中毒性肝损害研究进展
张凤林
前言
1、中毒性肝损害是指药物、外源性毒物及其代谢产物引起
的一类肝脏损害性病变.
2、随着新药种类增多、化学物质广泛应用、污染加剧,中
毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。
3、据统计,在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄疽
住院患者的15%一25%,或占“急性肝炎”住院患者的20%以上。
4、因此,对中毒性肝损害的研究应给予足够重视。
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主讲内容
一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）
二、中毒性肝损害的发病机制
三、中毒性肝损害的临床表现
四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断
五、中毒性肝损害的治疗
一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）
1概述:
1.1肝脏是人体最大的时至器官,具有复杂的代谢和解毒功能,使体内生物转化作用的主要脏器。
1.2以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称肝脏毒物,常见的肝脏毒物（药物）达数百种之多。
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2引起中毒性肝损害的药物
2.1抗结核药（异烟肼、利福平）。
2.2中药（滑石粉、何首乌、牛黄、大黄、克银丸、银翘解毒片）。
2.3抗生素（青霉素衍生物、四环素类、红霉素类、氟康唑、伊曲康唑）。
2.4抗肿瘤药（甲氨蝶呤、紫杉醇）。
2.5其它（消化系统用药、解热镇痛药、降血脂药、激素类药、降糖药、心血管系统药、抗风湿类药、抗精神病药、中枢系统药）。
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3引起中毒性肝损害的职业性毒物
3.1金属、类金属及其化合物黄磷、磷化氢、三氧化二砷、铊、铅、锑、砷、砷化氢、有机锡、十硼烷等。
3.2卤烃类四氨化碳、三氯甲烷、二氨甲烷、二瓴乙烷、三氯乙烷、四氨乙烷、三氛丙烷、氯乙烯、三钒乙烯、四瓴乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。
3.3芳香族氨基及硝基化合物苯胺、甲苯胺、氢苯胺、甲氧基苯胺(氨基苯甲醚)、乙氧基苯胺(氨基苯乙醚)、联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝基苯、三硝基甲苯、硝基钿苯、二硝基氨苯、硝基苯胺、2,4,6-三硝基苯甲硝胺(特屈儿)等。
3.4其他化学物乙醇、丙烯腈、2-三氟甲荃-5氨基吡啶、2-溴基-2-硝基丙二醇、氨乙醇、五钒酚、肼、1,1-二甲基肼、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、有机磷农药、有机氨农药。
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4各种肝脏毒物的毒性大小与中毒性肝病的严重程度受到接触剂量、方式、有无联合作用以及各种个体因素差异的影响而有不同,在诊断中应以整体现的观点全面考虑。
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二、中毒性肝损害的发病机制
中毒性肝损害常取决于两方面的因素:
1毒物本身对肝脏的损害。
2机体对药物或毒物的特异质反应。
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1毒物本身对肝脏的损害
毒物及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器,破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝细胞凋亡或坏死。此类毒性呈剂量依赖性。
通过此途径引起的肝损害分为两型:直接损害和间接损害。
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1.1直接损害
诱导直接损害的化合物主要通过肝脏CYP450酶系代谢产生的毒性产物,如亲电子基、氧自由基等无选择性的作用于肝细胞及细胞器。通过直接途径引起肝损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等。
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1.1.1脂质过氧化。毒物的生物转化可产生自由基导致肝损
伤。
1.1.2共价结合代谢。毒物的活性代谢产物共价结合组织大分子如DNA、RNA、蛋白质等,从而产生肝毒性作用。
1.1.3脂肪代谢障碍。
1.1.4钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应,使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破坏细胞内外环境Ca2+的稳态。
1.1.5干扰胆汁排泄。
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1.2间接毒作用
间接性肝损害主要是指药物(毒物)可选择性破坏肝细胞代谢或其完整性,使肝细胞功能或结构发生异常,导致肝损害。根据其干扰代谢的环节不同,可分为细胞毒型和胆汁淤积型。
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2中毒性肝损害的特异质反应
2.1中毒性肝损伤的特异质反应有以下特点:
2.1.1不可预测性;
2.1.2仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族集聚现象;
2.1.3与用药剂量和疗程无关
2.1.4在实验动物模型上常无法复制;
2.1.5具有免疫异常的指征
2.1.6可有肝外组织器官损害的表现。
其具体机制可分为:免疫介导性反应(过敏特异质反应)和代谢特异质反应。
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2.2免疫介导性肝损害(过敏反应)
免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起的肝损害。
2.3代谢特异质反应
代谢特异质反应主要与遗传因素有关,传基因的差异使某些个体的肝脏药酶系统(如CYP450)与众不同,导致药物(毒物)代谢出现个体差异。
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三、中毒性肝损害的临床表现
1急性（亚急性）中毒性肝病
1.1潜伏期
国内病历表明,潜伏期为1-30天,其中1天者占30%,15天占
56.8%。潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹饱胀等症状
,也可无明显表现。某些化学物中毒早期以肝外损害的临床表现为主。经治疗,这些临床表现缓解或基本消失后,才出现肝损害的表现。例如急性苯胺、硝基苯类化学物中毒,先出现高铁血红蛋白血症,约3d～4d后才出现肝损害的症状、体征,其时高铁血红蛋白血症已基本消失。又如黄磷、二甲基甲酰胺皮肤灼伤后数日至两周内才出现肝损害的表现。
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1.2临床类型
1.2.1肝病型
本型最为常见。主要致病毒物为肼、十硼烷、二甲基甲酰胺、氯仿、黄磷等。其特点是在整个病程中以肝损害的临床表现为主,但程度较轻,预后也取决于肝病恢复情况。
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肝病型又可分为三种亚型。
(1)黄疸型:
临床表现：起病急,有乏力、食欲减退、上腹饱胀、恶心、呕吐、肝区疼痛等,常伴有不同程度的头晕、头痛、睡眠障碍、烦躁等症状。在起病后1至数日内出现黄疸,全身症状
、特别是胃肠症状也随之逐渐加重。皮肤、巩膜黄染;肝肿大,质软有压痛;约10％患者脾脏轻度肿大。
实验室检查特点：血清总胆红素、1分钟胆红素、尿内胆红素、尿胆原均增高,肝功能试验异常。
预后：经治疗后,一般在4周～6周左右逐渐恢复,少数患者症状迁延,可演变为慢性肝病。
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(2)无黄疸型:
临床表现：起病较隐匿。病初轻度乏力、食欲减退,常不引起患者重视。随后病情逐渐加重,并伴有恶心、呕吐、右上腹胀痛等症状;肝肿大、质软、有压痛,脾肿大少见;肝功能试验异常。在整个病程中,不出现黄疸。
实验室检查特点：血清总胆红素、1分钟胆红素在正常范围。预后：病情较黄疸型轻,病程也较短,很少演变为慢性肝病。
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(3)重症型:
常由于短期内吸收大量肝脏毒物所致,或在原有肝病的基础上吸收肝脏毒物后发生。
临床特点：起病急,很快进入病情重危期。主要临床表现为严重乏力、倦怠,甚至举手投足都感力不从心,食欲极差,频繁恶心、呕吐,腹胀,右上腹部隐痛,可伴有低热。黄疸在起病后即出现,很快加深(血清胆红素>171μmol／L),并有“疸酶分离”现象。此外常有神经精神障碍的表现,如急躁、冷淡、性格改变、定向障碍等。病情凶险,呈现亚急性暴发型肝功能衰竭的表现。病程中可发生肝性脑病、凝血障碍、肾功能衰竭等,也较易继发感染。
预后：预后极差,经抢救幸存者常有后遗症。
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1.2.2多系统损害型
(1)致病毒物有三氧化二砷、砷化氢、苯的氨基和硝基化合物、四氯化碳、三氯乙烯、铊、铅、锑、有机磷农药等。
(2)在吸收毒物后,肝损害与其他系统损害的临床表现并存,两者可同时发生,也可先后依次出现。
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(3)临床表现较复杂,多数出现黄疸,少数为无黄疸型。肝常肿大,有压痛。肝外以神经系统和肾损害最为多见,心脏、呼吸系统次之。肝功能试验异常。病程较长。
预后取决于主要脏器损害程度、有无特效解毒剂及个体差异
等。三氧化二砷、铅、锑及有机磷农药中毒
,一般在使用金属络合剂或特效解毒剂后,病情可较快好转,肝损害亦随之恢复。
肾损害较重者及早使用血液净化疗法往往可逆转病情。
严重者可发生多脏器功能衰竭等,预后差。
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1.2.3隐匿型
(1)可由某些肝脏毒物引起,也可由非肝脏毒物中毒后缺氧、电解质紊乱、酸碱平衡失调、肝内循环障碍等多种因素作用所致。
(2)其特点是在整个中毒病程中,以肝外其他系统损害为主要临床表现,而肝损害则较轻,故常因其他系统的症状较重而被掩盖。有时除ALT偏高外,并不出现急性肝损害的其他表现,但尸解则发现肝脏呈典型急性中毒性肝病的病理改变。
(3)肝损害一般较轻,预后良好。
(4)但如未加注意,病程中未及时纠正内环境失衡或用药不当等因素,有可能加重肝损害,影响预后。
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上述分型是为了便于较全面地了解本病的临床特点;分型是相对的
,不能截然划分,病程中也可相互转化;同一毒物作用于不同机体,可表现为不同类型,例如急性四氯化碳中毒可表现为肝病型,或肝、肾同病的多系统损害型,或以急性中毒性肾病为主,而肝病则为隐匿型。
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2慢性中毒性肝病
2.1潜伏期
职业性慢性中毒性肝病多数由于在生产活动中,长期接触肝脏毒物所致；少数由急性中毒性肝病后继续发展而成。
前者潜伏期较长,一般2-5年,也有长达20年以上者。由于本病起病隐匿,为渐进性,多数患者不能得知确切的起病时间。
早期常有间歇性头晕、头痛、食欲不振、精神萎靡等,以后以乏力及肝区隐痛最为明显。
2.2临床表现
主要阳性体征为肝肿大,一般在肋下2cm左右,质柔软,触之有充实感,伴有压痛,病程长者肝质地可为中等硬度。约10%左右患者可伴有脾肿大；同时可伴有致病毒物慢性中毒的其他症状或体征。少数患者可发生门脉性或坏死后肝硬化,表现为逐渐加重的胃肠症状、肝质地变硬,脾脏肿大,并可出现肝掌、蜘蛛痣,严重者有腹水,肝功能试验明显异常,预后较
差。
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四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断
遵照《职业性中毒性肝病诊断标准》(GBZ59-2010)
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1诊断原则
根据明确的肝脏毒物职业接触史,确切的肝病临床表现、实验室检查结果,以及动态临床资料,结合现场职业卫生学调查结果,综合分析,做好鉴别诊断后,方可诊断。
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2诊断及分级
2.1急性中毒性肝病
2.1.1轻度
短期接触较高浓度肝脏毒物,出现常规肝功能试验ALT超过正常参考值,可伴有其他指标一项或多项异常,并具有下列表现之一者:
a)出现乏力、食欲不振、恶心、肝区疼痛等症状;
b)临床检查肝脏质软、肝区压痛或叩击痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大,可伴有轻度黄疸,血清总胆红素>17.1μmol/L,且≤51.3μmol/L。
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2.1.2中度
临床病情加重,并具有下列表现之一者:
a)中度黄疸,血清总胆红素 51.3μmol/L~85.5μmol/L;
b) B型超声声像学诊断为脾脏肿大。
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2.1.3重度
临床病情进一步加重,具有下列表现之一者:
a)肝性脑病;
b)重度黄疸,血清总胆红素≥85.5μmol/L;
c)腹水;
d)肝肾综合征;
e)凝血酶原时间延长大于或者等于正常值的一倍,伴有出血倾向。
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2.2慢性中毒性肝病
有明确的3个月以上肝脏毒物密切接触史,且病程在3个月以上,主要根据肝病临床表现、慢性肝病肝功能试验异常程度及影像技术检查综合分析做出相应分级诊断。
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2.2.1慢性中毒性肝病-轻度
出现慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项轻度异常,并具有下列表现之一者:
a)出现乏力、食欲减退、恶心、上腹饱胀、肝区疼痛等症状;
b)临床检查肝脏实质软或柔韧,肝区有压痛或叩击痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大
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2.2.2慢性中毒性肝病-中度
临床病情加重,慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项中度异常,并具有以下表现之一者:
a)临床检查肝脏质地变硬,伴有肝区明显压痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大
;
b)B型超声声像学诊断有脾肿大。
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2.2.3慢性中毒性肝病-重度
临床病情进一步加重,具有下列表现之一者:
a)肝功能试验白蛋白、胆红素、凝血酶原活动度、胆碱酯酶中,四项指标至少有一项达到重度异常;
b)肝硬化失代偿期;
c)中、重度肾脏损害;
d)肝性脑病;
e)严重上消化道出血或脑出血
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3鉴别诊断
急性中毒性肝病主要应与下列肝脏疾病相鉴别:
3.1急性病毒性肝炎
根据接触史、两种肝病的不同临床表现,参考急性病毒性肝炎病原学或血清学标志测定及其他辅助检查结果鉴别。
根据国内资料,约有80%以上急性职业性中毒性肝病起病时误诊为急性病毒性肝炎。
有时因病情较轻,病程中始终未能诊断为中毒性肝病,待治
愈复工再接触再发病或其后同工种者也相继发病
一、药物性肝损害的临床诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90 d内，有特异质反应者潜伏期可<5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d．出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30 d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降>50％(高度提示)，或30 d内下降≥50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的①+⑦+③，或前3项中有2项符合，加卜第@项．均可确诊为药物性肝损伤。 二、排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15 d，发生胆汁淤积或混合性肝损>30 d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤。 三、监测建议：①未报告有明显肝毒性的药物，一般不需监测。②对可能有肝毒性的药物（抗痨药，抗甲状腺药），尤其是合并肝病患者，推荐一个月监测1次。③血清转氨酶＞2-5倍，无症状者，建议1~2周监测一次。 四、①停药，防止再用；②误服大量肝毒性药物者，洗胃、导泻、吸附剂。③加强支持疗法，维持内环境、促肝细胞再生。④应用特殊解毒剂和防治肝损药物。⑤严重者行人工肝。 五、抗TB药肝损处理：①仅ALT＜3倍，无症状者可保肝并密切观察，并酌情停用频率较高的药物。②ALT>=3倍或总胆红素>=2倍，应停用频率高的药物，促肝，密切观察。③ALT>=5倍，或ALT>=3倍伴黄疸、恶心、呕吐、乏力或总胆红素>=3倍，即可停用所有药。
酒精性肝病 酒精性肝病（alcoholic 1iver disease）是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。本病在欧美等国多见，近年我国的发病率也有上升。据一些地区流行病学调查发现我国成人的酒精性肝病患者患病率为4％左右。 【病因和发病机制】 饮酒后乙醇主要在小肠吸收，其中90％以上在肝内代谢，乙醇经过乙醇脱氢酶（ADH）、肝微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS）和过氧化氢酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中浓度时主要通过ADH作用脱氢转化为乙醛；血中乙醇在高浓度时，MEOs被诱导，在该系统催化下，辅酶Ⅱ（NADPH）与O2将乙醇氧化为乙醛。形成的乙醛进入微粒体内经乙醛脱氢酶（ALDH）作用脱氢转化为乙酸，后者在外周组织中降解为水和CO2。在乙醇脱氢转为乙醛、再进而脱氢转化为乙酸过程中，氧化型辅酶I（NAD）转变为还原型辅酶I（NADH）。 乙醇对肝损害的机制尚未完全阐明，可能涉及下列多种机制：①乙醇的中间代谢物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛-蛋白加合物（acetaldehyde-protein adduets），后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击；②乙醇代谢的耗氧过程导致小叶中央区缺氧；③乙醇在MEOS途径中产生活性氧对肝组织的损害；④乙醇代谢过程消耗NAD而使NADH增加，导致依赖NAD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝内代谢的紊乱可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之一；⑤肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒患者血液中酒精浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少，以及酒精代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化。 增加酒精性肝病发生的危险因素有：①饮酒量及时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可发生酒精性肝炎；②遗传易感因素：被认为与酒精性肝病的发生密切相关，但具体的遗传标记尚未确定。日本人和中国人ALDH的同工酶有异于白种人，其活性较低，饮酒后血中乙醛浓度很快升高而产生各种酒后反应，对继续饮酒起到自限作用；③性别：同样乙醇摄入量女性比男性易患酒精性肝病，与女性体内ADH含量较低有关；④其他肝病（如乙型或丙型肝炎病毒感染）：可增加酒精性肝病发生的危险性，并可使酒精性肝损害加重。 【病理】 酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。 酒精性脂肪肝乙醇所致肝损害首先表现为肝细胞脂肪变性，轻者散在单个肝细胞或小片状肝细胞受累，主要分布在小叶中央区，进一步发展呈弥漫分布。根据脂肪变性范围可分为轻、中和重度。肝细胞无炎症、坏死，小叶结构完整。 酒精性肝炎、肝纤维化肝细胞坏死、中性粒细胞浸润、小叶中央区肝细胞内出现酒精性透明小体（Mallory小体）为酒精性肝炎的特征，严重的出现融合性坏死和（或）桥接坏死。窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化，可扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化，严重的出现局灶性或广泛的桥接纤维化。 酒精性肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 【临床表现】
诱导肝脏产生TNF-α过程是急性酒精中毒氧化应激一个关键因素 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生产是酒精性肝损伤的发病机制中的一个关键因素。氧化应激和内毒素在酒精诱导的肿瘤坏死因子生产过程中都有涉及。然而，这些因素之间的因果效应的关系没有得到充分的定义。目前的研究，一般使用的急性酒精肝损伤的小鼠模型用来确定急性酒精中毒诱导的TNF-α产生的关键因素。 酒精的灌胃剂量为6克/公斤剂量129/Sv，由测量蛋白质水平，免疫组化，和mRNA表达来证明能诱导肝脏Kupffer细胞产生的TNF-α。酒精中毒引起的肝损伤与血浆内毒素和肝脏脂质过氧化增加相关。用内毒素中和蛋白来治疗可以显著抑制酒精诱导血浆内毒素的高度，肝脂质过氧化和抑制TNF-α产生。治疗通过使用抗氧化剂，N -乙酰- L -半胱氨酸，或二甲基亚砜，虽然不能降低血浆内毒素的高度，但可以显著防止酒精引起的肝脂质过氧化反应，TNF-α产生和脂肪变性。这些所有的治疗可以防止酒精引起的肝脏坏死性细胞死亡。 因此，本研究将系统区分血浆内毒素升高，肝氧化应激，急性酒精中毒导致TNF-α产生之间的关系，结果表明，氧化应激在急性酒精中毒中介导了内毒素诱导的肝TNF-α产生 饮酒所致的肝脏疾病在美国的疾病和死亡中为首要原因。虽然有些药物已经用于预防和治疗酒精性肝病的实验模型或诊所试验评估，目前有没有FDA批准的治疗方案。对酒精诱导的细胞损伤的发病机制的调查可能会提供开发新疗法的基础。现已提出一些有关酒精导致细胞损伤的机制的假设中，氧化应激和促炎细胞因子的生产，被公认的首先的致病因素。 酒精代谢的主要途径存在于肝脏，位于不同的亚细胞间隔的每个细胞质，微粒体的乙醇氧化系统的内质网中的酒精脱氢酶和在线粒体中的醛氧化酶.所有三个结果会产生活性氧（ROS），包括超氧阴离子，羟基自由基和过氧化氢。当氧化应激发生在肝脏，细胞的抗氧化能力是在足以应付与活性氧的积累的。 酒精引起的肝脏氧化应激已反复检测ROS的来证明，在这病人和动物的模型中通过测量脂质过氧化反应和氧化应激标志物。积累在肝脏中的ROS被发现会导致细胞膜的功能系统障碍，蛋白质和DNA的氧化，最终导致肝细胞损伤。 炎性细胞因子如TNF-α在酒精性肝炎的启动和发展发挥了关键作用。Kupffer细胞是TNF-α当肝脏中出现酒精后的主要来源。有人曾建议，酒精介导内毒素（脂多糖，LPS）来引起的TNF-α产生，同时增加血浆内毒素水平和TNF-α表达已被反复报道于那些酗酒的患者。研究报告已经证明内毒素在Kupffer细胞上复杂的结合LPS CD14/toll样受体4引起NF-kB 激活和TNF-α的表达。 在内毒素的作用已被研究很多的时，氧化应激在酒精诱导的TNF-α表达也发挥了重要作用。肝脏灌注的研究表明，Kupffer细胞在急性酒精中毒和恢复期的早期阶段主要负责肝脏超氧化物歧释放。许多报告提出的假说认为酒精引起的活性氧不仅作为有毒物质，但也通过刺激激活氧化还原反应敏感的核转录因子NF -κB，进而导致TNF-α的信号转导，有越来越多的证据TNF -α信号在肝细胞中通过电子传递链导致线粒体ROS生成增加，.然而氧化应激是否反映了酒精诱导的TNF-α产生或作为一个内毒素诱导的TNF-α产生的重要因素仍存在争议。因此，本研究在急性酒精性肝损伤的小鼠模型之间内进行定义内毒素，氧化应激和TNF-α的关系。
第二节酒精性肝病 酒精性肝病(alcoholic liver disease)是由于长期大量饮洒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。本病在欧美等国多见，近年我国的发病率也有上升。据一些地区流行病学调查发现我国成人的酒精性肝病患者患病率为4%左右。 [病因和发病机制] 饮酒后乙醇主要在小肠吸收,其中90%以上在肝内代谢，乙醇经过乙醇脱氢酶(ADH)、肝微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)和过氧化氢酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中浓度时主要通过ADH作用脱氢转化为乙醛；血中乙醇在高浓度时，ME0S被诱导。在该系统催化下，辅酶Ⅱ(NADPH)与O2将乙醇氧化为乙醛。形成的乙醛进入微粒体内经乙醛脱氢酶(ALDH)作用脱氢转化为乙酸，后者在外周组织中降解为水和C住。在乙醇脱氢转为乙醛、再进而脱氢转化为乙酸过程中，氧化型辅酶工(NAD)转变为还原型辅酶1(NADH)。 乙醇对肝损害的机制尚未完全阐明，可能涉及下列多种机制：①乙醇的中间代谢物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛-蛋白加合物，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击；②乙醇代谢的耗氧过程导致小叶中央区缺氧；③乙醇在MEOS途径中产生活性氧对肝组织的损害；④乙醇代谢过程消耗NAD而使NADH增加，导致依赖N AD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝
内代谢的紊乱可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之一；⑤肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒患者血液中酒精浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少，以及酒精代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化。 增加酒精性肝病发生的危险因素有：①饮酒量及时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可发生酒精性肝炎；②遗传易感因素：被认为与酒精性肝病的发生密切相关，但具体的遗传标记尚未确定。日本人和中国人ALDH的同工酶有异于白种人，其活性较低，饮酒后血中乙醛浓度很快升高而产生各种酒后反应，对继续饮酒起到自限作用；③性别：同样乙醇摄入量女性比男性易患酒精性肝病，与女性体内ADH含量较低有关；①其他肝病(如乙型或丙型肝炎病毒感染)；可增加酒精性肝病发生的危险性，并可使酒精性肝损害加重。 [病理] 酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。 酒精性脂肪肝乙醇所致肝损害首先表现为肝细胞脂肪变性，轻者散在单个肝细胞或小片状肝细胞受累，主要分布在小叶中央区，进一步发展呈弥漫分布。根据脂肪变性范围可分为轻、中和重度。肝细胞无炎症、坏死，小叶结构完整。 酒精性肝炎、肝纤维化肝细胞坏死、中性粒细胞浸润、小叶中央
小鼠急性酒精性肝损伤动物模型造模方法优化 【摘要】目的：探索急性酒精性肝损伤小鼠动物模型的造模方法。方法：通过三个实验比较不同剂量、不同灌酒方法、不同灌酒时间动物醉酒率、死亡率和血清转氨酶的不同情况。结果：一次灌酒0.28ml/10g体重小鼠可达中度醉酒，醉酒率70%，死亡率40%；采用小间隔分次灌服法后小鼠醉酒率60%，死亡率降为20%；连续灌酒时，较高剂量组第三天开始出现死亡现象并逐渐加重；血清转氨酶上升的高峰在第5天，此后逐渐下降。结论：白酒灌胃法造急性酒精性肝损伤模型时，采用中等剂量、分次灌胃法可降低死亡率，实验时间以5~7天比较适宜。 【关键词】急性酒精性肝损伤；小鼠；动物模型 随着人们对酒精性肝脏损害重视的提高以及相应实验研究的广泛开展，相关动物模型尤其是急性酒精性肝损伤动物模型在实际实验应用中的问题日益突出。我们在参考文献介绍的方法[1]制造急性酒精性肝损伤动物模型的实验中，对造模实际操作时的一些具体问题和检测指标的时间选择等有所比较和认识，现报告如下，以供同仁参考，在造模上少走弯路，节省经费。 1 实验材料 1.1 实验动物昆明种小鼠84只，体重24g~27g，合格证号分别为豫医动字第410115号，均由河南省实验动物中心提供。 1.2 实验试剂ALT试剂盒，迈克公司生产，批号100122；AST试剂盒，迈克公司生产，批号100103。 1.3 实验仪器雷勃微量移液器，芬兰雷勃集团中国区总部；DZKW型电子恒温水浴锅，余姚市亚星仪器仪表有限公司；752 N型分光光度计，上海第三分析仪器厂。 2实验方法 2.1 实验1普通级昆明种小鼠50只，21g~24g，雌雄各半。将50只小鼠按随机排列表分为5组，每组10只，雌雄各半。其中4组分四个剂量级 3.2灌酒时间与醉酒率、死亡率 实验1中，随着灌酒天数的增加，各组动物醉酒率变化不很大，但M3、M4两组的死亡情况日益严重，尤其是M4组，动物死亡数目过多。 3.3 灌酒方式与醉酒率、死亡率 实验2采用分次灌服的方式，仍观察醉酒情况，计算醉酒率和死亡率。结果
酒精性肝损伤的基础医学研究进展 发表时间：2018-07-16T14:02:39.033Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年第12期作者：季福水 [导读] 随着人们生活水平的持续提升，人们的生活质量有了显著的改善。 天津市静海区医院天津静海区 301600 摘要：随着人们生活水平的持续提升，人们的生活质量有了显著的改善。因此部分人群在生活中都会饮用一些酒精类的饮品，以促进自身生活品质的提升。但是部分人群由于对于酒精的依赖性程度越来越高，致使自身的身体健康受到了酒精的严重影响，从而导致自身的肝脏器官受到了严重的损伤，最终形成了酒精性肝损伤的疾病。这种疾病不仅影响了自身的生活质量，同时也对自身的身体健康也有着严重的影响，因此为了避免自身受到疾病的严重影响，需要采取有效的措施进行疾病的治疗。本文主要对酒精性肝损伤的病理变化、发病机制以及治疗方式进行了深入的分析，从而通过这种方式，促使人们减少受到酒精性肝损伤的影响，促进自身身体健康状态的恢复。 关键词：酒精性肝损伤；基础医学；研究进展 引言 随着人们生活质量的显著提升，我国人民对于酒精类饮品的需求量越来越高，并且在酒精类饮品的消费方面也有了显著的提升。无论是在红白宴上，还是在日常聚会上，人们对于酒精类的饮品都有着极高的需求量。虽然酒精类的饮品对于气氛的调节有着极大的促进作用，但是如果人们在生活中长期大量饮用酒精类的饮品，就会造成人体中多中器官功能受到严重的损伤，尤其是酒精性肝损伤方面的问题，会对人体的肝脏器官的正常使用造成严重的影响。根据相关人员所进行的研究显示，在我国患病人口之中，酒精性肝病占同期住院肝病患者构成比呈逐年上升趋势。以此表明，酒精已成为继病毒导致肝损伤后的第二大因素，酒精性肝病也成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，对于人们的身体健康有着严重的影响。因此，为了帮助酒精性肝损伤患者进行疾病的治疗，对酒精性肝损伤进行相应的研究和治疗已成为基础医学的热点。本文主要对酒精性肝损伤的病理变化、发病机制以及治疗方式进行了深入的研究，并且取得了良好的研究成果，研究成果如下： 1.酒精性肝损伤的病理变化 在酒精性肝损伤方面的疾病之中，常见的酒精性肝病主要包括了脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等方面的疾病，对于人体肝脏的正常运行拥有着极大的影响。而这其中，酒精性肝硬化作为酒精性肝损伤疾病的最终病变形式，又称为门脉性肝硬化。通常情况下，医护人员在对酒精性肝硬化患者进行疾病的治疗期间，都会通过肉眼观察的方式作为治疗疾病的主要步骤进行疾病的治疗工作。根据医护人员所进行的观察显示，酒精性肝硬化患者的肝脏在早中期的阶段会以肝脏体积正常或略大的形式展现在人们的眼前，并且经过触摸后发现肝脏器官会出现质地较硬的问题[1-2]。这种问题如果不进行合理而有效的解决，就会导致患者疾病严重程度的提升。等到了疾病的晚期阶段，肝脏体积就会持续缩小，并且疾病在发展的过程中会导致人体的肝脏逐渐呈现褐色的颜色状态。并且疾病在发展的过程中，肝切面可见弥漫性分布大小较为一致的肝结节，结节直径一般不会超过1.0厘米，并且呈黄褐色或黄绿色。病变如果进一步发展，结节内的肝细胞会因为缺血而坏死，并且疾病会呈现继续发展的态势持续恶化，纤维间隔不规则增宽，结节变得大小不一，会对人体造成极大的损伤[3]。因此为了帮助患者进行疾病的治疗，医护人员在对患者进行疾病的治疗期间，需要做好酒精性肝损伤的发病机制的研究工作，进而根据患者的发病机制做好患者疾病的治疗工作。 2.酒精性肝损伤的发病机制 人体肝脏器官之中含有大量的乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase，即ADH）和微粒体乙醇氧化酶系统（microsomal ethanol oxidizing system，即MEOS），这些物质在人体的肝脏之中会对肝脏起到一定的保护作用[4]。人们在饮用酒精类的饮品的过程中，酒精类的饮品之中的酒精就会因为乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶系统的作用而发生氧化代谢，主要中间代谢产物为乙醛，乙醛进一步在乙醛脱氢酶的作用下生成乙酸，最终代谢出二氧化碳和水这两种产物，并不会对人体造成损害[5-6]。但是人们在生活中如果饮用了大量的酒精类的饮品，就会导致人体在酒精的影响之下出现酒精性的肝病。这种疾病会对人体的肝脏造成严重的损害，会因为乙醇及其衍生物乙醛的代谢过程中直接或间接的影响，从而诱导出炎症反应、氧化应激、肠源性内毒素、炎性介质和营养失衡等方面的问题，其发病机制主要包括了脂质过氧化、氧化应激及枯否氏细胞的激活等。脂质过氧化与氧化应激是酒精性肝损伤的发生中两个重要的机制。肝细胞氧化应激、脂质过氧化和被激活的枯否氏细胞加重氧化应激，致使肝细胞氧化和抗氧化力量失衡，若不对这些问题进行合理的解决，就会导致人体的肝病问题的持续严重、。 如果人体肝脏器官在发展的过程中受到大量酒精的影响，就会因为肠道菌群繁殖过度等方面问题的影响，致使人体的炎性细胞出现被激活的问题，使其释放大量的TNF-α、TGF-β、IL-1、血小板活化因子和前列腺素等不同形式的细胞因子和炎性介质。若不对这些问题进行合理而有效的解决，就会导致人体的肝脏出现进一步的损伤情况和纤维化方面的问题，并且在疾病发展过程中还会出现脂质沉积方面的问题，并且TNF-α可诱导4-HNE致敏的肝细胞产生细胞毒作用，从而诱导肝细胞死亡，可能是导致酒精性肝损伤的一个新机制[7-8]。因此医护人员在对酒精性肝损伤患者进行疾病的治疗时，为了促进患者身体健康情况的改善，需要采取有效的治疗方式对患者进行疾病的治疗。 3.酒精性肝损伤的治疗方式 根据酒精性肝损伤患者的病理变化和发病机制，医护人员需要采用积极而有效的措施对患者进行疾病的治疗，主要方式包括了以下几个方面。 3.1采取有效的戒酒措施进行疾病的治疗 根据相关人员所进行的治疗研究显示[9]，部分患者之所以会出现酒精性肝损伤方面的疾病，主要是因为患者在生活中饮用了大量的酒精类饮品导致的。因此为了帮助患者进行疾病的治疗，医护人员在治疗期间需要明令禁止患者饮用大量的酒精类饮品。长期大量饮酒会导致患者在生活中形成的酒依赖及慢性酒精中毒，不仅对自己的躯体，神经系统，心理状态带来恶劣影响，同时还会影响家庭关系，夫妻关系，还会带来一系列工作和社会问题。因此为了帮助患者改善自身的问题，需要采取有效的措施帮助患者进行戒酒。而在戒酒的过程中，可以通过个人的意志力进行个人强制治疗。要想成功戒除酒疾，就需要患者在治疗的过程中拥有极强的意志力，而且患者本人愿意配合戒
酒后饮绿茶对小鼠肾功能影响的实验性研究 李佳陈路军陈洁徐立思齐慧娟陆妙君 指导老师：黄品贤 （上海中医药大学03中西（七）上海201203） [摘要]目的观察给最佳酒醉状态的小白鼠灌茶对肾功能的影响。方法检测给小白鼠 0.15ml/10g白酒后20min灌入低、中、高浓度茶、解酒阳性对照药枳椇子各0.20ml/10g，连续7天后血肌酐、血尿素蛋及尿蛋白含量。结果⒈高中浓度茶组、模型组的尿蛋白与正常组相比有显著差异，P<0.05。⒉各组生存曲线比较的Log-rank检验结果：χ2=20.39， P<0.01。⒊肾脏病理改变：低浓度茶组小鼠肾小球、肾小管未见明显病变，但间质血管扩张充血明显，有较多量红细胞漏出，可见炎症反应，间质未见纤维化；中浓度茶组肾组织结构完整，肾小球、肾小管未见明显病理变化，间质未见明显充血，少量红细胞漏出，间质未见纤维化；高浓度茶组肾脏组织结构与中浓度茶组接近。阳性对照组肾组织结构基本完整，肾小球、肾小管未见明显病理变化，间质少量充血。结论根据尿蛋白、实验小鼠的生存曲线分析、肾脏的病理结果的一致性得出：⒈酒后饮茶均可导致小鼠的死亡，但是酒后高浓茶对肾脏的损害作用最小。⒉酒后饮淡茶及阳性解酒药枳椇子能起到一定解酒作用，但对肾脏有明显的损害。但本次实验由于死亡率高致样本含量不够，确切的结论有待继续研究。 [关键词]酒，茶，小白鼠，肾功能，病理学 在中国，茶能解酒是自古以来就流传的说法。日常生活中，人们通常用绿茶来帮助消食解酒，且认为茶越浓解酒效果越好。人们认为，饮茶能够使人大脑兴奋、清醒，酒后饮茶能够让被酒精冲昏了的头脑清醒一些，从而达到“醒酒”的效果。 但近年来，有越来越多的报道指出：过量饮酒后饮茶对肾脏有害无益。其理论依据为：绿茶的主要成分茶碱有利尿作用，浓茶中的大量茶碱更能迅速发挥利尿作用，促使尚未分解的酒精代谢产物——乙醛过早地进入肾脏，而乙醛对泌尿系统有很大的损害作用。 本实验采用56度白酒以最佳致醉量对小鼠灌胃后，用等量不同浓度的绿茶及阳性对照药物枳椇子对醉酒小鼠进行灌胃的方法，通过检测鼠尿中的尿蛋白、血样中血肌酐、尿素氮指标及对肾脏组织病理切片的观察，对以上两种观点的正确性作出验证。 现将实验研究结果报告如下。 1 材料与方法 1.1实验动物：昆明种小鼠120只，体重：20-35g，雌雄各半，由上海中医药大学动物实验中心提供。动物房饲养温度：20-23℃，相对湿度：50-70％，标准饮食，饮自来水。 1.2实验仪器和试剂及其制备： 1.2.1实验仪器：针筒灌胃针、天平、试剂瓶、代谢笼、离心机、气象色谱仪、生化分析
职业性中毒性肝病诊断标准 前言 本标准的第5.1条为推荐性的，其余为强制性的。 根据《中华人民共和国职业病防治法》制定本标准。自本标准实施之日起，原标准 GB16379-1996与本标准不一致的，以本标准为准。 各种职业活动中，短时间内接触较大量的化学物质可引起中毒性肝病。为保护接触者的身体健康，有效防治职业性急性中毒性肝病，根据近年临床和实验室研究进展，制定本标准。 本标准的附录A是资料性附录，附录B、C、D、E、F、G、H是规范性附录。 本标准由中华人民共和国卫生部提出并归口。 本标准由上海市第六人民医院、中山医科大学公共卫生学院负责起草，上海市传染病医院、山西医科大学附属第二医院、大连市劳动卫生研究所、吉林省劳动卫生职业病防治研究所、复旦大学附属华山医院、上海市第五人民医院、大同市职业病防治所、上海市杨浦区中心医院、沈阳市劳动卫生职业病防治研究所、湖南医科大学预防医学系职业病组、安徽省劳动卫生职业病防治研究所、淮南市职业病防治所、浙江省劳动卫生职业病防治研究所参加起草。 本标准由中华人民共和国卫生部负责解释。 职业性中毒性肝病诊断标准 Diagnostic Criteria of Occupational Toxic Hepatopathy GBZ59-2002 职业性中毒性肝病是在职业性接触中吸收化学毒物所引起的中毒性肝脏疾病。 1 范围 本标准规定了职业性中毒性肝病诊断标准及处理原则。 本标准适用于各种化学毒物所引起的职业性急性、慢性中毒性肝病的诊断。 2 诊断原则 根据职业接触史，确切的肝病临床表现，实验室检查，结合现场卫生学与流行病学调查，以及动态观察资料等，综合分析，做好鉴别诊断，判明肝脏疾病确由所接触的化学毒物引起，方可诊断。如同时出现致病毒物所引起其他系统损害的表现，对病因诊断有重要参考意义。 3 观察对象
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/603578462.html, 酒精性肝损伤实验动物模型研究进展 作者：陶伦 来源：《中国医学创新》2011年第05期 【关键词】酒精性肝损伤；动物模型 酒精性肝损伤即酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD），是一种进行性发展严重危害身体健康的疾病。在世界范围内ALD发病率呈逐年上升趋势，为了深入研究其发病机制，筛选有效的防治药物，寻找理想的实验动物模型是十分必要的。本文就建立ALD动物模型研究进展作一简要综述。 1 急性酒精性肝损伤动物模型 赵静波等［1］按0.7 ml/（100 g?d）56度白酒灌胃大鼠，2次/d，酒精腹腔注射组按2 ml/（100 g?d）注射18%的乙醇溶液2次，持续10 d。结果表明白酒灌胃优于酒精腹腔注射。赵敏等［2］采用12 ml/kg 1次灌胃50%乙醇后禁食4、6、8、10、12、16、20和24 h，结果表明禁食16 h后模型组血中TG含量显著升高，HDL值显著降低，病理肝组织脂肪变性程度明显 加重。 2 慢性酒精性肝损伤动物模型 2.1 Liber-Decarli模型 Lieber-Decarli等［3］提出全营养素的酒精液体食料，研究发现酒精性脂肪肝的严重程度与食料中脂肪含量有关。此模型简便易行，形成率高及稳定性好，但动物须单独饲养，成本较高，不能保证较恒定的酒精摄入量。 2.2 Tsukamato-French模型 Tsukamato等［4］给大鼠手术置入胃管，持续注入含乙醇的液体食料。研究发现液体食料中脂肪量及种类与ALD形成有密切关系。该模型病变符合进行性ALD演变规律，造模效果好，实验重复率高，但酒精不符合正常摄入过程，技术要求高、维 护复杂、成本高，且至今尚未形成酒精性肝硬化模型［5］。朱强等［6］改进Tsukamoto-French的方法，将胃管直接经背部引出。该模型可根据实验对肝脏损伤的不同要求随时调整剂量和造模时间，造模成功率高、模型稳定、成本低。 2.3 直接饮用酒精王晓红等［7］给SD大鼠自由饮用酒精饮料，酒精浓度从5%开始逐渐递增至40%，每个浓度均持续1周，40%持续4周，造模时间共12周。此造模方式与酒精性 脂肪肝患者发病过程相似，简单易行，但不易控制酒精摄入量，难以保持血醇浓度，造模时间较长，成功率不高。
什么应该是酒精性肝病 所谓酒精性肝病是指长期大量饮酒而造成的肝损害。酒精性肝病可以分为：一、酒精性脂肪肝，二、酒精性肝炎，三、酒精性肝硬化。最终都可导致肝硬化。 酒精性肝病的唯一预防方法是少饮酒。 越是经济发达、物质生活水平高的国家，其国民饮酒量越大，这已是世界范围内的倾向。世界各发达国家对饮酒与肝损害之间关系的研究结果表明，酒精类饮料的消费量与肝硬化发病率之间存在极为密切的关系。一项调查表明，每人每日饮酒超过160克，饮酒史不足5年者中，约3/4的人发生不同程度的肝损害j口果饮酒史达到15年以上，则半数以上导致肝硬化，其余的人也均有不同程度的肝损害，100名被调查者中仅4人仍保持正常。 通过此项调查结果可以认为，要想防止肝损害，每人每日饮酒量必须控制在80克以内；根据肝脏对酒精的解毒能力，一个体重为60千克的成人每小时对酒精的解毒能力约为9克，假定每日睡眠时间为8小时，睡眠期间肝脏可处理酒精的总量为72克，这与前面所提示的80克的标准基本吻合，虽然也存在个体差异，但如果每人每日饮酒超过80克以上将会给肝脏带来负担。另外，从每人每日摄取热量中酒精所占比例分析，一般来说，每人每日从酒精中摄取热量如果占总热量的30％以下，则对人体无害，以我国居民每日摄取总热量8368千焦（2000千卡）为标准，其中30％即2 510千焦（600千卡），如果换算为酒精量约为80克，也与上述数据相符，如果超过这一限度，每人每日摄取总热量中的50％依靠饮酒来获得的话，就容易导致脂肪肝乃至肝硬化。 治疗酒精性肝病的关键仍然是禁酒，酒精性肝病病人通过禁酒，除个别肝损害特别严重的病例外，一般都可自愈。禁酒可以说是酒精性肝病的“病因疗法”。本书前面曾提到：尽可能地使病人接近其希望的正常生活状态是近年来肝病治疗的原则之一。因此，也有医师认为，肝病病人少量饮酒也未尝不可，但这一观点仅仅适用于酒精性肝病以外的其他肝病病人，而对于酒精性肝病病人来说，绝对禁酒是必要的，也是治疗的关键。 另外，对于酒精性肝硬化的重症病人，一般通过对症疗法以缓解和改善因肝功能衰退而导致的各种症状，从而延长生命。
对肝脏有损伤的中药 一般认为，中药大多是植物、动物、矿物药，性平毒性小，流传着中药“有 病治病，无病健身”、中药治疗属“自然疗法、安全、药食同源”等观点。然而，药物的两重性是药物作用的基本规律之一，中药也不例外。俗话说：“是药三分毒”，中药既能防治疾病，同样也能损害人体，导致生理机能的紊乱，甚至组织结构的改变。所以，应用中成药或中草药治病疗疾时也应谨慎，必须在医生的指导下使用，以确保用药安全。药店药师在工作中也应严格审方，防止医生开错药给患者带来用药安全隐患。下面是一些较常见的对肝脏有损害的中药，药店药师在销售这些药物时，应向顾客做出提醒。 克银丸、复方青黛丸主要作用是治疗银屑病。这些中成药中含有土茯苓、青黛等对肝脏有毒性作用的成分。治疗剂量可致皮肤瘙痒、小便发黄、皮肤巩膜黄染、转氨酶升高等药物性肝损害的表现。可导致此类肝损害的中药还有葛根素和复方丹参。 川楝子此药具有疏肝理气、止痛的功效。现代药理学研究表明，川楝子、苦楝皮中的苦楝素对肝脏有毒性作用，正常剂量既可导致药物性肝炎，出现黄疸、肝肿大和转氨酶升高。 苍耳子、雷公藤这两种药是治疗鼻炎、头痛和肾病的常用药。苍耳子所含的毒蛋白和毒甙能引起肝损害，甚至引发肝功能衰竭。雷公藤或雷公藤多甙片可致可逆性转氨酶升高及肝肿大，还可引起肝炎。抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平与苍耳子、雷公藤合用，有可能加重药物对肝脏的损害。老年患者要谨慎使用苍耳子和雷公藤。 五倍子、石榴皮这些中药含有的水解型鞣质，对肝脏有直接的毒性作用，长期使用可引起脂肪肝，甚至肝硬化。 蝮蛇抗栓酶该药是治疗心脑血管病的常用药。一般患者在用药10～14天时，可出现皮肤巩膜黄染、肝功能异常等症状。 铅丹、铅粉、密陀僧常用于治疗癫痫、银屑病、精神病等。因含有氧化铝等物质，可致铅中毒，表现为腹痛、肝肿大、黄疸及转氨酶升高等。 黄药子黄药子是治疗甲状腺疾病的常用中药，但却含有薯蓣皂甙等毒性物质， 使用两周后有可能引起黄疸（或无黄疸）型肝炎，也可出现腹水或肝昏迷。 蓖麻子是常用的泻下药，因其含有蓖麻毒蛋白，易伤害肝脏而致中毒性肝炎。 千里光、农吉利、天芥菜因含有吡里西啶类生物碱而具有迟发性肝毒性，长期使用可导致肝静脉闭塞，出现黄疸和腹水。 望江南、马桑、广豆根内服有强烈的刺激作用，特别是对胃肠道的刺激性，并致肝细胞损害。 半夏、蒲黄、桑寄生、天花粉、山慈菇如长期服用可致肝功能损害。 土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光这些中草药中含有黄樟醚、青木香、淮木通、硝石等硝基化合物，如使用不当，不但损害肝脏，还有诱发肝癌的可能。
若长期大量饮酒，会导致中毒性肝损害——酒精肝，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝硬化。 酒精肝的发生与饮酒的剂量、患者的营养状态、遗传和代谢特征有关。酒精肝的发展与酗酒的剂量及时间长短明显相关。虽然不是所有酗酒者都发生明显的肝损害，但长期饮酒极易发生肝脏损害，女性酗酒的危害性更大。那么酒精肝对身体有什么危害? 饮酒过量可导致中枢神经兴奋或抑制，称为急性酒精中毒。临床可分为三期：轻度为兴奋期，表现为说话滔滔不绝，情绪不稳定，易感情用事，颜面潮红或苍白，眼结膜充血，可有上腹不适，恶心甚至呕吐;中度为共济失调期，出现肌肉运动不协调，言语含糊不清，视力模糊，复视，步态不稳;重度为昏睡期，表现为昏睡状态，有呕吐、呼吸缓慢、心跳加快，特别严重时大小便失禁、抽搐、昏迷，可发生呼吸麻痹而死亡。 自古以来，美酒就是人们在聚会、应酬时沟通感情的好帮手。但是长期醉酒对人体伤害相当大，醉酒对肝脏的伤害不亚于得一次急性肝炎，而醉酒的次数多了，就会真的患上肝炎。酒对人体的有一定的营养价值。白酒由于含酒精量高，人体摄入量受到一定的限制，营养价值有限。少量引用有一定促进食欲，促进血液循环和预防动脉硬化的作用(建议每3-4天一小酌)。啤酒营养丰富，有“液体面包”之称，一瓶啤酒约含有30克糊精、糖分及多种维生素和矿物质，经人体消化后，能产生相当于5-6个鸡蛋、一斤瘦肉所产生的热量。据研究，啤酒内富含的硅是人体骨骼保持强健所必需的物质。因此，一般说啤酒是一种优良的饮料。但是如果一次大量饮酒，会造成急性酒精中毒。因为短期内摄入大量乙醇会增加肝脏的氧气消耗，使肝脏组织缺氧而致小叶中心型坏死，这是乙醇肝毒性的特征表现。另外，醉酒还表现为中枢神经兴奋、共济失调或昏睡、昏迷症状。此时机体处于应激状态，表现为中枢神经兴奋或抑制状态，严重者可导致呼吸、循环及肝功能障碍，甚至因中枢神经麻痹而死亡。 若长期大量饮酒，会导致中毒性肝损害——酒精肝，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝硬化。慢性酒精中毒，还会危害一些器官，如导致胃炎和胃溃疡以及阿尔茨海默病(老年痴呆症)等。预防和治疗酒精肝的前题是戒酒，大量或长期每天少量饮酒都会对肝脏造成很大的负担，很容易引发或者造成酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化等。而酒精性肝硬化的患者在戒酒后，肝脏病变有完全逆转的可能。另外，在饮酒的时候，可同时服用一些维生素，以便起到一定保肝的作用。
酒精性肝病线粒体损伤机制 摘要：酒精性肝病（ALD）是由于长期酗酒所引起的一类疾病。肝细胞线粒体是酒精攻击的首选靶点，其机制包括线粒体形态结构的改变、氧化应激反应、渗透转运、蛋白质改变、蛋白质乙酰化以及DNA损伤、脂质过氧化等。本文主要从前四个方面对ALD的线粒体损伤机制简单阐述，有助于从分子水平了解发病机理，并为临床治疗提供思路。 关键词：酒精性肝病；线粒体；自由基；渗透性转运孔；蛋白质乙酰化 随着乙醇消耗的增加，酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）已经成为全世界范围内备受关注的健康话题。酒精性肝病包括从酒精性脂肪肝、酒精性肝炎到酒精性肝纤维化[1]。其发病机制亦被广泛研究。肝细胞线粒体作为维持能量生成和稳定、调节氧化还原信号和凋亡的细胞器，在ALD早期就会发生异常，其分子机制的研究主要集中在线粒体结构和功能的改变上，主要包括氧化应激、渗透性转运孔开放、Ca2+调节异常、线粒体蛋白质损伤等多个方面。肝细胞长期暴露于乙醇时，线粒体发生氧化应激反应，活性氧（ROS）和活性氮(RNS)合成增加，渗透转运孔开放的敏感性增强，线粒体DNA受损，并通过转录翻译后改变呼吸链复合物的活性[2]。多种因素使线粒体呼吸效率降低，ATP合成减少，细胞缺氧加重，启动细胞凋亡途径，最终导致酒精性肝病的发生。 1.乙醇对肝脏细胞线粒体形态结构的影响 线粒体是真核细胞重要的细胞器，是动物细胞合成ATP的重要场所，作为能量工厂为机体各项生命活动提供能量。在肝细胞中，线粒体含量非常丰富，糖类、脂质、蛋白质等都是在线粒体内氧化转换为ATP的，哺乳动物日常活动的80%能量都是由线粒体电子传递链反应提供的。除此之外，肝细胞线粒体还有其他重要功能，比如：参与尿素合成、参与氨基酸转换等，线粒体还与内质网、细胞质膜一起参与调节细胞浆内Ca2+的浓度。同时线粒体也是也是细胞内最为敏感的细胞器之一，是自由基作用的靶器官，联系氧自由基和细胞死亡的中心环节。 线粒体具有独特的磷脂双层构成的生物膜，自由可使其中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化作用[3]，包括不饱和脂肪酸的破坏、脂质过氧化反应主要产物丙二醛（MDA）与膜蛋白游离氨基酸的或磷脂分子缩合生成丧失生物活性的大分子产物，而这些均可使膜的流动性降低通透性增加。
姜黄素实验中对酒精性肝损伤的保护研究 摘要：目的研究姜黄素对酒精性肝损伤的保护作用。方法采用酒精复制大鼠肝 损伤模型，测定肝组织的丙二醛（MDA）、甘油三酯（TG）及还原型谷胱甘肽（GSH）含量；并观察肝脏的病理组织学改变。结果受试样品高、中、低剂量组 大鼠肝组织的MDA含量均值分别为16.9、15.5、16.7nmol/g（肝组织），均低于 肝损模型组的19.7nmol/g；TG含量分别为2.59、2.67、2.09mmol/100g（肝组织），均低于肝损模型组的4.37mmol/100g；而GSH含量分别为275.6、254.3、307.7μmo L/100g（肝组织），均高于肝损模型组的188.7μmoL/100g；各剂量组大 鼠肝脏病理改变评分均值分别为163.3、118.6、162.8分，均低于肝损模型组的253.6分。结论姜黄素对酒精性肝损伤具有保护作用。 关键词：姜黄素；酒精；肝脏；损伤；保护 姜黄（curcuma）为姜黄属植物，药用其根茎，是传统中药，化学成分主要含精油（4.2％～14％）、脂肪油（4.4％～12.7％）等挥发油及姜黄素类成分，此外还有树脂类、糖类、脂肪酸、多肽类、生物碱、甾醇类及微量元素等，近代对于 姜黄素的研究除了行气、散风活血、温经止痛的传统作用外，还揭示出了一些新 的药理作用，如抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗人类免疫缺陷病毒、抗纤维化、防癌抗癌以及护肝保肾等。护肝方面主要研究了对各种毒物如四氯化碳、黄曲霉 素B1、乙酰氨基酚、铁和环磷酰胺诱导的肝损伤的保护，本实验研究了姜黄素对 酒精性肝损伤的保护作用效果。 1、实验材料与方法 1.1受试样品由北京某医药科技开发有限公司提供，规格为300mg/粒的胶囊，其主要功效成分为姜黄素，含量为3.1％。人体推荐用量为每日3次，每次2粒；折算为0.93mg/kgBW（以姜黄素计）。 1.2实验动物选用繁殖的SPF级（Ⅲ级）SD雄性大鼠60只，体重190±1 2.4g。 1.3主要仪器与试剂仪器：半自动生化分析仪、冷冻切片机、754-紫外可见光 分光光度计、电子分析天平、显微镜、离心机、组织匀浆器、旋涡混匀器、水浴 锅及微量加样器等。试剂：无水乙醇、还原型GSH、磺基水杨酸、5，5-二硫对硝 基甲酸、Na2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4、NaN3、EDTA-Na2等；MDA试剂盒。 1.4实验方法采用酒精肝损伤模型方案。大鼠在SPF级动物实验室内饲养观察 5天后，根据体重随机分为5组，即3个剂量组、一个酒精肝损伤模型组（模型 对照组）和一个阴性对照组，每组12只大鼠。开始实验后，根据样品的人体推 荐用量，设2.33、4.65、9.30mg/kgBW3个剂量组（分别相当于推荐量的2.5、5.0、10.0倍）。各剂量组大鼠灌胃给予相应浓度的样品溶液，肝损伤模型对照组和阴 性对照组给予蒸馏水，灌胃量为1.0ml/100gBW。每天灌胃1次，连续30天。实 验至第30天时，肝损伤模型对照组及样品各剂量组动物一次灌胃给予50%乙醇 溶液1.2ml/100gBW，制造肝损伤模型；阴性对照组灌给等量蒸馏水。禁食16h后处死大鼠，快速取出肝脏，其中一部分（左叶）用作冷冻切片，进行病理组织学 检查，观察脂滴在肝脏中的分布、范围和面积并进行评分；另一部分用于制成肝 匀浆分别测定丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）及甘油三酯（TG）含量。 1.5实验数据处理用MicrosoftExcel自带的统计软件进行统计处理。 2、实验结果 2.1样品对酒精性肝损伤大鼠的肝组织过氧化脂质降解产物丙二醛（MDA）含量的影响。肝损模型对照组大鼠的肝组织MDA含量显著高于阴性对照组，且两
影响酒精性肝病的有关因素分析【摘要】目的探讨影响酒精性肝病(ALD)的有关因素。方法按照2001年中华医学会肝病分会脂肪肝和ALD学组制订的ALD诊断标准，分析196例ALD的临床资料。结果该病合并肝炎病毒感染率高，症状好转后大部分患者再次酗酒，低收入嗜酒者肝硬化发病率高，而公司及机关人员、富裕家庭者脂肪肝的发病率高。结论酒精已经成为我国肝病的常见病因，饮酒方式、职业、经济状况和ALD的发生有关。 【关键词】肝疾病，酒精；饮酒 酒精性肝病（ALD）是一种常见病，发病率仅次于病毒性肝病，随着我国生活水平的不断提高，生活及社交方式的改变，ALD的发病率不断上升，肝病流行病学调查显示［1］，ALD检出率为4.3%，酒精性肝硬化为0.68%，酒精性肝炎为1.51%，酒精性脂肪肝为0.94%，轻症ALD为1.21%。为探讨影响ALD的有关因素，现将我院确诊的196例ALD总结分析如下。 1 资料和方法 收集我院2005年6月～2007年8月门诊和住院诊断的ALD 196例，诊断按照2001年中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的ALD诊断标准，其中男194例，女2例，年龄20～71岁，平均34.8岁，30～50岁为好发年龄。发病无明显季节性，我国的法定公众长假内无明显发病例数增加。酗酒史4～49年，饮酒量30～500g/d，112例患者主要饮用产自本地、浓度20%～30%的廉价白酒，其余主要饮用各式白酒和啤酒。无固定职业、农民29例，渔民24例，企业工
人23例，公司职员62例，机关事业单位人员49例，其他职业9例。受教育程度：高中以下122例，大学74例。饮酒频率3次/d 51例，2次/d 74例，1次/d 71例。吸烟137例，赌博19例，吸毒史2例。 2 结果 2.1 发病情况 轻症ALD 43例（21.94%），酒精性脂肪肝119例（60.71%），酒精性肝炎2例(1.02%)，酒精性肝硬化32例(16.33%)。体力劳动和低收入者患酒精性肝硬化的比例较非体力劳动和高收入者高。机关工作人员及文职人员患脂肪肝94例，而其中体检发现酒精性脂肪肝81例，占脂肪肝患者的68.08%，此类患者一般无临床症状或临床症状较轻，且常伴随有肥胖，明显超重，腹围增大。有习惯上午饮酒的51例患者中酒精性肝硬化24例（47.06%），大部分ALD患者在症状好转后再次酗酒，不同职业的发病情况见表1。肝炎病毒感染：HBsAg阳性32例，HBeAg阳性22例，抗-HCV阳性2例。表1 不同职业在各型ALD的发病情况 (略) 2.2 受教育程度与患病情况 文化程度的高低与发病率无关，在嗜酒者中高中以下文化者的饮酒量80～500g/d，大学文化者饮酒量30～350g/d，受教育程度低的患者普遍饮酒量较大，饮酒频率高，且半数以上患者饮酒时间超过4h/d，饮酒时间与饮酒量有关。大学文化者患酒精性肝硬化2例，高中文化以下者30例。 3 讨论 ALD已成为我国仅次于病毒性肝炎的第二位肝病病因［2］，ALD