免疫治疗给小细胞肺癌的治疗带来新希望近年来，虽然非小细胞肺癌患者的治疗效果得到了明显的改善，但小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者仍因治疗选择有限而预后很差。SCLC发病率占肺癌总体发病率的15%，具有恶性程度高、生长迅速、易发生远处转移及复发的特点，治疗十分棘手。随着免疫治疗获批于非小细胞肺癌等多种实体瘤，作为免疫源性相对较强的癌种，SCLC的相关临床研究也在开展中，并已取得一定的进展。
小细胞肺癌( SCLC) 占原发性支气管肺癌中的15% ～ 20% ，属于神经内分泌肿瘤，病理类型包括燕麦细胞型，中间细胞型和复合燕麦细胞型。相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌细胞具有分化程度低，恶性程度高，远处转移发生早等生物学特点，预后差，平均五年生存率不超过 10%。基于以上小细胞肺癌生物学特点，小细胞肺癌研究进展缓慢，治疗方案极其有限。长期以来，对于广泛期小细胞肺癌的一线疗法一直都是以铂类联合依托泊苷为基础的系统化学治疗，部分患者可能考虑予以放射治疗。虽然小细胞肺癌对化疗敏感，有良好的初始有效率，其对一线含铂化疗方案高度敏感 ( OＲＲ 68% ～84% )，但绝大多数的患者很快复发，并在 2 年内死亡。
近两年来，免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌的一线治疗和三线治疗上实现了巨大突破，正在改变小细胞肺癌治疗整体布局。在一线治疗方面的阿特朱单抗( Atezolizumab) ，三线治疗方面的纳武单抗
( Nivolumab) 和帕博利珠单抗( Pembrolizumab) 已经获得美国食品和药物管理局( FDA) 正式批准。而且阿特朱单抗是目前第一个也是
唯一一个被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌的免疫治疗疗法。也是近20年来小细胞肺癌治疗上的重大突破。免疫检查点抑制剂正逐
渐成为在长期以来被认为是“研究禁区”的小细胞肺癌领域的研究热点。现将有关免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗的临床研究现状
总结如下。
一线治疗
2013年（NCT00527735）、2016年（NCT01450761）两项关于标准含铂化疗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associate antigen-4, CTLA-4）抗体伊匹木单抗一线治疗广泛期SCLC的临床研究均未能证实无进展生存期（progression-free survival, PFS）或总生存期（overall survival, OS）的获益，尽管研究未获得阳性结果，但其设计为后续联合治疗研究的探索打下基础。目前在SCLC中获得阳性研究结果的ICIs大多为细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）抑制剂。IMpower133是一项评估PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合卡铂＋依托泊苷一线治疗广泛期SCLC患者的有效性和安全性的随机双盲III期临床试验。这项研究达到了两个主要研究终点，试验组相比对照组（卡铂联合依托泊苷）延长了中位OS（12.3个月 vs 10.3个月，HR=0.70，P=0.006,9）和中位PFS（5.2个月 vs 4.3个月，HR=0.77，P=0.017）。基于该研究，2019年3月美国食品药品监督管理局（Food
and Drug Administration, FDA）批准阿特珠单抗联合卡铂＋依托泊苷方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗。
CASPIAN研究是另一项随机分组、开放标签的III 期临床研究，研究纳入未经治疗的广泛期SCLC患者，随机分为三组，分别是作为试验组的PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗联合含铂化疗、德瓦鲁单抗+曲美母单抗（CTLA-4抑制剂）联合含铂化疗和作为对照组的标准含铂化疗（依托泊苷联合顺铂，EP方案）。结果显示，德瓦鲁单抗联合含铂化疗组的中位OS为13个月，而EP组为10.3个月（HR=0.73,P=0.004,7）。远期生存数据显示，接受德瓦鲁单抗联合组的患者18个月生存率为33.9%，对照组只有24.7%。这证明EP方案联合德瓦鲁单抗用于治疗广泛期SCLC一线治疗可以显著提高总体存生存率（死亡风险降低27%）。这两项III期前瞻性随机对照研究确立了ICIs联合化疗在SCLC一线治疗领域的优势地位。另外，目前尚有多个探索ICIs联合含铂标准化疗一线治疗广泛期SCLC的研究正在进行。然而与非小细胞肺癌相比，与ICIs联合的治疗方案给SCLC 患者带来的获益仍有待提高。
维持治疗
尽管SCLC对化疗敏感，但容易短期内再次复发转移，因此一线治疗后的维持治疗一直是SCLC的探索热点，采用化疗药物和多靶点药物的维持治疗均以失败告终，因此，采用免疫治疗作为维持治疗的手段在临床上进行了初步探索，但结果均令人失望。一项II期单臂试验评估了45例广泛期SCLC患者在EP方案化疗有效或病情稳定后
接受细胞程序性死亡-1（programmed cell death-1, PD-1）抑制剂帕博利珠单抗维持治疗的疗效，主要终点是中位PFS延长至3个月（比历史对照的2个月增加50%），但该队列中位PFS仅为1.4个月。在另一项III期试验Check-Mate 451（NCT02538666）研究中，经一线含铂化疗后疾病控制的广泛期SCLC患者被随机分为三组，一组接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗单药治疗；一组接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗至4个周期，随后接受纳武利尤单抗单药治疗；一组使用安慰剂治疗（对照组），直到疾病进展或不可接受的毒性，最长治疗时间2年。该研究主要终点为，与对照组相比，使用ICIs组合治疗的患者OS得到改善，但最终并未达到研究终点。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS为9.2个月，含铂化疗组为9.6个月，免疫维持治疗并未改善患者的生存（HR=0.92, P=0.369,3）。未来进一步的研究可能有助于确定从ICIs维持治疗获益的患者人群。此外，还有一些关于局限期SCLC放化疗后联合ICIs维持治疗的研究正在进行中。
二线及二线以上的治疗
Checkmate 032是第一个评价免疫治疗用于一线铂类化疗失败的SCLC患者的试验，在这项I期/II期开放标签的临床试验中，入组了既往接受过2线及以上化疗的患者216例，随机分为单用纳武利尤单抗、纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗 3 mg/kg、纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg三组，研究结果显示主要终点客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为10%、23%和19%。此外，
三组中位PFS分别为1.4个月、2.6个月和1.4个月，中位OS分别为4.4个月、7.7个月和6.0个月。而2年中持续反应的三组患者中，单用纳武利尤单抗治疗的患者占45%，联合治疗的患者占36%，并且单药组的中位缓解有效时间（duration of response, DOR）为17.9个月，较纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg组的14.2个月延长了3.7个月。有研究[14]提示纳武利尤单抗单药使用对患者的远期疗效更有优势，而且药物相关的毒性是可控的。在此研究结果的基础上，FDA批准了纳武利尤单抗用于SCLC晚期二线或者以上治疗。此外，一项比较阿特珠单抗对比依托泊苷+卡铂或拓扑替康作为广泛期SCLC二线治疗的疗效的II期开放标签、随机非对照的临床研究NCT03059667，目前正在进行中。类似的评估也正在另外一项试验（NCT03811379）中进行。
I b期篮子研究Keynote-028 [15]和I I期篮子研究Keynote-158对帕博利珠单抗在晚期SCLC患者中的抗肿瘤活性进行了评估。两项试验共纳入131例SCLC患者，研究者对83例接受过≥2次治疗的患者进行了疗效分析，汇总分析[17]结果显示，ORR为19.3%（16/83），9例受试者（9/16, 61%）的DOR≥18个月，随访至24个月时，PFS 和OS率分别为13%和21%，治疗相关的毒性反应与先前关于PD-1抑制剂的安全性特征的报道一致。这说明帕博利珠单抗在部分接受过2线及以上的治疗的广泛期SCLC患者中显示出抗肿瘤活性，且反应持久，在获得客观缓解的患者中大多数缓解持续时间不少于18个月，且药物相关的毒性可控。基于这些数据，FDA已经批准帕博利珠单抗
用于接受过2线及以上的治疗后出现疾病进展的晚期SCLC患者。
其他ICIs联合治疗方案
在SCLC的治疗中，除了前文所述化疗+ICIs、ICIs联合的组合外，还有一些研究关注于联合其他非ICIs机制药物。研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6, CDK4/6）抑制剂Trilaciclib能缓解骨髓抑制。一项阿特珠单抗+依托泊苷+卡±Trilaciclib一线治疗广泛期SCLC的II期研究正在进行（NCT03041311）。另外，有研究显示多聚 ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）能够上调PD-L1的表达，并可能进一步增强与癌症相关的免疫抑制。一项II期临床试验NCT02484404展开了PARP抑制剂奥拉帕尼联合德瓦鲁单抗治疗SCLC的研究，纳入了20例复发性SCLC患者，研究结果显示完全缓解率达到了10.5%，临床获益率达到了21.1%，PD-L1单抗与PARP抑制剂联合治疗值得期待。
疫苗
研究发现，接受过铂类治疗的广泛期SCLC患者中，提前接种由腺病毒作为载体过表达野生型p53基因的树突状细胞，与后续化疗的临床反应密切相关。而最近的一项正在进行的II期试验（NCT03406715），也将评估在纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗基础上，加入基于树突状细胞制备的p53疫苗是否会改善复发SCLC 患者的预后。
免疫过继疗法
基于过去十年化疗和细胞因子诱导的杀伤（cytokine-induced killer, CIK）细胞相结合在治疗多种癌症中显示出良好的疗效，一项旨在评价化疗联合CIK细胞对比化疗治疗广泛期SCLC的回顾性研究显示，联合治疗组的PFS明显长于对照组，且输注CIK细胞后未见严重不良反应，这提示化疗联合CIK细胞免疫治疗在未来可能作为一种可行的方法让我们对其进一步探索。
共刺激受体
CD137是一种表达在激活的免疫细胞上的共刺激受体，可致细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞活性增强，并触发抗肿瘤反应[24]。Utomilumab是一种针对CD137的激动性单克隆抗体，可以增强不同效应细胞的抗肿瘤活性，一项评估Avelumab+Utomilumab一线治疗广泛期SCLC的I期/II期随机性开放性研究目前正在进行（NCT02554812）。
细胞因子
细胞因子能够直接刺激肿瘤部位的免疫效应器，影响免疫细胞活性，如：干扰素和白细胞介素。目前已有相关研究，并取得相关进展，但其在生存获益及毒性反应上仍有局限性。
总结
如何改善SCLC的预后是临床面临的主要困境。免疫治疗具有独特的抗肿瘤治疗机制，目前在SCLC领域取得一定突破同时也面临着难题及瓶颈。目前仍有许多值得期待的免疫检查点相关临床试验正在进行中。另外，对于其他免疫治疗的方式，还需要更多前瞻性随机对
照研究的数据去验证有效性及安全性。如何筛选出从不同免疫治疗方案中获益的人群，仍值得探索。
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/e11259368.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/e11259368.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中 80% ～ 85%为非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer， NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的 5 年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体 -1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最
多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。 1992 年 PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是 CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括 PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和 PD-L2( B7-DC /CD274)，肿瘤细胞以表达 PD-L1 为主。 1999 年 PD-L1 由中国科学家陈列平发现。 PD-1 与 PD-L1 结合形成一种 T 细胞抑制性通路，阻止 T 细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达 PD-L1，形成免疫逃逸，减弱 T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗 PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤 T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现 PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。 PD-1/PD-L1 抑制剂在 NSCLC中的临床应用 抗 PD-1 抗体 Nivolumab(纳武单抗 ) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体。其与 PD1 结合，可有效抑制 PD1 及其配体相互作用，增强 T 细胞抗肿瘤作用。 2015 年被 FDA
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
作者单位：210048南京市，东南大学附属南京江北人民医院肿瘤科·论著· 培美曲塞在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的应用 胡萍高金锋张海封革 【摘要】目的探讨培美曲塞单药或联合顺铂作为二线治疗方案治疗晚期复发或进展的非小细胞肺癌患者的疗效及毒副反应。方法回顾性总结接受培美曲塞二线治疗的50例晚期非小细胞肺癌患者，按照用药情况分为单药治疗组22例及联合铂类治疗组28例。评价2组近期疗效及不良反应。结果50例患者均可评价疗效。2组均无CR病例。单药治疗组PR2例，SD10例，PD10例，有效率（CR+PR）9.1%，疾病控制率（CR+PR+SD）54.5%，中位无进展生存期3．8个月；联合治疗组PR3例，SD13例，PD8例，有效率7.1%，疾病控制率71.4%，中位无进展生存期4．8个月。2组比较，有效率及中位无进展生存期差异无统计学意义（P均＞0.05），联合铂类治疗组疾病控制率较高（P＜0.05）。与药物相关的不良反应主要为I/II度骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹，与联合铂类治疗组比较，单药治疗组的副作用（红细胞减少、消化道反应）较低（P＜0.05）。结论晚期非小细胞肺癌的二线治疗方案可选择培美曲塞单药或联合顺铂，安全性相对较好，但是两药联合治疗方案毒副反应略有增加。 【关键词】培美曲塞；顺铂；晚期非小细胞肺癌；二线治疗 中图分类号：R734.2R979.1文献标识码：A文章编号：1674－8182（2011）12－1079－03 Application of pemetrexed in the second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer HU Ping，GAO Jin-feng，ZHANG Hai，FENG Ge．Department of Oncology，Nanjing Jiangbei People's Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing210048，China 【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and adverse effect of pemetrexed single-agent or pemetrexed combined with cisplatin in the treatment of advanced recurrent or pro- gressive non-small cell lung cancer（NSCLC）．Methods Fifty advanced NSCLC patients failed to previous general 2．3丹参注射液对缺血再灌注大鼠血清MDA、SOD 的影响模型组较假手术组血清MDA水平升高（P＜0.05），SOD水平降低（P＜0.05）。丹参注射液中、高剂量组血清MDA水平明显低于模型组（P均＜0.05），SOD水平明显高于模型组（P均＜0.05）。见表3。丹参低剂量组血清MDA水平显著高于尼莫同组（P＜0.05），血清SOD水平显著低于尼莫同组（P＜0.05）；丹参中剂量血清SOD水平显著低于尼莫同组（P＜0.05）。 3讨论 脑卒中是当今严重危害人类健康的一种常见病，其中缺血性脑卒中约占70%。目前在基础研究中脑缺血动物模型有许多种，其中线栓法制作的局灶性脑缺血模型具有不开颅、梗死部位确定、缺血时间可控、可用于脑缺血再灌注的研究等优点，在国内外得到了广泛应用。 中医学认为缺血性中风是因各种致病因素作用下发生的“脑络瘀阻”，其病理因素有“风、火（热）、痰（饮）、瘀、毒”5种，病理关键是“瘀血”。大量基础和临床研究证实，活血化瘀是缺血性中风十分有效而常规的治疗方法。 SOD是人体内天然的抗氧化酶，是内源性氧自由基清除剂，其可通过催化氧自由基的自身氧化还原反应有效地清除自由基，维持体内自由基的动态平衡。MDA水平代表了自由基的活性，反映了机体脂质过氧化的速度和程度〔5－7〕。 丹参注射液具有活血化瘀、理气止痛等功效，本实验证明丹参注射液可提高急性脑缺血大鼠神经功能缺损评分，缩小脑梗死面积，降低模型大鼠血清MDA含量，升高SOD含量，对线栓法制作的局灶性脑缺血－再灌注损伤大鼠模型有一定的治疗作用，其疗效不亚于尼莫同。 参考文献 ［1］王军，左其龙，徐汉荣，等．大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤时SB202190的保护作用〔J〕．南京医科大学学报，2009，29（6）： 840－844． ［2］孔卫国，吴晓牧，张昆南，等．大鼠局灶性脑缺血/再灌注模型的制作及经验体会〔J〕．实用临床医学（江西），2010，11（3）：1－3．［3］李琴，郭云良，李震，等．胡黄连苷Ⅱ对大鼠脑缺血/再灌注损伤Caspase-3和PARP表达的影响〔J〕．中国药理学通报，2010，26 （3）：342－345． ［4］冯新红，沈霞，袁伟，等．栓线法制作局灶性大鼠脑缺血再灌注模型的改进及效果〔J〕．徐州医学院学报，2003，23（6）：483－485．［5］Yamakura F，Matsumoto T，Fujimura T，et al．Modification of a sin-gle tryptophan residue in human Cu，Zn-superoxide dismutase by peroxynitrite in the presemce of bicarbonate〔J〕．Biochim Biophys Acta，2001，1548（1）：38－46． ［6］Maksimenko AV．Experimental antioxidant biotherapy for protection of the vascular wall by modified forms of superoxide dismutase and catalase〔J〕．Curr Pharm Des，2005，11（16）：2007－2016． ［7］Van Hove C，Carreer-Bruhwyler F，Géczy J，et al．Long-term treat-ment with the NO-donor molsidomine reduces circulating ICAM-1 levels in patients with stable angina〔J〕．Atherosclerosis，2005，180 （2）：399－405． 收稿日期：2011－09－18 9701 中国临床研究2011年12月第24卷第12期Chinese Journal of Clinical Research，December2011，Vo1.24，No.12
小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著
在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发
时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/e11259368.html,/journal/md https://www.doczj.com/doc/e11259368.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/e11259368.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方
非小细胞肺癌占了肺癌的大多数，和小细胞癌相比其特点是癌细胞生长分裂速度较慢，扩散转移相对较晚。因化疗是临床治疗非小细胞肺癌的一线方案，也是绝大多数非小细胞肺癌患者治疗方案的必然选择，所以药代邮重点将非小细胞肺癌的化疗药物及治疗方案详细介绍一下。 非小细胞癌的化疗药物 一、传统肺小细胞癌化疗药物 （1）顺铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺等药物单药有效率在15%左右， （2）阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、足叶乙甙、足叶噻吩甙、长春新碱、长春花碱、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物，单药有效率均小于10%， 上述药物与顺铂联合化疗方案的有效率为30%左右，中数生存期约6个月，1年生存率20%到30%。由于顺铂（DDP）为主的化疗有改善生存期的疗效，故至今顺铂仍为晚期非小细胞肺癌首选药物之一。 二、新上市的非小细胞癌化疗药物 泰素、泰素帝、去甲长春花碱、健择、拓扑替康及依立替康的单药有效率约20%。且毒副反应相对较低。 这些新药的上市改变了人们对非小细胞肺癌是化疗不敏感肿瘤的观念。如多组临床报道健择的单药治疗与顺铂加足叶乙甙联合方案相比有效率、缓解率及生存期均无差别，但毒副作用远远低于顺铂联合足叶乙甙。 顺铂仍是最有效的治疗晚期非小细胞肺癌药物 由于顺铂仍为最有效的治疗晚期非小细胞肺癌的一线药物，顺铂与上述新药均有协同作用，临床上以顺铂为基础联合上述一种新药的联合治疗方案有效率约为40%，一年生存率为30%到40%，已成为目前一线治疗的标准方案，明显改变了非小细胞肺癌的化疗状况。 非小细胞癌化疗药用药共识 针对非小细胞肺癌晚期的一线治疗，对于化疗药的选择，目前已达成以下共识： （1）两药含铂方案治疗体力评分佳的非小细胞肺癌晚期，能够延长患者生存期，改善其生活质量。 （2）第三代新药方案相较老药方案为佳。 （3）具有较佳PS评分的老年非小细胞肺癌晚期患者接受化疗是安全的。 （4）化疗的临床效益在PS2的非小细胞肺癌晚期患者中中尚不明确。 特别注意：多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究和荟萃分析均表明，新药两药含铂方案一线治疗非小细胞肺癌晚期的治疗效果相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。 合理用药更为关键 肺癌化疗新药共同的缺点是价格过于昂贵，给相当一部分患者带来了沉重的经济负担。因此对其合理使用越显重要。另外，患者亦不必超出自己经济承受能力而过于追求使用这些昂贵的新药，因为一些老药组成的方案有成熟的经验，仍可为病人带来良好的效果。如顺铂、足叶乙甙或异环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等的联合方案仍是目前有效的常用治疗方案。
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展 王汉萍张力 # 北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730 摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。 PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。 关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验 中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :A doi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09 肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。 对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察 龙建林，易全会，任章霞，杨 宁 （广安市人民医院肿瘤科，四川广安６３８０００） 【摘要】 目的 观察培美曲塞二线治疗晚期非鳞癌非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的客观有效率（ＲＲ）、中位无进展时间（ＰＦＳ）及安全性。方法 ２１例经过一线三代含铂化疗方案失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者，接受培美曲塞单药二线治疗，主要观察指标是ＲＲ、中位ＰＦＳ及安全性。结果 ２１例患者均可接受疗效和生存评价。其中部分缓解（Ｐａｒｔｉａｌ ｒｅ－ｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）３例（１４．３％）、稳定（Ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）１２例（５７．１％）、进展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）６例（２８．６％），没有患者达到完全缓解（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）。ＲＲ为１４．３％，临床获益率（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｒａｔｅ，ＣＢＲ）７１．４％，中位ＰＦＳ为４．１个月。没有Ⅲ～Ⅳ度的血液学毒性和神经系统毒性。结论 培美曲塞单药二线治疗能够提高一线三代含铂化疗失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ的ＲＲ、中位ＰＦＳ，耐受性更好。 【关键词】 培美曲塞；二线治疗；晚期非小细胞肺癌 【中图分类号】 Ｒ ７３４．２ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－３５１１．２０１２．０１．０１６ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎｓｑａｍｏｕｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＬＯＮＧ Ｊｉａｎ－ｌｉｎ，ＹＩ Ｑｕａｎ－ｈｕｉ，ＲＥＮ Ｚｈａｎｇ－ｘｉａ，ｅｔ ａｌ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇｕａｎｇ’ａｎ，Ｇｕａｎｇ’ａｎ６３８０００，Ｓｉｃｈｕａｎ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ，ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｓｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎｓｑａｍｏｕｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１ｎｏｎ－ｓｑａｍｏｕｓｅＮＳＣＬＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｔｈｉｒｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｐｅｍｅｔｒａｘｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｌｏｎｅ．Ｔｈｅ ｅｎｄ－ｐｏｉｎｔｓ ｗｅｒｅ ＲＲ，ｍｅｄｉａｎ ＰＦＳ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｏｆ ｔｈｏｓｅ ２１ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ３ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＰＲ，１２ｗｉｔｈ ＳＤ ａｎｄ ６ｗｉｔｈ ＰＤ．Ｔｈｅ ＲＲ ｗａｓ １４．３％，ＣＢＲ ｗａｓ ７１．４％ａｎｄ ｍｅｄｉａｎＰＦＳ ｗａｓ ４．１ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｎｏｔⅢ～Ⅳｇｒａｄｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｅｍｅ－ｔｒｅｘｅｄ ａｌｏｎｅ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｑａｍｏｕｓ ＮＳＣＬＣ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ ｃｏｕｌｄ ｉｍ－ｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ＲＲ，ｍｅｄｉａｎ ＰＦＳ．Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｗｅｒｅ ｍｏｒｅ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ；Ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ；Ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ 多西他赛单药为三代含铂双药化疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）标准二线化疗方案，能够明显的延长疾病进展时间（ＴＴＰ）和一年的生存率。但是，多西他赛存在较高的血液学和神经系统毒性，明显影响了患者的生存质量，尤其是老年肺癌患者［１－２］。培美曲塞为一个多靶点的叶酸拮抗剂，抑制了胸苷酸合成酶（ＴＳ）、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（ＧＡＲＦＴ）等嘌呤和嘧啶合成通路中的多种酶［３，４］。培美曲塞二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床研究显示与多西他赛有着相当的有效率、中位无进展时间（ＰＦＳ）和总生存时间（ＯＳ）。但血液学、神经系统毒性明显降低，患者生活质量明显提高［５］。培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期ＮＳＣＬＣⅢ期临床试验亚组分析显示：培美曲塞能够明显延长非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者的生存时间［６］。目前，美国ＦＤＡ已经批准培美曲塞单药或联合顺铂二线治疗一线化疗失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者［６］。我们使用培美曲塞单药二线治疗一线三代含铂化疗方案失败的晚期非鳞癌的ＮＳＣＬＣ患者也取得较好的疗效及耐受性，现报告如下。 １ 资料与方法 １．１ 临床资料 ２００９年１～７月期间住院治疗的２１例经过一线三代含铂化疗方案治疗失败的晚期非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者（资料来自四川大学华西医院）。其中男性１３例，女性８例，中位年龄４６岁。根据国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）分期：Ⅲｂ期５例，Ⅳ期１６例；均经细胞学或病理组织学证实，腺癌２０例，大细胞癌１例。ＥＣＯＧ评分０～２分，均有可测量或可评价的客观病
非小细胞肺癌免疫组化指标 非小细胞肺癌（non-small cell lu ng carci no m, NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（》40% ）和鳞0癌）（，以及较为少见的大细胞癌 （large cell carci no ma LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC不同组织学类型之间的诊断和鉴 别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK ），用于满足NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85%的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20%的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1在肺腺癌中的表达与分化程度和
组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1越可能表达缺失，具有U型肺泡
上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、 胶样腺癌等)呈不同程度表达(表1)。 TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤 (neuroendocrinetumors NETs)、部分典型类癌(typical carcinoid, TC)、非典型类癌(atypical carci-noid AC)、约50%的大细胞神经内分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinomaLCNEC)及90% 的小细胞肺癌(small cell lung carci noma, SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A不同，所有类型的肾细胞癌(renal cell carci noma, RCC)均不表达TTF-1。 表1. TTF-1和Nap sin A在不同组织学类型肺腺癌中的表达？ (2)Naps in A Napsi n A 也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90%的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于TTF-1，TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他U型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表1)。 约3%的肺鳞癌表达Napsin A,肺NETs不表达Napsin A,因此可以用于肺腺癌和NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达Napsin A,高达80%孚L头状RCC和34%的 透明细胞RCC表达Nap sin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达Nap sin A，见于约7%