域，最初是通过AC133单抗鉴定的，它能识别人HSCs的CD34+亚类29,30。一种CD133异构体AC133-2, 最近已经被克隆并鉴定为可被AC133抗体识别的原始表面抗原。CD133可以作为用CD34筛选HSC和体外扩增的补充。CD133+富集的亚类可以以同CD34+ 富集的亚类扩增的方式扩增，从而可保留多系增殖的能力。最近的研究为CD133的表达不限于原始血细胞提供了证据，同时也确定了非造血组织中一类独特的细胞群体。来源于外周血的CD133+ 可被体外诱导分化为内皮细胞。并且，can be induced to differentiate into endothelial cells in vitro.并且，人的神经干细胞用抗CD133抗体可被直接分离。 ABCG2: ABCG2 (A TP-binding cassette superfamily G member 2) 广泛存在于各种干细胞上，并决定了SP细胞的Hoechst 阴性染色表型。ABCG2是ABC转运体家族的成员，并首先定位在乳腺癌细胞系上。ABCG2在CD34阴性细胞上出现的几率最大，但细胞表达CD34后，ABCG2下调。ABCG2的下调也表现在很多造血祖细胞上。因此在原始HSC分离鉴定上，ABCG2比CD34更有希望。ABCG2特异性的表达决定了猴骨髓细胞、小鼠骨骼肌细胞和ES细胞中的Hoechst SP表型。对心肌和骨骼肌细胞可以从移植的骨髓来源的SP细胞再生证明了SP细胞的潜在可塑性. ABCG2在SP细胞上的专一表达提示ABCG2可能成为是成体多能干细胞阳性筛选的潜在标志物。ABCG2在干细胞发育生物学里也扮演着一定的功能上的角色。 Sca-1: Sca-1 (stem cell antigen 1, Ly-6A/E), 是18kDa磷脂酰肌醇锚定蛋白，属Ly-6抗原家族成员。43 Sca-1被广泛认为和Ly-6 半抗原一起，是小鼠HSC标志分子，它在多能HSCs上表达。一种抗Sca-1抗体经常和一些细胞表面标志分子表达的阴性选择一起用来鉴定和分离
肿瘤干细胞与EMT 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。 上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法3。 近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点4。肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。 连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路：
lung cancer stem cells（肺癌干细胞）应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞,针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 1、肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新能力。起源于正常干细胞。 干细胞和肿瘤干细胞的相同点：都有无限增殖的能力，可以产生相同的表型和生物学特征不同的子代细胞，有一些相同的信号转导通路，如：WNT、PTEN、Nouth、Hedgehog和BMI1信号通路。 2、正常干细胞——肿瘤干细胞：Wnt、Shh和Notch信号转导异常。它能够使肿瘤不断地繁殖，而且保留原有肿瘤的特征。 3、肿瘤干细胞具有异质性。他们还高表达药物耐药蛋白（如：可以诱导凋亡的蛋白）。 胚胎干细胞也可以无限增殖。 4、肺干细胞( lung stem cells)是指在特定条件下能分化为功能性肺组织,在维持肺组织更新和肺损伤修复中起着重要作用的细胞。具有分化潜能。具有自我更新和高度增值能力。可分为全能干细胞、多能干细胞、胚胎干细胞。 5、支气管肺泡干细胞( bronchioalveolar stem cells,BASC) 该细胞具备克隆增殖、自我更新的能力,同时具有强大的分化能力。 发现一些基因和细胞因子在BASCs恶性转化为肺癌干细胞的过程中起到重要作用: Bmi1(Polycomb家族成员之一)在大多数的上皮肿瘤中都呈现过表达状态,而在肺腺癌中Bmi1的缺失或不足能够通过限制BASCs的扩张潜能从而抑制肿瘤的最初形成[15];肿瘤抑制基因PTEN在正常肺的形态发生、BASCs内环境稳态的维持中发挥作用并能抑制肺腺癌的形成[16]。 6、靶向治疗如果瞄准肺癌干细胞，针对肺癌干细胞的特异性药物的发现将从根本上减少肿瘤复发，提高肿瘤治愈率。 在肿瘤组织中存在少量肿瘤干细胞(cancer stemcells,CSCs),大多处于细胞周
小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著
在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发
时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/6518362628.html,/journal/md https://www.doczj.com/doc/6518362628.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/6518362628.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
中国Ⅲ期非小细胞肺癌诊疗专家共识 Ⅲ期NSCLC的分类和定义 III期NSCLC分期复杂，针对不同分期治疗模式不尽相同。共识根据世界肺癌研究会TNM分期第8版将III期NSCLC分为ⅢA、ⅢB 和ⅢC期，根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC可分为可切除、不可切除和潜在可切除３类。 ●可手术切除：包括ⅢA N0～1、部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径＜2cm 的N2和部分T4（相同肺叶内存在卫星结节）N1 ●不可手术切除：包括部分ⅢA、ⅢB 和全部ⅢC期，通常包括单站N2纵隔淋巴结短径≥3cm或多站以及多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2cm）的N2患者，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4和全部N3患者 ●潜在可切除：包括部分ⅢA和ⅢB期，包括单站N2纵隔淋巴结短径＜3cm的ⅢA期NSCLC、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤 多学科治疗（MDT）策略 共识提倡采取积极的综合治疗手段，融入多个学科，提供更多高级别的循证证据。 ●建议开展多学科诊疗模式，进行有针对性的个体化治疗 ●患者的治疗策略应由胸外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科、呼吸内科、病理科和影像科等多学科医师组成的专家团队讨论决定。 诊断分期与治疗前评估 共识强调了进行临床诊断分期的重要性，明确了检查的手段及最佳时间，并提倡针对患者的个体化进行治疗前评估，从而有利于制定适合患者个体的治疗方案。
●临床分期应通过影像学检查、气管镜、纵隔镜、经支气管超声引导针吸活检、超声内镜等检查手段进行综合评估（共识度：95%） ●患者在开始治疗前４周内进行诊断分期；在初始诊断分期时，均应接受脑MRI检查，排除颅内转移灶；对于有MRI检查禁忌证或不可用时，推荐使用增强脑CT作为替代方法（共识度：100%） ●推荐在制定治疗方案时，应充分评估患者合并疾病，在得到有效治疗后再进行肺癌治疗；体力评分状态（PS）影响患者预后和治疗方案的选择。（共识度：100%） 治疗方案 根据肿瘤是否可手术切除，共识针对III期NSCLC患者明确了不同情况下的最佳治疗方案，可参考下方IIIA，IIIB和IIIC期NSCLC患者诊疗路径：
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CD133:脑胶质瘤干细胞标志物? 作者：曾令成， 万锋， 韩林， 雷霆 作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科,武汉,430030 刊名： 中华神经外科杂志 英文刊名：Chinese Journal of Neurosurgery 年，卷(期)：2012,28(7) 参考文献(26条) 1.Reya T;Morrison SJ;Clarke MF Stem cells,cancer,and cancer stem cells[外文期刊] 2001 2.张华;李苏宜CD133与肿瘤于细胞研究进展[期刊论文]-癌症 2010(3) 3.谢蕊繁;万锋;雷霆CD133作为胶质瘤干细胞标志物应用的局限性[期刊论文]-中国神经肿瘤杂志 2010 4.Fargeas CA;Huttner WB;Corbeil D Nomenclature of prominin-1 (CD133) splice variants-an update[外文期刊] 2007(6) 5.Kemper K;Sprick MR;de Bree M The AC133 epitope,but not the CD133 protein,is lost upon cancer stem cell differentiation 2010 6.Shmelkov SV;St Clair R;Lyden D AC133/CD133/Prominin-1 2005 7.Uchida N;Buck DW;He D Direct isolation of human central nervous system stem cells[外文期刊] 2000(26) 8.Richardson GD;Robson CN;Lang SH CD133,a novel marker for human prostatic epithelial stem cells 2004 9.Leong KG;Wang BE;Johnson L Generation of a prostate from a single adult stem cell 2008 10.Bhatia M AC133 expression in human stem cells[外文期刊] 2001 11.孟祥姣;王秀问;马道新CD133在实体肿瘤干细胞研究中的作用[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2008(2) 12.Singh SK;Clarke 1D;Terasaki M Identification of a cancer stem cell in human brain tumors 2003 13.Singh SK;Hawkins C;Clarke ID Identification of human brain tumour initiating cells[外文期刊] 2004 14.宗志涛;黄燕;于军胶质瘤耐药机制研究进展[期刊论文]-山东医药 2011(2) 15.刘勇;路名芝CD133与实体肿瘤预后的研究进展[期刊论文]-临床与实验病理学杂志 2011(6) 16.许亮;董军;兰青干细胞标志物CD133和Nestin在不同恶性程度胶质瘤组织中的表达及其与预后的关系[期刊论文]-中国神经肿瘤杂志 2009 17.Beier D;Hau P;Proescholdt M CD133(+) and CD133(-)glioblastoma-derived cancer stem cells show differential growth charac teristics and molecular profiles 2007 18.Wang J;Sakariassen P;Tsinkalovsky O CD133 negative gli oma cells form tumors in nude rats and give rise to CD133positive cells 2008 19.Chen R;Nishimura MC;Bumbaca SM A hierarchy of selfrenewing tumor-initiating cell types in glioblastoma 2010 20.Zheng X;Shen G;Yang X Most C6 cells are cancer stem cells:evidence from clonal and population analyses 2007 21.Wu A;Oh S;Wiesner SM Persistence of CD133 + cells in human and mouse glioma cell lines:detailed characterization of GL261 glioma cells with cancer stem cell-like properties 2008 22.Lottaz C;Beier D;Meyer K Transcriptional profiles of CD133 + and CD133-glioblastorna-derived
★ 基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。 作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@https://www.doczj.com/doc/6518362628.html,。 * 通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@https://www.doczj.com/doc/6518362628.html,。 ●综 述● 卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★ 肖 远，伍 奕，任华益，曾 勇* （中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南 长沙，410013） 摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。 关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物； 中图分类号：R737.31 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041 Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★ Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong * (Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China) Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease. Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker 前言 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。在肿瘤组织中，存在各种表达不同 标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前