脑梗死的药物治疗
潘家祜 张磊
摘要 本文从阻断兴奋性氨基酸递质作用、溶栓、清除自由基、抗炎、阻断电压门控式通道、抑制腺苷转运、神经营养等诸方面概述了国际上进行临床试验或应用的各类防治脑梗死药物，为国内此类药物的研究和使用提供了依据。
关键词 脑梗死；药物疗法；临床试验
缺血性脑梗死的临床发病率较高。目前尚无成熟的治疗方案来防治脑梗死的发生及其神经功能的丧失，但许多实验药物在动物模型上可明显减少脑梗死的体积，并已在临床进行双盲试验，以验证其疗效。这为人类战胜此类疾病带来了曙光。
在脑中因梗塞而局部缺血的核心区与正常血液充盈的脑区之间是梗死周边区，即临床所称的 "半影区"。该区受血液减少的影响，极易产生神经元损伤和坏死。治疗脑梗死药物主要用于阻断这一脑区因局部缺血引起病理生理变化的某些环节。例如，恢复中断的血流供应，减少过度的谷氨酸(glutamic acid)递质释放和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+的大量内流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。如能有效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的脑损伤。
在脑梗死发生后6 h内的及时治疗是至关重要的，这段时间称为“治疗窗”，即在这段时间内的有效治疗，其预后较好。对相关药物的研究发展也是十分重要的，为采用药理干预，以防止缺血组织进一步梗死、病变提供了机会。研究表明，临床脑梗死病人的“治疗窗”比动物模型上的更具多变性。磁共振成像术可有助于确定不同病人的“治疗窗”及缺血损伤所处的阶段。
许多实验性的神经保护剂从不同角度缓解局部缺血带来的神经损伤，各类药物在动物模型上都显示了一定的作用。
阻断谷氨酸受体作用 局部缺血性脑梗死发生时，缺血区的应激引起谷氨酸递质大量释放。在病人的血液和脑脊液中都会检测到高水平的谷氨酸。研究发现在较稳定的缺血性脑梗死病人中，发病6 h后脑脊液中谷氨酸水平要低于6 h内的谷氨酸水平。对这些病人6 h内的及时治疗十分重要。而在进行性缺血性脑梗死病人中，6 h后脑脊液中谷氨酸水平仍持续增加，这表明对这些病人的“治疗窗”可扩大些［1］。
谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型拮抗剂在许多动物脑梗死模型上证明可减少梗死体积，但它们也会阻断正常的神经传导而产生一些拟精神病症状。例如，其中的地佐环平 (dizocilpine)在80年代中期曾作为治疗脑梗死药物而重点研究，但因它会引起正常动
物产生扣带回神经元的空泡变性，因而其临床研究已暂搁置。如果此类拮抗剂经临床证明确有较好的治疗作用，权衡得失，如其行为上的不良反应尚可容忍，此类药物的临床使用还是有可能的。
NMDA受体的甘氨酸和多胺调控部位拮抗剂，如MDL105572和依利罗地(eliprodil)等可变构调节NMDA受体的离子通道开放，从而显示较好的神经保护作用且副作用较少。此类药物正在进行III期临床试验［2］。
在非NMDA受体—α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异?唑丙酸盐受体(AMPA受体)拮抗剂中，2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉(NBQX)不但对局部脑缺血有效，而且对脑弥漫性缺血也有效，其“治疗窗”也较长，有较好的临床应用潜力［3］。而兼有谷氨酸受体拮抗作用和氨酪酸(GABA)受体兴奋作用的抗癫痫新药非尔氨酯(felbamate)对缺血性脑梗死也显示了较好的神经保护作用［4］。
GABA作为中枢神经系统(CNS)中主要的抑制性递质，是谷氨酸的对应调控物，它可拮抗谷氨酸神经毒性。GABAA受体激动剂副作用发生率低，也具有神经保护作用。其中muscimol易通过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流，显著减轻缺血性损伤。
溶栓与抗凝 溶栓治疗是目前临床治疗缺血性脑梗死较常用的方法。在其“治疗窗”内，尽早用药是影响疗效的关键。溶栓药的发展已历经3代，第1代为尿激酶(urokinase, UK)、链激酶(streptokinase, SK)等，；第2代有重组纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plas minogen activator, rt-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(rscu-PA)、乙酰纤溶酶原 -链激酶复合物(APSAC);而第3代尚在研究发展中，此类药物有嵌合型溶栓剂(将t-PA, scu -P A二级结构进行基因工程杂交而得)、单克隆抗体导向溶栓剂及从南美吸血蝠唾液中分离出的纤溶酶原激活物等。
UK，SK，rt-PA等溶栓药对心肌梗死的病人，如及早用药，其疗效较好，它们对血管的再通率达70%～80%，但同时也增加了致命的脑出血发生率。缺血性脑梗死病人使用静脉注射SK 和UK，再通率较低，易致出血和并发症。在欧洲进行的一项试验中，用rt-PA在脑梗死发病 6 h内治疗，有较高的颅内出血和死亡率。然而，在经CT扫描无缺血变化的病人中，rt-PA的治疗效果较好，其中半数病人在发病1.5～3 h内接受治疗，其出血率虽从0.6%增至6.4%，但总体死亡率未见上升［5］。
采用肝素抗凝治疗某些脑梗死病人早已为一些神经科医生使用。近来，采用低分子量肝素—那屈肝素(nadroparin)治疗脑梗死的临床试验结果表明，它可改善治疗结果［6，7］。
自由基清除剂 缺血脑区经溶栓药或自然再通后产生的自由基损伤是对脑梗死病人的一大威胁。线粒体
氧化呼吸链的改变、梗死区血管内皮细胞壁的受损、梗死区的炎症反应等都使自由基生成激增，加剧了神经细胞膜脂、DNA、蛋白质类的氧化损伤而致神经元死亡。自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂可有效地减少缺血后的脑损伤。
替拉扎特(tirilazad)是一个21-氨基甾体化合物，由于它在动物模型上清除自由基、减少缺血再灌注损伤的作用，现已进入III期临床试验［8］。替拉扎特对缺血脑损伤后的酸中毒，有较好的改善。它可减少内源性抗氧剂谷胱甘肽的消耗，恢复细胞的能量物质—A TP的供应，从而有助于恢复酸碱平衡［9］。替拉扎特由于通过血脑屏障的能力较差，对缺血性脑梗死无明显改善作用。改善了通过血脑屏障能力的一类新的抗氧剂吡啶-嘧啶类，则可保护海马CA1等脑区，减少梗死体积。
与聚乙烯醇相连的超氧化物歧化酶(PEG-SOD)也已进入II期临床试验。它对104名严重颅脑损伤病人的治疗有较好疗效。经3 mo的治疗，好转率达80%；而在对照组中，仍有44%病人未见好转或死亡［10］。
由一氧化氮(NO)产生的过氧亚硝酸盐可与超氧阴离子反应，生成羟基自由基。因而神经元型的NO合成酶(nNOS)可介导兴奋性神经毒性，促进神经元的死亡。而内皮细胞产生的NO可扩张血管、增加脑血流，产生神经保护作用。专一性抑制nNOS的药物，如7-nitroindazole，并不抑制内皮型NOS，在缺血性脑损伤实验中，显示了较好的作用。
抗炎剂 在脑梗死后的数小时内，缺血区中白细胞附着于血管上，炎症反应阻塞了毛细血管而影响血流。白细胞对血脑屏障的阻碍提供了充足的氧自由基。最终淋巴细胞、多核细胞、巨噬细胞渗入梗死区。细胞因子及一些破坏性代谢物的释放加剧了血管壁的损伤，而致出血、水肿和组织坏死。抑制白细胞的粘着及炎症反应的药物都可缓解缺血性损伤。目前用一类抗细胞间粘附分子(ICAM)单克隆抗体治疗脑梗死的I期临床试验尚在进行中［11］。
电压门控式通道阻滞剂 在中枢突触上Na+通道激活，引起去极化，导致 Ca2+通道开放，胞外Ca2+内流，从而触发了神经递质的释放。
由于胞外Ca2+大量内流造成胞内Ca2+的超载，是引起缺血性脑损伤和兴奋性神经毒性的重要因素，因而Ca2+通道阻滞剂受到关注。现仅L型Ca2+通道阻滞剂(如尼莫地平)用于临床，然而在多项大规模临床试验表明，其总体结果并不好。通过回顾性分析表明，在中等或严重的脑梗死病人发病12 h内的给药，治疗结果才稍好［12］。而在荷兰进行的临床治疗后随访调查发现，用尼莫地平治疗组实际结果更差。该药仅在蛛网膜下腔出血者为避免因血管痉挛而致脑梗死时使
用，才能改善治疗结果。其原因可能在于此类阻滞剂仅阻止过量Ca2+ 内流入胞浆和线粒体Ca2+池，而不阻滞触发递质释放所必需的Ca2+通道。
许多取自蜘蛛毒液和海洋动物的肽类N型Ca2+通道阻滞剂可有效阻滞递质释放，能可逆地模拟此种作用的药物会有神经保护作用。其中SNX111是最具临床应用潜力的一个［13］。此类药可阻断交感神经而引起低血压，在临床使用时需加注意。
拉莫三嗪(lamotrigine)、芦贝鲁唑(lubeluzole)、利鲁唑(riluzole)、磷苯妥英(fospheny toin)等可减少Na+流，从而减弱递质的释放。此类药物在治疗癫痫中证明是安全有效的 ［14］，它们已在动物脑梗死模型上证明可减少缺血性损伤［2］。
腺苷转运抑制剂 腺苷为脑内源性神经保护剂，其A1受体被激活可抑制递质的释放，A2 受体被激活则可扩张血管、增加脑血流，并抑制血小板及中性粒细胞的激活。通过腺苷转运抑制剂如丙戊茶碱(propentofylline)可提高胞外腺苷水平，减少缺血性损伤。在动物模型上证明，静脉注射丙戊茶碱可减少梗死体积，并无行为、精神障碍等副作用［15 ］。
神经营养因子 各种神经营养因子和生长因子可在动物模型上减少梗死体积。如在发生缺血性梗死时在脑室内或静脉内立即给予成纤维细胞生长因子(FGF)都可减少梗死体积。它可刺激内皮NO的释放，扩张血管、改善脑血流，并可激活保护性的基因程序，恢复缺血区的神经元功能。其临床试验也在进行中［16］。
除了上述药物外，许多新的药理干预手段都在尝试中。例如，胞内Ca2+螯合剂，Ca 2+依赖性磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶抑制剂，κ-阿片受体拮抗剂，促使新膜合成、有助于恢复神经功能的胞磷胆碱(citicoline)，以及从基因角度、反义敲除某些破坏性蛋白，阻断“死亡基因”表达或细胞凋亡，都为脑梗死的治疗带来新的希望。
诊断是治疗的基础，磁共振成像术(MRI)、血液动力磁共振成像术(HMRI)等技术的发展可较为准确地提供脑梗死后的脑图，以便对脑梗死进行分型、分级，进行有针对性的区别治疗。在动物模型上也需有更能反映人类脑梗死的模型，以便筛选药物。对脑梗死发生的高危人群进行有效的监控和预防，则可大大降低脑梗死的发生率和提高其治疗效果。一旦上述药物的疗效分别通过临床试验获得证实，那么对这些药物联合用药或程序用药的研究就会放到议事日程上，人类终将在有效防治脑梗死上取得重大进展。
脑梗死的药物治疗
潘家祜 张磊
摘要 本文从阻断兴奋性氨基酸递质作用、溶栓、清除自由基、抗炎、阻断电压门控式通道、抑制腺苷转运、神经营养等诸
方面概述了国际上进行临床试验或应用的各类防治脑梗死药物，为国内此类药物的研究和使用提供了依据。
关键词 脑梗死；药物疗法；临床试验
缺血性脑梗死的临床发病率较高。目前尚无成熟的治疗方案来防治脑梗死的发生及其神经功能的丧失，但许多实验药物在动物模型上可明显减少脑梗死的体积，并已在临床进行双盲试验，以验证其疗效。这为人类战胜此类疾病带来了曙光。
在脑中因梗塞而局部缺血的核心区与正常血液充盈的脑区之间是梗死周边区，即临床所称的 "半影区"。该区受血液减少的影响，极易产生神经元损伤和坏死。治疗脑梗死药物主要用于阻断这一脑区因局部缺血引起病理生理变化的某些环节。例如，恢复中断的血流供应，减少过度的谷氨酸(glutamic acid)递质释放和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+的大量内流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。如能有效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的脑损伤。
在脑梗死发生后6 h内的及时治疗是至关重要的，这段时间称为“治疗窗”，即在这段时间内的有效治疗，其预后较好。对相关药物的研究发展也是十分重要的，为采用药理干预，以防止缺血组织进一步梗死、病变提供了机会。研究表明，临床脑梗死病人的“治疗窗”比动物模型上的更具多变性。磁共振成像术可有助于确定不同病人的“治疗窗”及缺血损伤所处的阶段。
许多实验性的神经保护剂从不同角度缓解局部缺血带来的神经损伤，各类药物在动物模型上都显示了一定的作用。
阻断谷氨酸受体作用 局部缺血性脑梗死发生时，缺血区的应激引起谷氨酸递质大量释放。在病人的血液和脑脊液中都会检测到高水平的谷氨酸。研究发现在较稳定的缺血性脑梗死病人中，发病6 h后脑脊液中谷氨酸水平要低于6 h内的谷氨酸水平。对这些病人6 h内的及时治疗十分重要。而在进行性缺血性脑梗死病人中，6 h后脑脊液中谷氨酸水平仍持续增加，这表明对这些病人的“治疗窗”可扩大些［1］。
谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型拮抗剂在许多动物脑梗死模型上证明可减少梗死体积，但它们也会阻断正常的神经传导而产生一些拟精神病症状。例如，其中的地佐环平 (dizocilpine)在80年代中期曾作为治疗脑梗死药物而重点研究，但因它会引起正常动物产生扣带回神经元的空泡变性，因而其临床研究已暂搁置。如果此类拮抗剂经临床证明确有较好的治疗作用，权衡得失，如其行为上的不良反应尚可容忍，此类药物的临床使用还是有可能的。
NMDA受体的甘氨酸和多胺调控部位拮抗剂，如MDL105572和依利罗地(eliprodil)等可变构调节NMDA受体的离子通道开放，从而显示较好的神经保护作用且副作用较少。此类药物正在进行III期临床试验［2］。
在非NMDA受体—α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异?唑丙酸盐受体(AMPA受体)拮抗剂中，2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉(NBQX)不但对局部脑缺血有效，而且对脑弥漫性缺血也有效，其“治疗窗”也较长，有较好的临床应用潜力［3］。而兼有谷氨酸受体拮抗作用和氨酪酸(GABA)受体兴奋作用的抗癫痫新药非尔氨酯(felbamate)对缺血性脑梗死也显示了较好的神经保护作用［4］。
GABA作为中枢神经系统(CNS)中主要的抑制性递质，是谷氨酸的对应调控物，它可拮抗谷氨酸神经毒性。GABAA受体激动剂副作用发生率低，也具有神经保护作用。其中muscimol易通过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流，显著减轻缺血性损伤。
溶栓与抗凝 溶栓治疗是目前临床治疗缺血性脑梗死较常用的方法。在其“治疗窗”内，尽早用药是影响疗效的关键。溶栓药的发展已历经3代，第1代为尿激酶(urokinase, UK)、链激酶(streptokinase, SK)等，；第2代有重组纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plas minogen activator, rt-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(rscu-PA)、乙酰纤溶酶原 -链激酶复合物(APSAC);而第3代尚在研究发展中，此类药物有嵌合型溶栓剂(将t-PA, scu -P A二级结构进行基因工程杂交而得)、单克隆抗体导向溶栓剂及从南美吸血蝠唾液中分离出的纤溶酶原激活物等。
UK，SK，rt-PA等溶栓药对心肌梗死的病人，如及早用药，其疗效较好，它们对血管的再通率达70%～80%，但同时也增加了致命的脑出血发生率。缺血性脑梗死病人使用静脉注射SK 和UK，再通率较低，易致出血和并发症。在欧洲进行的一项试验中，用rt-PA在脑梗死发病 6 h内治疗，有较高的颅内出血和死亡率。然而，在经CT扫描无缺血变化的病人中，rt-PA的治疗效果较好，其中半数病人在发病1.5～3 h内接受治疗，其出血率虽从0.6%增至6.4%，但总体死亡率未见上升［5］。
采用肝素抗凝治疗某些脑梗死病人早已为一些神经科医生使用。近来，采用低分子量肝素—那屈肝素(nadroparin)治疗脑梗死的临床试验结果表明，它可改善治疗结果［6，7］。
自由基清除剂 缺血脑区经溶栓药或自然再通后产生的自由基损伤是对脑梗死病人的一大威胁。线粒体氧化呼吸链的改变、梗死区血管内皮细胞壁的受损、梗死区的炎症反应等都使自由基生成激增，加剧了神经细胞膜脂、DNA、蛋白质类的氧化损伤而致神经元死亡。自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂可
有效地减少缺血后的脑损伤。
替拉扎特(tirilazad)是一个21-氨基甾体化合物，由于它在动物模型上清除自由基、减少缺血再灌注损伤的作用，现已进入III期临床试验［8］。替拉扎特对缺血脑损伤后的酸中毒，有较好的改善。它可减少内源性抗氧剂谷胱甘肽的消耗，恢复细胞的能量物质—A TP的供应，从而有助于恢复酸碱平衡［9］。替拉扎特由于通过血脑屏障的能力较差，对缺血性脑梗死无明显改善作用。改善了通过血脑屏障能力的一类新的抗氧剂吡啶-嘧啶类，则可保护海马CA1等脑区，减少梗死体积。
与聚乙烯醇相连的超氧化物歧化酶(PEG-SOD)也已进入II期临床试验。它对104名严重颅脑损伤病人的治疗有较好疗效。经3 mo的治疗，好转率达80%；而在对照组中，仍有44%病人未见好转或死亡［10］。
由一氧化氮(NO)产生的过氧亚硝酸盐可与超氧阴离子反应，生成羟基自由基。因而神经元型的NO合成酶(nNOS)可介导兴奋性神经毒性，促进神经元的死亡。而内皮细胞产生的NO可扩张血管、增加脑血流，产生神经保护作用。专一性抑制nNOS的药物，如7-nitroindazole，并不抑制内皮型NOS，在缺血性脑损伤实验中，显示了较好的作用。
抗炎剂 在脑梗死后的数小时内，缺血区中白细胞附着于血管上，炎症反应阻塞了毛细血管而影响血流。白细胞对血脑屏障的阻碍提供了充足的氧自由基。最终淋巴细胞、多核细胞、巨噬细胞渗入梗死区。细胞因子及一些破坏性代谢物的释放加剧了血管壁的损伤，而致出血、水肿和组织坏死。抑制白细胞的粘着及炎症反应的药物都可缓解缺血性损伤。目前用一类抗细胞间粘附分子(ICAM)单克隆抗体治疗脑梗死的I期临床试验尚在进行中［11］。
电压门控式通道阻滞剂 在中枢突触上Na+通道激活，引起去极化，导致 Ca2+通道开放，胞外Ca2+内流，从而触发了神经递质的释放。
由于胞外Ca2+大量内流造成胞内Ca2+的超载，是引起缺血性脑损伤和兴奋性神经毒性的重要因素，因而Ca2+通道阻滞剂受到关注。现仅L型Ca2+通道阻滞剂(如尼莫地平)用于临床，然而在多项大规模临床试验表明，其总体结果并不好。通过回顾性分析表明，在中等或严重的脑梗死病人发病12 h内的给药，治疗结果才稍好［12］。而在荷兰进行的临床治疗后随访调查发现，用尼莫地平治疗组实际结果更差。该药仅在蛛网膜下腔出血者为避免因血管痉挛而致脑梗死时使用，才能改善治疗结果。其原因可能在于此类阻滞剂仅阻止过量Ca2+ 内流入胞浆和线粒体Ca2+池，而不阻滞触发递质释放所必需的Ca2+通道。
许多取自蜘蛛毒液和海洋动物的肽类N型Ca2+通道阻滞剂可
有效阻滞递质释放，能可逆地模拟此种作用的药物会有神经保护作用。其中SNX111是最具临床应用潜力的一个［13］。此类药可阻断交感神经而引起低血压，在临床使用时需加注意。
拉莫三嗪(lamotrigine)、芦贝鲁唑(lubeluzole)、利鲁唑(riluzole)、磷苯妥英(fospheny toin)等可减少Na+流，从而减弱递质的释放。此类药物在治疗癫痫中证明是安全有效的 ［14］，它们已在动物脑梗死模型上证明可减少缺血性损伤［2］。
腺苷转运抑制剂 腺苷为脑内源性神经保护剂，其A1受体被激活可抑制递质的释放，A2 受体被激活则可扩张血管、增加脑血流，并抑制血小板及中性粒细胞的激活。通过腺苷转运抑制剂如丙戊茶碱(propentofylline)可提高胞外腺苷水平，减少缺血性损伤。在动物模型上证明，静脉注射丙戊茶碱可减少梗死体积，并无行为、精神障碍等副作用［15 ］。
神经营养因子 各种神经营养因子和生长因子可在动物模型上减少梗死体积。如在发生缺血性梗死时在脑室内或静脉内立即给予成纤维细胞生长因子(FGF)都可减少梗死体积。它可刺激内皮NO的释放，扩张血管、改善脑血流，并可激活保护性的基因程序，恢复缺血区的神经元功能。其临床试验也在进行中［16］。
除了上述药物外，许多新的药理干预手段都在尝试中。例如，胞内Ca2+螯合剂，Ca 2+依赖性磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶抑制剂，κ-阿片受体拮抗剂，促使新膜合成、有助于恢复神经功能的胞磷胆碱(citicoline)，以及从基因角度、反义敲除某些破坏性蛋白，阻断“死亡基因”表达或细胞凋亡，都为脑梗死的治疗带来新的希望。
诊断是治疗的基础，磁共振成像术(MRI)、血液动力磁共振成像术(HMRI)等技术的发展可较为准确地提供脑梗死后的脑图，以便对脑梗死进行分型、分级，进行有针对性的区别治疗。在动物模型上也需有更能反映人类脑梗死的模型，以便筛选药物。对脑梗死发生的高危人群进行有效的监控和预防，则可大大降低脑梗死的发生率和提高其治疗效果。一旦上述药物的疗效分别通过临床试验获得证实，那么对这些药物联合用药或程序用药的研究就会放到议事日程上，人类终将在有效防治脑梗死上取得重大进展。
急性缺血性脑卒中的药物治疗进展
发表日期：2003年7月10日 出处：不详
作者：高宗恩 宋和风 ------阅读次数：533
关键词：急性缺血性脑卒中(AIS) 药物 治疗
急性缺血性脑卒中(AIS)的药物治疗，目的在于恢复缺血脑组织的供血供氧，促进神经功能的恢复，其作用途径包括：促使闭塞动脉再开通、缺血脑组织的再灌注、缩小血栓或栓塞性闭塞造成的脑
梗死范围、增强脑细胞对缺血的耐受性、防止再灌注损伤、防治合并症以及预防脑卒中复发。治疗AIS的药物包括溶栓剂、抗凝剂、抗血小板剂、自由基清除剂和神经保护剂等〔1～3〕。本文对这些药物治疗AIS的作用做一综述。
1 溶栓剂
溶栓剂的作用在于溶解已形成的血栓，使闭塞的动脉再开通，也可降低血浆纤维蛋白原进而降低血粘度，增加缺血区的血流量；但其也有引起出血性转变的危险。主要的溶栓剂有：组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、链激酶(SK)和尿激酶(UK)等。
1.1 tPA：日本进行的1项随机对照研究，1小时完成静滴tPA，对98例患者治疗前后均即刻做血管造影，显示治疗后闭塞动脉完全或>50%的再通率，在治疗组(21%)明显高于对照组(4%)，4周后半球卒中评分(HSS)tPA组显著为优〔4〕。新近欧洲脑卒中溶栓研究(ECASS)，对发病6小时内的患者静滴tPA 1.1 mg/kg(1小时完成)，结果tPA治疗组有效率优于对照组(41%对29%)，病死率及严重病残率则小于对照组(59%对71%)；但大的出血事件tPA组则显著高于对照组(19%对7%)〔5〕。美国脑卒中溶栓研究(NINDS)，对发病3小时内624例患者给予静滴tPA0.9 mg/kg(1小时完成)。该研究分两阶段观察，第1阶段主要观察治疗的早期(24小时时)反应，第2阶段则观察远期(3个月时)效果，结果早期及远期效果tPA组均显著优于对照组(有效率tPA组39%，对照组26%，病死及严重病残率tPA组61%，对照组74%)；而有症状颅内出血(ICH)tPA组(6.0%)明显高于对照组(0.3％)〔6〕。由此，tPA成了唯一获美国食品与药品管理局(FDA)批准的可专门用于治疗AIS的溶栓药物。
1.2 SK：
1.2.1欧洲链激酶溶栓研究(MASTE)在310例患者给予静滴SK 150×104 U(1小时完成)的随机对照研究中，SK组有显著增高的早期病死率及出血性转变〔7〕。
1.2.2 意大利溶栓研究(MASTI)，对622例患者分为4组，即SK组：静滴SK 150×104 U(1小时完成)；阿斯匹林(ASP)组：ASP 300 mg/d，共10日；联合组：上两药合并应用和对照组。SK组有降低病死率及病残率的倾向，但10日时有症状颅内出血率和病死率SK组又显著增高；SK加ASP组早期病死率更高〔8〕。以上2组研究均以发病6小时内为治疗时限。
1.2.3 澳大利亚链激酶溶栓研究(ASK)则以发病4小时为治疗时限，治疗亦采用SK 150×104 U静滴(1小时完成)。在300例患者中，链激酶溶栓组病死率及严重病残率显著高于对照组；但在发病3小时内患者接受治疗的效果较好〔9〕。
由于这3组大宗研究结果不良，目前AIS的溶栓治疗不再推荐使用SK。但也有人认为在治疗时限限定在发病3小时内时，SK与tPA的疗效无明显差异〔2〕。
1.3 UK：目前通过重组DNA技术可获得重组UK前体(rproUK)
，它是一种单链UK前体，比UK更具有纤维蛋白选择性。在1项随机对照研究中，大脑中动脉闭塞6小时内动脉内给予rproUK 6 mg，并予以不同剂量肝素，结果治疗组动脉再通率58%，对照组14%。有症状ICH率治疗组(15%)与对照组(14%)相似〔10〕。UK多应用于动脉内溶栓治疗。Bollaert等对19例急性半球卒中患者，在发病6小时内用超选择导管局部动脉内注入UK 90×104 U，结果部分或不完全再通率为58%，但在CT扫描复查时19例中12例(63%)有严重占位效应及1例(5%)脑出血〔11〕。虽然UK动脉内溶栓有一定疗效，但动脉内用药需要神经介入技术，有不易操作的不足。
2 蛇毒去纤酶(Ancrod)
蛇毒去纤酶是一种从马来亚蝰蛇毒液中纯化出的凝血酶样酶(Thrombinlike enzyme)。试验表明它可降低血浆纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂及抗纤溶酶水平，刺激血管内皮产生tPA。在1项临床治疗研究中，治疗组比对照组显著降低了早期病死率(5.6%对16.0%)，在总病死率或病残率上，治疗组与对照组无明显差异。无症状ICH率2组亦相似(7.6％对9.6％)，无大的颅内或颅外出血，或治疗组卒中复发。提示蛇毒对治疗AIS是有前途的〔2〕。国内则多采用东菱克栓酶治疗。
3 抗凝剂
抗凝剂用于AIS目的在于阻止栓子的扩大，并减少继后的进行性神经损害，预防卒中复发。应用肝素的主要问题是出血并发症，目前肝素的利益/风险比尚未充分明了。肝素常用于进展性卒中、复发性卒中等。国际卒中研究(IST)在近20 000例患者的对照研究中，皮下注射肝素1.25×104 U或0.50×104 U，每日2次，合并或不合并ASP 300 mg/d，结果肝素组2周内缺血性卒中复发率虽明显低于非肝素组(2.9％对3.8％，2P=0.005 00)，但这一效益被出血性卒中发生率的增加所抵消(1.2%对0.4%，2P<0.000 01)，而且1.25×104 U组比0.50×104 U组出血的危险性高(12.6％对10.8％，2P=0.007 00)。因此IST的结果显示肝素治疗无明显疗效，作者指出如果临床上要使用肝素，剂量也不应超过0.50×104 U，每日2次〔12〕。低分子肝素是肝素的降解产物，有更强的抗栓特性及低出血危险，有较长半衰期及良好的生物利用度。Kay的研究将低分子肝素分大剂量组(0.4 ml，每日2次)、小剂量组(0.4 ml，每日1次)和对照组，结果在10日和3个月时各组间疗效无差异，在6个月时病死率和病残率3组分别为45%、52%和65%(有显著性差异)。指出低分子肝素对治疗48小时内的AIS有效，可明显改善远期预后〔13〕。
4 抗血小板剂
抗血小板剂可降低血小板聚集性及动脉内血栓的增长，预防卒中复发。IST研究组采用ASP 300 mg/d，结果显示ASP效果显著，每1 000例患者中有(14±6)例从中获益(2P=0.030 00)。卒中后2周复发率
ASP组明显降低(2.8％对3.9％，2P<0.001 00)，而出血性卒中的发生率与对照组相似(0.9％对0.8％)〔12〕。中国急性卒中研究组采用ASP 160 mg/d治疗AIS 20 000例，发现ASP可降低病死率（14%，2P=0.040 00)，降低缺血性卒中复发率（1.6％，2P=0.010 00)〔14〕。因此AIS发病后建议立即给予ASP，初始剂量为300 mg，小剂量长期服用则有助于改善预后〔12〕。但鉴于MASTI的研究结果，SK加ASP较之SK组出血率及病死率高〔8〕，因而不主张在将来的溶栓试验中合用ASP〔2〕。
5 自由基清除剂
在闭塞动脉自发性或治疗性再通使缺血区再灌注过程中，当机体抗氧化机能不足时，氧自由基可严重损害脑细胞。超氧化物、过氧化氢和羟基基团的形成可能引起类脂膜过氧化损害及DNA损伤。可能的自由基清除剂有：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、维生素E、谷胱甘肽、铁螯合剂等〔1〕。Tirilazad是类脂过氧化抑制剂，动物实验显示有降低脑梗死范围的作用。新近对414例发病6小时内患者静滴Tirilazad 6 mg．kg－1．d－1，但结果却未见该药对AIS有改善作用〔1〕。另一研究也未显示出对3小时的神经缺损有改善作用〔15〕。目前正在用较高剂量Tirilazad进行临床试验。
6 神经保护剂
在AIS，神经细胞膜去极化并释放兴奋性氨基酸是导致脑细胞损害和死亡的病理生理瀑布反应中的关键事件，神经保护治疗就是通过干预这一瀑布反应的不同环节来挽救脑细胞。主要的治疗药物有谷氨酸释放抑制剂、N甲基D天氡氨酸(NMDA)受体拮抗剂、γ氨基丁酸受体激动剂、钙通道拮抗剂和氮氧化物相关毒性调节剂〔1〕。
谷氨酸释放抑制剂，利法里嗪(lifarizine)是一种钠、钙离子通道调节剂，在卒中模型中有减少梗死范围的作用。但临床研究结果并不理想，有降低血压趋势，尤其是老年女性〔16〕。NMDA受体拮抗剂中，Ceresta-t是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在60余例卒中患者中显示有神经保护作用，目前正进行Ⅲ期临床试验〔17〕。γ氨基丁酸受体激动剂氯美噻唑(Chlormethiazole)，在卒中模型中能保护性对抗局部或全脑的缺血性损伤；临床试验证明卒中24小时内应用氯美噻唑75 mg/kg是安全有效的〔1〕。钙通道拮抗剂尼莫地平，在3 719例随机对照研究中，口服120 mg未见有显著意义，但在发病12小时内患者接受治疗，不良结果的危 险下降了38%，因而现在荷兰正对发病12小时内的AIS进行尼莫地平120 mg的治疗对照研究〔18〕。氮氧化物相关毒性调节剂Lubeluzole,AIS患者发病6小时内接受Lubeluzole 7.5 mg 1小时完成，继之静滴10 mg/d，5日，或者首次15mg，继之20 mg/d，5日。结果病死率低剂量组6%，高剂量组35%，对照组18%，表明低剂量是安全的
〔19〕。
7 结 语
由于缺血性脑卒中后的病理生理改变极为复杂，有多种因素参与，因此在有效治疗时间内联合应用不同作用机制的药物可取得协同作用，同时也可降低药物不良反应。将来对每一AIS个体的具体病理生理状况采用个体化方案，将是今后治疗研究的方向。
缺血性脑血管病神经保护剂治疗的现状
https://www.doczj.com/doc/6118215326.html, 2003年12月26日 10:55
[关键词] 脑血管病 神经保护剂
健康网讯:
太原市电信局医务所(030001) 王祖武
太原市新华幼儿园医务所 李世英
急性 脑梗死(ACI)半暗带血流降到正常血流的25%以下，或缺血再灌注时，突
触前谷氨酸(Glu)大 量释放，激活2氨基3羟基5甲基4异口恶唑丙
酸(AMPA)、海人藻酸(KA)受体过度兴奋介导的神经细胞急性渗透性肿胀，激活N
甲基D 天门冬氨酸(NMDA)受体过度兴奋介导的神经细胞迟发性损害，以及一氧
化氮合酶(NOS)途径 。使Na＋、Ca2＋内流，神经元反复去极化，ATP耗竭
，Na＋－K＋泵功能丧失 ，Ca2＋超载，有过量NO、氧自由基(OFR)生成
，细胞内水肿、酸中毒以及凋亡基因激 活，黏附分子和细胞因子异常表达，白细
胞也参与了缺血/再灌注损伤诱发的炎性反应过程 。这一系列的级联反应形成的瀑
布效应加重了神经细胞的损伤。
缺血半暗带是神经保护的主要目标，ACI治疗不仅尽可能恢复缺血区灌注—溶
栓复流，而且 还集中于保护神经元，不受缺血引起的细胞毒性的损害。神经保护
剂的干预可阻断缺血瀑布 ，保护缺血损伤仍有活力的神经元，阻断细胞坏死不同
环节，延长脑细胞耐受缺血时间和延 长治疗时窗，逆转半暗区，减少梗死容积。
但只有和溶栓剂联合才能根本上改善缺血而使脑 组织复原。各种神经保护剂处于
不同临床研究阶段，有些尚无普遍的临床疗效。这里就多数 学者认可的神经元保
护剂作一综述。
神经保护剂与溶栓药联合是ACI治疗的原则，不同机制的神经保护剂应在不同
治疗时窗尽早 给予。
1 钙通道拮抗剂(CaA)
Ca2＋大量内流是触发神经元死亡的关键，脂溶性的易穿过血脑屏障的CaA尼
莫地平可 抑制Ca2＋跨膜向细胞内流动和细胞内Ca2＋释放，使Ca
2＋浓度保持一 定水平，尼莫地平主要扩张小血管，这些小血管的扩张不足引
起血管破裂，而小血管的扩 张可以改善微循环，对脑水肿有预防和治疗作用。在
缺血性卒中发病后6～12 h内，给予尼 克苏或尼莫通10 mg静脉点滴 2周1个疗程，
神经功能可得到明显改善。但也有学者认为，仅 在蛛网膜下腔
出血时为避免因血
管痉挛而致脑梗死时使用才能改善治疗结果[1，2]。
2 谷氨酸拮抗剂
Selfotel等由于副作用，用于临床一直很困难。而硫酸镁临床应用广泛，镁能
拮抗NMDA受体 ，和抑制神经元极化，又是天然的CaA，可防止细胞内Ca2＋
超载，维持神经细胞氧化 磷酸化所必需，促进蛋白质和磷脂合成，增加脑细胞能
量供给，维持Ca2＋－K＋－ ATP酶活性，保持Ca2＋－K＋交换，
防止脑水肿，增加胰岛素(Ins)敏感性，减少半 暗带酸性代谢产生，减轻脑损害，
以及具有舒张脑循环、解聚、抗栓等作用[3]。 而且ACI患者多有严重低镁，目前
综合评价硫酸镁是最佳的兴奋性氨基酸(EAA)拮抗剂。一般 认为，血清镁浓度必须
达到正常血清浓度2倍或以上才能起到神经保护作用。临床以25%硫酸 镁10～20 m
L＋5%葡萄糖缓慢静滴，每天1次，应在ACI发生24 h内给药，4周一疗程。其他的
镁盐如水杨酸镁、丙戊酸镁是否具有双重作用而优于硫酸镁尚未见报道。
Glu的甘氨酸(ASP)位点和多胺调控部位拮抗剂：依利罗地(eliprodil)，正进
行Ⅲ期临床试 验。GV150526是最强的、选择性的、整体给药有效的ASP拮抗剂，在
动物模型和缺血前后给 药均呈极好的神经保护作用[1]。
AMPA受体拮抗剂：NBQX对局部和弥漫性缺血有效，其治疗窗是卒中发生数小时
，甚至更早， 也较长，有较好的临床应用潜力[1]。
3 谷氨酸释放抑制剂
突触前Na通道拮抗剂能抑制Glu释放，同时Na通道下调，K通道开放，维持C膜
电位稳定，保 护缺血时的脑细胞，增加对缺氧的耐受。并且安全、耐受性好，对
心率、血压无影响，不会 引发出血。
芦贝鲁唑(lubeluzole，罗吡唑)：抑制Glu释放，并阻断Glu诱导的NOS通路，
保护神经元。 卒中6 h内静滴7.5 mg，随后每天静滴10 mg，共5 d，能显著改善轻
、中病人的神经功能， 罗吡唑安全、耐受良好，对心率、血压和心电临床均无显
著影响，亦无心律失常，心脏缺血 等反应，而具有良好的应用前景[4，5]。
苯妥英(phenytoin,PHT)、磷酸苯妥英(fosphenytoin)均为Na通道拮抗剂，
能减少缺血神 经元残余能量的需求和对缺氧的耐受，又可改善缺血区的脑电活动
和脑血流。PHT 7～10 mg ·kg－1·d－1，分3次服，20 d一疗程[6
]。
Glu释放抑制剂还有拉莫三嗪(lamotrigine,利必通)等。
4 γ－氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受体激动剂
GABA是中枢神经系统(CNS)主要的抑制性递质，是Glu的对应调控物，拮抗Glu
、ASP的神经毒 性。
氯美噻唑(clomethizole)：增强GABA的作用，多年来临床用于抗癫痫及
镇静，
安全剂量为25 mg·kg－1·d－1，Ⅲ期临床试验正在进行中[7]。
非氨酯(felbamate)：是兼有NMDA受体拮抗和GABA受体兴奋作用的抗癫痫新药
，对ACI显示了 较好的神经保护作用[1]。
Muscimol：增强GABA作用，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量，显
著减轻脑损伤 。如与NMDA受体拮抗剂MK－801联合使用，效果可能更好[8]。
脑复康：为GABA的衍生物，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，提高大脑
对葡萄糖的利 用率，逆转细胞能量耗竭过程，促进思维，改善记忆，临床以脑复
康4～8 g加入0.9%生理 盐水250 mL静滴。
5 其他类型的神经保护剂
胰岛素(Ins)：尽管ACI形成患者存在胰岛素拮抗(IR)[9]，高血糖又是加重缺
血损 伤的重要因素，但Ins对再灌注损伤的保护作用不依赖其降血糖效应，而是通
过增加细胞外G ABA的水平抑制EAA的神经毒性作用；促进细胞内Ca2+外流，
减轻Ca2+超载；提 高肾上腺素水平，增加清除OFR作用；以及稳定细胞膜及
核酸，抑制去极化而抗缺血损伤； 胰岛素还能减少程序性细胞死亡或凋亡，这也
是减轻再灌注损伤的重要机制，同时能促进Na ＋泵排Na＋减轻脑水肿；减少
血小板聚集等起到良好的神经保护作用。ACI后尽早使用I ns能缩小梗死灶，减轻
脑缺血再灌注后神经行为学损害。溶栓治疗前使用Ins防治再灌注损 伤，延长溶栓
治疗有效时间窗是很有可能的[10]。临床用RI 16～24 U加入5%葡萄 糖500 mL静滴
，每天1次，15～30 d一疗程。如再加入25%硫酸镁8～15 mL效果更好。
胞二磷胆碱(CDPC)：是合成磷脂胆碱的前体能稳定细胞膜和是细胞膜合成与修
复，改善脑细 胞代谢，有利于恢复神经功能。200～1 000 mg静脉点滴，每周一次
，2～3周为一疗程[11]。
丙戊茶碱(propentofylline)：腺甙转运抑制剂，腺甙为脑源性神经保护剂，
其A1受体被 激活可抑制递质释放，A2受体被抑制可扩张血管，增加脑血流，
并抑制血小板及中性粒细 胞的激活，静脉给丙戊茶碱可提高腺甙水平，减少缺血
性损伤，减少梗死体积[1]。
N－硝基左旋精氨酸(LNNA)：为NOS抑制剂，缺血再灌注，NOS被激活，产生
高浓度的NO， 抑制线粒体呼吸，产生大量FR，导致细胞膜脂质过氧化损伤。LN
NA明显减少NO生成，作用 与剂量相关，选用合适的剂量可保护神经细胞，有助于
脑缺血的治疗[12]。
单唾液酸神经节苷脂(GM1)：是一种糖鞘脂，是神经元细胞膜的组成成分。特
异性地亲神 经和促进神经再生及损伤的修复，恢复神经支配功能。
GM1能通过血脑屏障(B
BB)，可调控缺血再灌注早期EAA的过度释放和(或)重摄
取受阻，减 轻EAA在细胞外堆积引起的兴奋性损伤，也可抑制NOS的活性。后期可
促进神经功能和行为的 恢复，GM1与生长因子合用能促进GM1与神经细胞膜的
结合，和增强生长因子的效果[13]。并有周围神经镇痛作用。临床可在症状出现后
12 h内应用100 mg/d静滴或40 mg 肌注，每天1次，20 d一疗程。
抗肿瘤坏死因子—单克隆抗体(AntTNFαmAb)：在局灶性脑缺血及再灌注
过程中，肿瘤 坏死因子α(TNFα)过度表达，活化血管内皮细胞，增加BBB通透
性，增加炎症活性，使白 细胞在微血管聚集和黏附，并向脑组织浸润释放各种酶
、FR、氧代谢产物。TNFα还具有 凝血活性和使血管功能改变，从而加重了脑损
伤。ANTTNFα mAb有效抑制TNFα的表 达和生物活性，减轻白细胞在微血管
聚集和黏附造成的机械性阻塞和内皮细胞损害，减少BB B通透性，改善了缺血/再
灌注时微循环的血液供应，减轻脑损伤，减少脑梗体积[14 ]。
碱性成纤维生长因子(bFGF)：是一种强力的神经营养因子，能保护神经元对抗
缺氧、低血糖 、EAA、Ca2＋超载，FR和NO的多处损伤，能够显著缩小梗死
体积，其有效治疗窗为缺 血后2～24 h。bFGF神经保护作用可能与新的基因转录，
蛋白质合成以及蛋白激酶的调节有 关。bFGF与半暗区细胞表面受体结合，触发信
号级联反应，导致细胞保护基因表达或刺激其 他神经营养因子合成释放，而抑制
梗死体积扩大。bFGF能对抗远隔神经元的迟发性逆行性变 性，并促进新的神经元
突起生长及突触形成，促使神经功能恢复。小剂量bFGF与COPC联合应 用治疗ACI有
协同作用，与其他神经元保护剂合用可减轻或避免副作用，提高疗效，三期临 床
试验正在进行中[15]。
果糖二磷酸钠(FDP)：是细胞代谢赋活剂，可维持细胞正常极化状态，增加无
氧代谢时ATP含 量，通过提供离子泵能量、阻止内流Ca2＋有与SOD相似的抗
氧化，灭活OFR作用，防 止脑细胞脂质过氧化损伤而改善脑功能，并使缺血周边组
织氧含量增加和红细胞内2，3磷酸 甘油含量增加，延长细胞生存寿命。与中药脉
络宁有协同作用。临床以FDP 20g，加注射用 水100～200 mL静滴，每天1次，20
d一疗程[16]。
钠络酮(Nal)：竞争性地阻断内源性阿片肽介导的毒性作用。小剂量Nal作用呼
吸有关的阿片 受体亚型μ受体，大剂量才作用于神志、肢体有关的K受体，这也许
是小剂量Nal治疗缺血性 卒中疗效不明显的原因。合适的剂量才能取得好的效果。
Nal能逆转ACI早期由于β内啡肽异 常增高缺血区血流减
少，呼吸循环衰竭，意识
障碍，耗氧增加等神经功能损害的病理生理过 程。还可改变对Ca2＋的通透
性，防止脂质过氧化，稳定溶酶体和抑制pts凝集，降血 黏等，有效地防治缺血性
损伤。
Nal治疗ACI起效快、疗效高，并有催醒作用，应在ACI发病24 h内适量、持续
用药。经临床 验证，Nal可以提高存活率，降低致残率。所用剂量也正在由原来常
规小剂量0.4～0.8 mg 加5%葡萄糖缓慢静注，以后每8 h 0.4 mg，肌注。转向0.4
～1.2 mg静注，每天2次，或 2～4 mg静滴，每天1～2次，连续2个疗程以上，以及
向更高剂量探索，日剂量可达50.3～9 0 mg[17]。
银杏提取物(EGb 761)：EGb所含苦内酯B可能通过降低磷酸酯酶A2和溶血性
磷酸酯酶活性 而强效专一拮抗参与了缺血性神经元损伤的血小板活化因子(PAF)受
体，降低了血小板高度 活化状态，减轻了脑损伤。此外还间接增加抗神经损伤的
ACTH而发挥神经保护作用，银杏苦 内酯B也是EGb中抗Glu神经毒性的主要成分。E
Gb所含银杏黄酮具有较强的抗氧化和清除FR作 用，体外试验EGb还有捕获多种FR的
作用，以及SOD样活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化剂 强，与脂溶性抗氧化剂(如
维生素E)相当[18]。
还有研究认为EGb能改善微循环。拮抗血管收缩因子—内皮素(ET)在脑损伤中
异常表达和释 放，保持BBB的完整，减少ET漏出。并可刺激内皮松弛因子(EDRF)释
放和延长其半衰期，从 而加强了ET的拮抗机制，减轻脑水肿缩小梗死范围[19]。
总之EGb从多方面作用保 护缺血性脑损伤。临床以金纳多(EGb针剂)20 mL＋0.9%
生理盐水250 mL静滴，每天1次， 2周一疗程。
丹参(Radix salviae miltiorrhizae)：在脑缺血再灌注损伤中，不仅能降低
缺血区Glu、AS P含量，而且明显增加缺血侧大脑中动脉分布区血流量，降低外周
血中白细胞，CD18及CD11b 免疫分子数(白细胞、细胞间黏附分子参与了缺血损伤
)抑制缺血损伤灶的炎症反应及神经元 的坏死，具有减轻脑水肿，降低脑组织p物
质，生长抑素，降低NO的毒性，抗脂质过氧化， 以及使脑缺血再灌注cfos基因
下调等。而且不受治疗时窗的约束，表明了丹参对缺血性脑 损伤良好的神经保护
作用[20，21]。临床常用复方丹参20 mL和清开灵40～60 mL静 滴或与维脑路通1
000 mg一起静滴，2周一疗程。
β七叶皂甙钠：是中药婆罗子提取的含多酯键三萜皂甙的钠盐，它能增加体
内前列腺素PG F2α分泌，抑制PGE释放，能促进皮质激素分泌而有抗炎、抗渗出、
消肿胀，恢复毛细血管 正常通透性。并有很强的稳定血管内皮细胞，改善微循环
的作用。又由于结构上有酚羟基
而 类似维生素E的清除FR而保护脑细胞[21]。β
七叶皂甙还能直接降低血清中的糖 溶酶体活性，促进静脉回流而改善水肿。所以
β七叶皂甙钠能有效地降低颅内压，消除脑 水肿，无明显反跳而优于甘露醇。
它30 min起效，16 h达最大作用，t/2 30 h，作用持久稳 定。由于其大部分经肠
道排泄，故不引起水电紊乱，不引起肾小管脱水而致肾功能损害。临 床以β七
叶皂甙钠20 mg静滴，每天1～2次，与小剂量甘露醇合用治疗ACI中、重型脑水肿
有明显的效果[22]。
其他如硫酸锌和黄芪对缺血脑细胞保护作用在于前者抑Ca2+超载，后者
清除OFR；尼 莫通和川芎嗪联合用于脑缺血再灌注时可使cfos下调，上调bcl
2蛋白表达，而对脑细胞 具有保护作用；中药复方脑梗通干预凝血纤溶系统失衡与
阻断内源性纤溶系统激活，舒通脑 循环而保护脑细胞，减少梗死容积[23]；当归
是含有多种药理活性的中药，可抑制 pts聚集，降低血浆蛋白浓度，增加细胞表面
电荷而降血黏，且对抗TXA2，拮抗ET和改善 微循环。当归的有效成分之一的阿
乳酸钠还具有抗FR及钙拮抗作用，对ACI的治疗有广阔的 前景；葡萄籽中提取的花
色素(ops)有明显的抗脂质过氧化，清除FR作用，其抗氧化作用较 维生素E强50倍
，可使血清Lpo显著下降，SOD和GSHpx活力显著回升，opc 150 mg，每日3 次治
疗ACI显示良好效果[24]。
总之，对缺血性脑血管病神经保护剂的研究正如火如荼，推出的新药应接不
暇，然而经循证 医学千锤百炼，荟萃的治疗ACI金标准，对ACI早期、多途径、多
元化、整体化、综合化、个 体化的序贯治疗却还任重道远。
参考文献