第三十九章细胞代谢与基因表达调控
内容
14．1 代谢调节的重要性 531
14．2 酶的调节 532
14．2．1 通过控制酶的生物合成调节代谢 532 14．2．1．1 酶合成的诱导作用 532
14．2．1．2 酶合成的阻遏作用 534
14．2．1．3 分解代谢产物对酶合成的代谢 539 14．2．2 通过控制酶活性调节代谢 536 14．2．2．1 抑制作用 536
14．2．2．2 活化作用 536
14．2．2．3 别构作用 537
14．2．2．4 共价修饰 537
14．2．3 相反单向反应对代谢的调节 538
14．2．4 酶的分布区域化对代谢的调节 538
14．3 激素的调节 539
14．3．1 通过控制激素的生物合成调节代谢 539 14．3．2 通过激素对酶活性的影响调节阻遏 535 14．3．3 通过激素对酶合成的诱导作用调节代谢 540 14．3．4 参与代谢调控的激素 540
14．4 反义核酸的调节 541
14．5 神经的调节 541
总结性思考题 542
提要和学习指导本章是将散见在前面各章中有关代谢调节的内容
作总结性的综合叙述，使读者能认识到全书各章内容都是相互有关，而且是如何通过这些内容的有机联系以阐明生命过程中的化学现象。在学习本章的同时应复习酶、激素、维生素和代谢各章中的有关内容配合学习。这样联系具体实例学习理论，就比较容易体会。神经调节代谢，在生物化学方面研究甚少，因而资料缺乏，读者如能参阅一点动物生理学的神经生理，当可得到一些启发。
14．1 代谢调节的重要性
一切生物的生命都靠代谢的正常运转来维持。机体的代谢途径，异常复杂，一个细菌细胞内的代谢反应已在一千种以上，其他高级生物的代谢反应之复杂就可想而知了。正常机体有其精巧细致的代谢调节机构，故能使错综复杂的代谢反应能按一定规律有条不紊地进行。如果有任何原因使任何调节机构失灵都会妨碍代谢的正常运转，而导致不同程度的生理异常，产生疾病，甚至死亡，所以代谢调节对生命的存亡关系极大。
代谢的主要途径，已基本阐明，但有关代谢调节的知识还很不全面。本书对糖类、脂类、蛋白质和核酸代谢的调节已分散地在有关各章中作了介绍，为了使读者对代谢调节知识有一个比较系统和全面的认识，本章特就目前已有的代谢调节资料，再简要地作综合性的阐述。
代谢的调节机构甚多，可概括为下列4项：1．酶的调节；2．激素的调节；3．反义核酸的调节；4．神经的调节。通过这4种调节机构的协作、机体的代谢才可能正常运行。
14．2 酶的调节
一切代谢反应都有酶参加，酶在代谢反应中所起作用的大小，与其浓度和活性密切相关。细胞的酶浓度取决于酶的合成速度，因此，控制酶的生物合成和活性是机体调节自身代谢的重要措施。
14．2．1 通过控制酶的生物合成调节代谢
直接参加代谢调节的关键性酶类统称调节酶。机体必须保存调节酶的一定含量，防止过剩和不足，才能维持其代谢机能的正常运行。通常是用诱导物（inducer）以促进酶的合成，用阻遏物（repressor）以降低酶的合成。
酶本身是蛋白质，酶的合成也就是蛋白质的合成。关于蛋白质生物合成的调节方式，在蛋白质代谢章中（11．4）已作了扼要介绍，现以大肠杆菌为例，较为详细地说明微生物如何利用酶合成的诱导和阻遏来控制有关酶的生物合成。
14．2．1．1 酶合成的诱导作用酶合成的诱导作用是指用诱导物来促进酶的合成作用。这在细菌中普遍存在。如大肠杆菌可利用多种糖作为碳源，当用乳糖作为唯一碳源时，开始不能利用乳糖，但2～3分钟后就合成了与乳糖代谢有关的3种酶，1种是β-半乳糖苷透性酶（permease），它促使乳精通过细胞膜进入细胞；另1种是β-半乳糖苷酶，催化乳糖水解成半乳糖和葡萄糖；第3种是β-半乳糖苷转乙酰基酶（也称硫代半乳糖苷转乙酰基酶），它是伴随着其他2种酶同时合成的，其功用不明。这里乳糖是诱导物。它诱导了这3种酶的合成，这3种酶就是诱导酶，关于乳糖如何诱导了这3种酶的合成机制，1961年法国Jacob F．和 MONOD J．提出了著名的乳糖操纵子模型（lactose operon model）来作了解释（参阅图14-1，14-2）。图中所示的操纵子（operon）是由一群功能相关的结构基因（structural gene）、操纵基因（operator gene， O）和启动子（promoter，P）组成的。其中Z、Y和a是3个结构基因，它们分别转录、翻译成β-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷透性酶和β-半乳糖苷转乙酰基酶。“O”是操纵基因，控制3个结构基因的转录。“P”是启动子，专管转录起始，它的结构上有RNA聚合酶的结合位点。启动子和操纵基因合称控制位点。-P-O-Z-Y-a组成了1个乳糖操纵子，它们共同受1个调节基因（i 基因）的调节，调节基因是阻遏蛋白（fepressor protein）的基因。
当无诱导物存在时，由调节基因转录产生1个阻遏蛋白的mRNA，以该mRNA为模板合成1个阻遏蛋白，阻遏蛋白就和操纵基因结合，阻碍RNA 聚合酶与启动子的结合，从而阻止这3个结构基因的转录，因此不能合成这3种相应的诱导酶（图14-2）。这3种诱导酶的合成处于被阻遏的状态，也就是说大肠杆菌的生长环境中没有乳糖时，就没有必要合成与乳糖代谢有关的酶。但如果在培养基中加入诱导物，如乳糖或乳糖类似物IPTG （异丙基-β-D-硫代半乳糖苷），诱导物可以和阻遏蛋白结合，并使阻遏蛋白变构，从而使阻遏蛋白失活，失活的阻遏蛋白不能再和操纵基因结合，此时操纵基因发生作用使结构基因转录，合成有关的mRNA，并翻译成乳糖代谢所需的3种诱导酶。
现已知道在诱导酶的生物合成中，除需有诱导物存在外，还需要cAMP 和cAMP受体蛋白（cAMP receptor protein，简写为CRP）后者又称分解代谢产物基因活化蛋白（catabolite gene activator protein，简写为CAP）。CRP是由相对分子质量为22×103的相同亚基组成的二聚体。当cAMP 与CRP结合成复合物后，这种复合物能结合到启动子上，促使转录的起始（图14-3）。
14．2．1．2 酶合成的阻遏作用以大肠杆菌色氨酸操纵子（tryptophan operon）为例说明代谢产物对酶合成的阻遏作用。大肠杆菌色氨酸操纵子含有5个结构基因A、B、C、D和E，由它们所编码的5条多肽链共同构成3种酶来催化分支酸转变成色氨酸，即催化色氨酸的合成。
色氨酸操纵子除含有结构基因、操纵基因（O）和启动子（P）外，还有1个衰减子（attenuator，a，也称衰减基因）和1段前导序列（leading sequence， L），如图14-4所示。
在一般情况下，色氨酸操纵子是开放的，即操纵子上的5个结构基因进行正常的转录和翻译。这是因为它的调节基因转录成mRNA，该mRNA翻译成的阻遏蛋白是无活性的，无活性的阻遏蛋白就不能与操纵基因结合，操纵基因就发生作用使5个结构基因转录并翻译成有关的酶。当终产物色氨酸过多时，色氨酸作为辅阻遏物（corepressor）和阻遏蛋白结合，使无活性的阻遏蛋白转变为有活性的阻遏蛋白，能和操纵基因结合，使操纵基因关闭，操纵基因就不能发生作用，使5个结构基因不能转录，阻止有关酶的合成（图14-5）。
对色氨酸合成的调节除了阻遏调节外，还有衰减子系统的调节。在色氨酸存在时，衰减子使转录水平降低，这是比阻遏作用更为精细的一种调节。
上述细菌利用诱导、阻遏控制酶合成的机制，也可用来解释其他生物的代谢调节。在高等动物还有一种现象，就是动物不合成它不需要的酶，为了适应环境的需要，动物机体的酶合成即会起增强或减弱，甚至停止。最显著的例子是：成人和成年哺乳动物的胃液中无凝乳酶（rennin），而婴儿和幼哺乳类动物的胃液则含较大量的凝乳酶，这是因为婴儿及幼小哺乳动物以奶为唯一食物，需要凝乳酶先将奶蛋白凝结成絮状，以利于在肠道消化。成人和成年动物的主食不是奶，不需要凝乳酶，故不合成这种酶。至于控制凝乳酶合成的机制是否与细菌控制β-半乳糖苷酶等合成的机制相同，尚待研究证实。
还有一种现象也说明动物不合成它不需要的酶。食用平衡饲料（指脂肪含量不多的饲料）的动物，其组织中含有一定量的脂酸合成酶，如果改食含脂肪多，糖类少的饲料，很快就可发现这个动物组织中完全无脂酸合成酶。再改食低脂肪，高糖类饲料，其组织中的脂酸合成酶又复出现。这种脂酸合成酶的消失和再出现正说明动物用控制其自身的脂酸合成酶的合成来调节其脂质的合成和分解。
14．2．1．3 分解代谢产物对酶合成的阻遏前面介绍了大肠杆菌以乳糖为唯一碳源时，乳糖可诱导与乳糖代谢有关的3种酶的合成，但如果
培养基中既含葡萄糖又含乳糖时，则优先利用葡萄糖，等葡萄糖耗尽后才能利用乳糖，也就是说在大量葡萄糖存在时，乳糖操纵子还是关闭，葡萄糖阻遏了与乳糖代谢有关的3种酶的合成，这也就是所谓的葡萄糖效应。
关于葡萄糖效应的机制不是十分清楚，但现已知道葡萄糖效应不是由于葡萄糖本身，而是由于葡萄糖的代谢产物对酶的合成产生了阻遏作用。葡萄糖的代谢产物抑制了腺苷酸环化酶或激活了专一的磷酸二酯酶，使cAMP浓度降低，cAMP与cAMP复合物的浓度也就降低，从而阻遏了乳糖操纵子，使其结构基因不能转录。
14．2．2 通过控制酶活性调节代谢
酶活性的调节是以酶分子的结构为基础的。因为酶的活性强弱与其分子结构密切相关。一切导致酶结构改变的因素都可影响酶的活性。有的改变使酶活性增高，有的使酶活性降低。机体控制酶活力的方式很多，现就下列几种扼要介绍。
14．2．2．1 抑制作用机体控制酶活力的抑制有简单抑制与反馈抑制两类。
简单抑制：这种抑制是指一种代谢产物在细胞内累积多时，由于物质作用定律的关系，可抑制其本身的形成。例如在己糖激酶催化葡萄糖转变成葡糖-6-磷酸的反应中，当葡糖-6-磷酸的浓度增高时，己糖激酶的作用速度即受抑制，反应即变慢。这种抑制作用仅仅是物理化学作用，而未牵涉到酶本身结构上的变化。
反馈抑制这是指酶促反应终产物对酶活力的抑制，细胞利用反馈抑制控制酶活力的情况较为普遍。这种抑制是在多酶系反应中产生，一系列酶促反应的终产物对第一个酶起抑制作用（图14-6）。
X对酶a的作用机制是使酶a起别构而降低活力。当酶a受到抑制后，整个连续的代谢反应即有效地得到调节。大肠杆菌体中由苏氨酸转变为异亮氨酸反应中，终产物异亮氨酸对参加第一步反应的苏氨酸脱氨酶的抑制即是生物利用反馈抑制调节代谢的一个典型例子。
在代谢反应中，这类例子较多，它既可控制终产物的形成速度，又可避免一系列不需要的中间产物在机体中堆积。反馈抑制的形式，除这里所举的例子外，还有几种形式，本书不一一叙述。
14．2．2．2 活化作用机体为了使代谢正常也用增进酶活力的手段进行代谢调节。例如对无活性的酶原即用专一的蛋白水解酶将掩蔽酶活性的一部分切去；对另一些无活性的酶则用激酶使之致活，对被抑制物抑制的酶则用活化剂或抗抑制剂解除其抑制。
关于一般使酶活化的事例和机制在酶化学和代谢各章中已提到了不少。现在要对代谢产物的反馈活化作用扼要介绍。代谢产物一般使酶钝化，但也有使酶活化的，例如在糖的分解代谢过程中，当丙酮酸不能顺利通过乙酰CoA转变为柠檬酸进入三羧循环时，丙酮酸即通过烯醇丙酮酸磷酸在烯醇丙酮酸磷酸羧化酶催化下直接转变为草酰乙酸。乙酰CoA即对烯醇丙酮酸磷酸羧化酶起了反馈活化作用。（图14-7）。
14．2．2．3 别构作用酶的别构与其功能的关系在本书第七章（7．4．2）中已作了阐述。现再对酶别构与其活性的关系作扼要介绍。
调节代谢的所谓调节酶的分子具有催化部位和结合部位，后者也称别构部位或调节部位（regulatory site）。催化部位与底物结合，发生催化作用，调节部位可与代谢产物结合而引起酶的别构，使酶分子的构象发
生可逆性改变，从而改变酶的活性。酶的别构有的可使酶活力增加。称正别构，有的使酶活力降低，称负别构。细胞可以通过酶的别构使酶活力增高或降低以调节其代谢。代谢途径中的不可逆反应都是潜在的调节部位，第一个不可逆反应往往是重要的调节部位。催化这种关键性调节部位的酶，其活性都是受别构调节的，糖酵解途径中的果糖磷酸激酶，脂酸合成途径中的乙酰CoA羧化酶就是显著的例子。
14．2．2．4 共价修饰（covalent modification），亦称化学修饰，就是在调节酶分子上以共价键连上或脱下某种特殊化学基团所引起的酶分子活性改变，这类酶称共价修饰酶。到目前为止已经知道有100多种酶在它们被翻译成酶蛋白后要进行共价修饰。共价修饰酶往往兼有别构酶的特性，加上它们又常常接受激素的指令导致级联式放大，所以越来越引起人们的注目。
目前已知有6种类型的共价修饰酶①磷酸化/脱磷酸化②腺苷酰化/脱腺苷酰化③乙酰化/ 脱乙酰化④尿苷酰化/脱尿苷酰化⑤甲基化/脱甲基化⑥S-S/SH相互转变。例如糖原磷酸化酶的活性可因磷酸化而增高，糖原合成酶的活性则因磷酸化而降低。谷氨酰胺合成酶的活性可因腺苷酰化（adenylylation），即连上一个AMP而下降。甲基化亦可使某些酶的活性改变。酶的化学共价修饰是由专一性酶催化的。许多调节酶的活性都受共价修饰的调节（表14-1）。
14．2．3 相反单向反应对代谢的调节
在代谢过程中有些可逆反应的正反两向是由两种不同的酶催化的。催化向分解方向进行的是一种酶，催化向合成方向进行的是另一种酶。这种反应称相反单向可逆反应可用下式表示：
A、B代表两种代谢物，由A到B的反应a由一种专一性酶催化，由B 到A的逆向反应由另一种酶催化。例如：
还有不少代谢反应也属于这种类型（表14-2）。催化相反方向的两个酶仍然要受控制的。在果糖-6-磷酸与果糖-1，6-二磷酸互变的反应中，ATP对反应a起促进作用，对反应b（逆反应）则起抑制作用。细胞利用这种反应的特性即可调节其代谢物的合成和分解速度。
14．2．4酶的分布区域化（compartmentation）对代谢的调节
原核细胞无细胞器，其细胞质膜上连接有各种代谢所需的酶，例如参加呼吸链、氧化磷酸化、磷脂及脂酸生物合成的各种酶类，都存在于原核细胞的质膜上。在真核细胞情况就完全不同。真核细胞的酶类分布是有区域性的。例如糖酵解、磷酸戊糖途径和脂酸生物合成等反应的酶类分布在细胞浆内，而催化三羧酸循环脂酸氧化和氧化磷酸化的酶类则存在于线粒体内，这样，使复杂的酶反应分区进行，易于调控。几种重要酶的区域化分布列入表14-3以供参阅。
此外，细胞膜的半透性对底物、酶和辅助因子的屏障以及膜上的载体、受体也都与代谢调节有关。读者应参阅本书第八章配合学习。
14．3 激素的调节
激素调节代谢反应的作用是通过对酶活性的控制和对酶及其他生化物质合成的诱导作用来完成的。为要达到这两种目的，机体需要经常保持一定的激素水平。激素是属于刺激性因素，是联系、协调和节制代谢的物质。机体内各种激素的含量不能多，也不能少，过多过少都会使代谢发生紊乱。因此，利用激素调节代谢，首先应控制激素的生物合成。
14．3．1 控制激素的生物合成调节代谢
激素的产生是受层层控制的。腺体激素（除脑垂体前叶激素以外的腺体激素，又称“外围激素”）的合成和分泌受脑垂体激素（又称“促腺泌激素”）的控制，垂体激素的分泌受下丘脑的神经激素（又称“释放激素”）的控制。丘脑还要受大脑皮质协调中枢的控制。当血液的某种激素含量偏高时，有关激素由于反馈抑制效应即对脑垂体激素和下丘脑释放激素的分
泌起抑制作用，减低其合成速度，相反，在浓度偏低时，即促进其作用，加速其合成。通过有关控制机构的相互制约，即可使机体的激素浓度水平正常而维持代谢正常运转。
14．3．2 通过激素对酶活性的影响调节代谢
在本节中我们要讨论激素通过cAMP调节代谢的机制。实验证明，细胞膜上有各种激素受体，激素同膜上的专一性受体结合所成的络合物能活化膜上的腺苷酸环化酶。活化后的腺苷酸环化酶能使ATP环化形成cAMP。cAMP在调节代谢上甚为重要，已知有多种激素是通过cAMP对它们的靶细胞起作用的。因为cAMP能将激素从神经、底物等得来的各种刺激信息传到酶反应中去，故人们称cAMP为第二信使。例如胰高血糖素、肾上腺素、甲状旁腺素、促黄体生成素、促甲状腺素、升压素、去肾上腺素、促黑激素等都是以cAMP为信使对靶细胞发生作用的。
激素通过cAMP对细胞的多种代谢途径进行调节，糖原的分解、合成、脂质的分解、酶的产生等都受cAMP的影响[表14-4]。
cAMP影响代谢的作用机制是它能使参加有关代谢反应的蛋白激酶（例如糖原合成酶激酶、磷酸化酶激酶等）活化。蛋白激酶是由无活性的催化亚基和调节亚基所组成的复合物。这种复合物在无cAMP存在时无活性，当有cAMP存在时，这种复合物即离解成两个亚基。cAMP与调节亚基结合而将催化亚基释出。被释放出来的催化亚基即具有催化活性。cAMP 的作用是解除调节亚基对催化亚基的抑制（参阅9.3糖代谢的调节）。
麻醉药物基因组学进展 本文对药物基因组学的基本概念和常用麻醉药的药物基因组学研究进 展实行综述。 药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传 学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因 多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。 基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、 受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响麻醉 药物的作用。 基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相对应编码的药物代谢酶 及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生 物转化等方面。与麻醉药物代谢相关的酶有很多，其中对细胞色素- P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影 响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。 苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪 唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。 吸入麻醉药与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知 至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH相关。氟烷性肝炎可能源于 机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。 神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美 维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被 称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息相关。 镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位， 常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代
能量代谢的调控－下丘脑食欲调节神经肽 2006-12-8 9:31:00 来源：中华首席医学网频道： 随着肥胖在全球的广泛流行，人们对能量代谢调控的认识也越来越深入。下丘脑作为摄食中枢在能量代谢的调控过程中起着重要的作用，目前所发现的各种增强食欲的神经肽和降低食欲的神经肽在人类长期形成的食欲调节网络中都扮演了非常重要的角色。然而，这个在人类长期与饥饿斗争的进化过程中形成的食欲调节网络，在物质极大丰富的今天却暴露了它的不足和缺陷——即促进能量储存和减少能量消耗的作用要远远大于减少能量储 存和促进能量消耗的作用。正是在这种古老的遗传和现代的环境条件下，肥胖的流行才让人们感受到束手无策，毕竟，要改变遗传和环境的影响需要一个长期的进化和文明。但是，科学技术的高速发展，尤其是生物基因工程技术的发展使我们看到了根治肥胖的曙光。因此，我们有必要对能量代谢调控的机制深入的了解以加快肥胖治疗的步伐，这也是这篇综述的目的。 1 增加食欲的神经肽 1.1神经肽Y（NPY）NPY最早是在1982年被分离出来的［1］，是一个由36个氨基酸组成的高度保守的多肽，是摄食最强的刺激因子。其神经元在下丘脑弓状核（ARC）表达并有神经纤维投射到室旁核（PVN）、腹内侧核（VMH）及下丘脑外侧区（LH）形成神经环路。NPY共有6种受体亚型，与摄食关系最密切的是Y1和Y5受体，Y2可能也参与能量调控作用。 ARC神经元在禁食、运动量增加、寒冷及妊娠等需要能量的情况下，NPY合成增加。应用肾上腺皮质激素也可使NPY合成增加，因为肾上腺皮质激素的分泌增加，其实质是机体应急时需要能量，尤其是需要保证葡萄糖的利用。肾上腺皮质激素通过与Ⅱ型糖皮质激素受体结合刺激NPY基因表达增加，同时葡萄糖异生、糖原分解作用均增强以保证碳水化合物的利用［2］。 ghrelin是从胃分泌的一种激素，是生长激素释放激素受体（GHR-S）的内源性配体［3］。与肾上腺皮质激素相似，其分泌增加提示能量缺乏并影响NPY表达。在空腹及想吃肉时ghrelin分泌增加，而在肥胖患者或进食高脂肪食物后其分泌减少［4］。在幼年易肥胖大鼠ghrelin水平及ARC的GHS-R mRNA的表达减少。脑内注射ghrelin可以增加食欲及PVN的c－Fos神经原免疫活性，提示其任务是恢复能量亏空及改善瘦素引起的厌食。小剂量的外周或中枢给予ghrelin均可刺激摄食增加体重并通过减少脂质的利用而增加机体脂肪的含量。由于只有将ghrelin注射到ARC的NPY神经原附近使NPY的表达增加，其增加摄食的作用才表现出来，且这种作用可以被NPY抗体或拮抗剂所阻断，提示NPY可能介导了ghrelin的刺激摄食作用。但是在NPY基因敲除小鼠［5］，ghrelin受体激动剂的反映正常提示，ghrelin可能尚有其他的作用途径。 与肾上腺皮质激素及ghrelin相反，瘦素和胰岛素则是外周提示能量充足的信号［6］，它们通过饱和传输机制（saturable transport mechanism）进入脑内，经特殊的受体起到调节摄食和能量平衡的作用。经脑内注射瘦素及胰岛素研究发现，其作用的位点也是ARC，可以产生减少摄食、降低体重及脂肪量、刺激能量消耗和激活交感神经系统的作用。同时也发现NPY的表达降低，因此认为瘦素及胰岛素作用在弓状核NPY神经原上瘦素及胰岛素受体，引起NPY减少达到减少摄食及降低体重的作用。然而令人感叹的是这种瘦素的抑制作用在正常体重的易肥胖大鼠却显得非常微弱，而一旦短暂禁食则NPY的刺激摄食的作用又风采依旧，这或许符合人们常
第十四章物质代谢的相互联系和调节控制第一节代谢间的网络联系 ?提问：近几年的网络化进步都带来了哪些便利？ ?联系密切（世界范围） ?资源共享（世界范围） ?音乐网、文学网、化学网、环保网、人际关系网…………集团优势的充分体现 ?几亿年前生物小小的细胞内就已经进化出了网络化行为——代谢网络 提问：有什么益处？ ?资源共享—途径 ?在满足需要的前提下，互通有无，最大限度的减少酶、代谢途径及中间产物的数量 ?这些代谢之间是否会存在互相干扰的问题呢？ ?是 ?如何尽量降低其程度呢？ ?各种代谢调控的方法 第二节代谢的调控 ?器官层次—— ?器官功能分化，如肝脏是主要的氧化、合成部位 ?细胞层次—— ?细胞器功能分化 2.1分子水平 ?提问：如何调控呢？ ?酶——代谢调控的开关 ?提问：影响酶活力的因素有哪些？ ?底物浓度、酶浓度、pH、温度、抑制剂、激活剂、辅酶或辅基、别构激活抑制?pH、温度基本控制在定值
?例如温度高太耗能、低了酶活性低 ?1.底物激活、产物抑制——前馈反馈 2.能量物质——ADP/ATP调节 ?提问：如何调控？ ?ADP-Pi↑—分解反应↑ ?ATP ↑—合成反应↑ ?背景介绍 ?大肠杆菌通常利用葡萄糖作为碳源，通常情况下环境中乳糖极少，降解乳糖的酶 不被合成，其实质是乳糖降解酶基因不表达。 真核生物基因是多层次调控 ?目前生化领域最引人注目的研究课题之一。 ?研究目的——更有效地控制真核生物（动植物及人类自身）的生长发育。 ?真核生物DNA中基因部分只占5%，其余大多与调控有关。 ?严密控制不同部位的细胞中基因的表达— ?以实现明确的分工（代谢能力、功能） ?转录前调节— ? 1.染色体丢失—— ?如红细胞成熟过程中整个核丢失了。 ? 2.基因扩增—— ?如受精卵细胞大量扩增rRNA基因数量，以加速蛋白质合成速度，从而加速细胞分裂速度； ?又如癌细胞大量扩增癌基因； ? 3.甲基化—— ?关闭该基因功能 ?转录调节 ? 1.固醇激素（如动物性激素）—— ?与基因结合，促使细胞转录加速，生长加速 ? 2.增强子——DNA片段 ?产生增强蛋白加速转录速度。 B.降解调控
第十四章代谢调节综述 知识点： 一、细胞水平的代谢调节：代谢途径的区域化，酶活力的非共价修饰调节，酶活力的共价修饰调节，酶量的调节 二、激素水平的代谢调节：激素的化学本质，激素的两类受体，激素的作用特点， 三、常见代谢途径及相互影响：关键交叉位点， 名词解释：区域化、别构调节、别构激活剂、别构抑制剂、共价修饰调节、第二信使，酶的级联系统酶的共价修饰反馈抑制诱导酶组成酶 填空题 1．酶促化学修饰的特点有：（1）除黄嘌呤氧化酶外，属于这类调节方式的酶都有两种形式。（2）化学修饰会引起酶分子的变化。而且，其是酶促反应，故有效应。（3）是最常见的酶促化学修饰反应，一般是耗能的。 2．细胞内酶的数量取决于和。 3．许多代谢途径的第一个酶是限速酶，终产物多是它的，对它进行，底物多为其。 选择题 1．各种分解途径中，放能最多的途径是： A、糖酵解 B、三羧酸循环 C、 —氧化 D、氧化脱氨基 2．下面关于共价修饰调节酶的说法哪个是错误的？ A、共价修饰调节酶以活性和无活性两种形式存在 B、两种形式之间由酶催化共价修饰反应相互转化 C、经常受激素调节、伴有级联放大效应 D、是高等生物独有的调节形式 3．指出下列有关限速酶的论述哪个是错误的？ A、催化代谢途径的第一步反应多为限速酶 B、限速酶多是受代谢物调节的别构酶 C、代谢途径中相对活性最高的酶是限速酶，对整个代谢途径的速度起关键作用 D、分支代谢途径中的第一个酶经常是该分支的限速酶 是非题 1．蛋白激酶和蛋白磷酸酶对蛋白质进行磷酸化和去磷酸化的共价修饰是真核细胞代谢的重要方式。 2．共价修饰调节酶被磷酸化后活性增大，去磷酸化后活性降低。 3．别构酶又称变构酶，催化反应物从一种构型转化为另一种构型。 4．固化酶的缺点是稳定性不如天然酶。 5．细胞内区域化在代谢调节上的作用，除把不同的酶系统和代谢物分隔在特定区间外，还通过膜上的运载系统调节代谢物、辅助因子和金属离子的浓度。 6．组成酶是细胞中含量较为稳定的酶。 7．诱导酶是指当特定诱导物存在时产生的酶，这种诱导物往往是该酶的产物。 问答题：
·944· 中华老年多器官疾病杂志 2013年12月28日 第12卷 第12期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.12, Dec 28, 2013 收稿日期: 2013?06?18; 修回日期: 2013?07?18 基金项目: 国家自然科学基金面上项目（30971259，30570736/C03030201）; 解放军总医院临床扶持基金（2012FC-TSYS-3042） 通信作者: 卢才义, E-mail: cylu2000@https://www.doczj.com/doc/5f6846596.html,; 尹 彤, E-mail: yintong2000@https://www.doczj.com/doc/5f6846596.html, ·综 述· 氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望 张蓝宁，卢才义*，尹 彤* （解放军总医院老年心血管病研究所，北京 100853） 【摘 要】通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状动脉介入术后支架内 血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物。尽管如此，氯吡格雷抗血小板的反应性和疗效存在显著的个体间差异。近年来的研究证实，除临床环境因素外，遗传变异是导致氯吡格雷抗血小板反应性个体间差异的重要因素之一。多项大规模临床药物基因组学研究发现，参与氯吡格雷代谢的关键酶——CYP2C19功能缺失型等位基因与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关。另外，与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型也被证实可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关。在此基础上，利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗，可能部分克服氯吡格雷治疗期间的高血小板反应性，但研究结果之间仍存在争议，尚需深入研究以提供更有力的证据。除此之外，未来有必要进一步深入研究基因型检测联合血小板功能监测共同指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。 【关键词】氯吡格雷；遗传药理学；CYP2C19；血小板反应性；心血管缺血事件；个体化医学 【中图分类号】 R541.4 【文献标识码】 A 【DOI 】 10.3724/SP.J.1264.2013.00239 Pharmacogenomics and individualized therapy of clopidogrel: evidence and perspectives ZHANG Lan-Ning, LU Cai-Yi *, YIN Tong * (Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China) 【Abstract 】 Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is the standard care to prevent stent thrombosis and recurrent ischemic events after acute coronary syndrome or stent placement. However, there is a large inter-individual variability in biological anti-platelet responsiveness and clinical outcomes in patients after clopidogrel treatment. Apart from clinical and environmental factors, recently accumulated evidence strongly confirms the pivotal role of genetic factors for the variability of clopidogrel responsiveness. Several large-scale pharmacogenomic studies found that the loss-of-function alleles of CYP2C19 and the key enzyme in clopidogrel metabolism are the predominant genetic mediators of low clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events. Other genetic polymorphisms related with clopidogrel metabolism may also contribute to the variability of clopidogrel efficacy. On the basis of these observations, it is still in controversy whether CYP2C19-genotype-guided individualized clopidogrel therapy could overcome the high on-treatment platelet reactivity to clopidogrel. In the future, it is necessary to combine genotyping and platelet function testing to guide the individualized clopidogrel therapy. 【Key words 】 clopidogrel; pharmacogenetics; CYP2C19; platelet function; cardiovascular ischemic events; individualized medicine This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (30971259, 30570736/C03030201) and the Supporting Fund of People’s Liberation Army General Hospital (2012FC-TSYS-3042). Corresponding author: LU Cai-Yi, E-mail: cylu2000@https://www.doczj.com/doc/5f6846596.html,; YIN Tong, E-mail: yintong2000@https://www.doczj.com/doc/5f6846596.html, 通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷（clopidogrel ）已经成为治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome ，ACS ）和预防经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention ， PCI ）术后支架内血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物[1,2]， 但氯吡格雷抗血小板反应性和疗效存在显著的个体差异。除临床环境因素外，基因多态性在其中起了重要作用。多项大
人参皂甙体内代谢综述 方松 学号：201261930 人参又名人衔、棒锤，首载于《神农本草经》，被列为上品。系五加科植物人参Pana ginseng C．A．Mey．的干燥根。在我国的医药学中应用广泛，素有“中药之王”之称。主要产于吉林省长白山一带，是我国“东北三宝”之一。具有抗肿瘤、降血脂、促进细胞再生等多种生理活性。现就人参皂甙在体内代谢作简要综述。 1、人参皂甙分类 现代研究表明，人参中含有人参皂甙、多种氨基酸、糖类、低分子肽类、脂肪酸、有机酸、维生素B、维生素C、菸酸、胆碱、果胶、微量元素等。皂甙是人参生物活性的物质基础，从其皂甙元母核结构上主要分为以下三大类：（1）以原人参三醇为母体的糖甙，以Rg1为代表，为人参的主要成分。（2）以原人参二醇为母体的糖甙，以Rb1为代表，为西洋参的主要成分。（3）以齐墩果醇酸为母体结构的五元环皂甙Ro。 2、人参皂甙的药理活性 （1）对中枢神精系统的双向调节作用：人参能加强大脑皮质的兴奋过程和抑制过程，使兴奋和抑制二种过程达到平衡，使由于紧张造成紊乱的神经过程得以恢复，人参皂甙小剂量主要表现为对中枢的兴奋作用，大剂量则转为抑制作用。从人参所含的有效成分分折、人参皂甙Rb类有中枢镇静作用Rg类有中枢兴奋作用。 （2）人参的适应原样作用：人参对物理的、化学的、生物的各种有害刺激有非特异性的抵抗能力，可以使紊乱的机能恢复正常、主要表现为对血压、肾上腺、甲状腺机能和血糖等方面的双向调节作用。 （3）对免疫功能的用作：人参能增强机体的免疫功能。 在临床上人参主要用于休克、冠心病、心律失常、贫血、白细胞减少症、充血性心力衰竭，还常用于慢性阻塞性肺病、糖尿病、肿瘤、血小板减少性紫癜、早衰、记忆力减退等辅助治疗。 3、Rg1的体内代谢 早在1983年，日本学者Odani等在无菌大鼠灌胃实验中发现，原人参三醇型皂甙Rg1
药物基因组学数据库 1、Drugbank 2、dgidb 3、pharmGKB 4、cancercommon 5、ChEMBL 6、mycancergenome 7、TTD 8、guidetopharmcology 9、clearityfoundation 10、CIViC https://https://www.doczj.com/doc/5f6846596.html,/#/home 11、DoCM https://www.doczj.com/doc/5f6846596.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被链接到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超链接到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物
相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在http://www.drugbank.ca 使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预测等。 在查询中，每一种药物对应1个DrugCard，即我们所得到的检索结果。每一个DrugCard都包含的数据信息分为药物、靶标和酶三部分。 药物信息包括了该药物的CAS号、商品名、分子式、分子量、SMILES、2D 和3D结构、logP、logS、pKa、熔点、吸收性、Caco-2细胞穿透性、药物类别和临床使用、性质描述、剂型与给药途径、半衰期、体内的生物转化、毒性、作用于哪些生物体、食物对服用的影响、与其它药物的相互作用、作用机理、代谢途径、药理学特征、与蛋白质的结合情况、溶解度、物质形态、同义词、关于合成的相关文献等，还与ChEBI、GenBank、PubChem等外部数据库有链接。 靶标的信息包括ID、名称、靶标基因的名称、蛋白质序列、残基数目、分子量、等电点、功能和活性、参与的代谢途径和反应、体内分布、靶标信号、跨膜区域、靶标基因序列及其在GenBank、HGNC等外部数据库中的ID和链接、参考文献，以及在GenBank和Swiss-Prot中的链接。 酶的信息包括名称、蛋白质序列、基因名称、在Swiss-Prot 等数据库中的链接。 在DrugBank的主界面上，在Browse菜单下可以浏览数据库的内容，其中PharmaBrowse为用户提供了分类浏览的功能。这为药剂师、医生以及寻找潜在药物的研究人员提供了方便。在Search下拉菜单下，就是Drug Bank的4类检索方式。ChemQuery允许用户通过绘制结构图或书写SMILES、分子式进行结构搜索。在检索过程中还可以对搜索药物类型、分子量范围、搜索结果相似度、结果数量最大值等进行设置。TextQuery则为文本检索功能。文本检索支持逻辑运算符连接及在特定领域内搜索。例如，在“dextromethorphan”中检索混合物，可以键入“mixtures：dextromethorphan”，即用分号在后面输入领域，同时可以加入逻辑运算符，例如，在“dextrome thorphan”和“doxylamine”2个领域进行检索，可以键入“mixtures:dextromethorphan AND mixtures:doxylamine”。SeqSearch为用户提供了通过序列检索蛋白质的功能。Data Extractor是1
一、 A 型题 1. 下列描述体内物质代谢的特点，哪项是错误的？ (A) 各种物质在代谢过程中是相互联系的 (B) 内源性和外源性物质在体内共同参与代谢 (C) 体内各种物质的分解、合成和转变维持着动态平衡 (D) 物质的代谢速度和方向决定于生理状态的需要 (E) 进人人体的能源物质超过需要，即被氧化分解 2. 关于糖、脂、氨基酸代谢错误的是 (A) 糖、脂不能转变为蛋白质 (B) 三羧酸循环是糖、脂、氨基酸分解代谢的最终途径 (C) 当摄人糖量超过体内消耗时，多余的糖可转变为脂肪 (D) 当摄人大量脂类物质时，脂类可大量异生为糖 (E) 乙酰CoA是糖、脂、氨基酸分解代谢共同的中间代谢物 3. 关于变构效应剂与酶结合的叙述正确的是 (A) 与酶活性中心底物结合部位结合 (B) 与酶活性中心催化基团结合 (C) 与调节亚基或调节部位结合 (D) 与酶活性中心外任何部位结合 (E) 通过共价键与酶结合 4. 饥饿可使肝内哪一条代谢途径增强？
(A) 糖原合成 (B) 糖酵解途径 (C) 糖异生 (D) 磷酸戊糖途径 (E) 脂肪合成 5. 胞浆内不能进行下列哪一代谢途径？ (A) 脂肪酸合成 (B) 磷酸戊糖途径 (C) 脂肪酸β一氧化 (D) 糖酵解 (E) 糖原合成与分解 6. 磷酸二羟丙酮是哪两种代谢之间的交叉点？ (A) 糖－氨基酸 (B) 糖－脂肪酸 (C) 糖－甘油 (D) 糖－胆固醇 (E) 糖－核酸 7. 长期饥饿时大脑的能量来源主要是 (A) 葡萄糖 (B) 氨基酸 (C) 甘油 (D) 酮体
(E) 糖原 8. 人体活动主要的直接供能物质是 (A) 脂肪酸 (B) 葡萄糖 (C) ATP (D) GTP (E) 磷酸肌酸 9. 作用于细胞内受体的激素是 (A) 类固醇激素 (B) 儿茶酚胺类激素 (C) 生长因子 (D) 肽类激素 (E) 蛋白类激素 10. 关于酶的化学修饰，错误的是 (A) 一般都有活性和非活性两种形式 (B) 活性和非活性两种形式在不同酶催化下可以互变 (C) 催化互变的酶受激素等因素的控制 (D) 一般不需消耗能量 (E) 化学修饰的方式多为肽链的磷酸化和脱磷酸 11. 酶化学修饰调节的主要方式是 (A) 乙酰化与去乙酰化 (B) 甲基化与去甲基
代谢组学技术及其在中医研究中的探讨 姓名：郭欣欣学号：22009283 导师：刘慧荣 代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。 1 代谢组学研究技术平台 代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:前期的样品制备,中期的代谢产物检测、分析与鉴定以及后期的数据分析与模型建立。 前期代谢组学研究常用的检测技术,一般不需要对标本行特别的分离、纯化等。但离体条件下,细胞或组织内的代谢状态可迅速改变,代谢物的质与量亦随之变化,为正确反映在体的真实信息,须立即阻断内在酶的活性。最为常用的是冰冻/液氮降温法及冷冻、干燥的保存技术,尽管如此,细胞间仍始终有一低水平的代谢活动,需尽量避免氧化等活化因素。 中期代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的核心部分,最常用的是NMR及质谱(MS)两种。 核磁共振技术是利用高磁场中原子核对射频辐射的吸收光谱鉴定化合物结构的分析技术,生命科学领域中常用的是氢谱( 1H NMR ) 、碳谱(13C NMR)及磷谱(31P NMR)三种。可用于体液或组织提取液和活体分析两大类。 NMR技术在代谢组学中的应用越来越广泛,它具有如下优点: ①无损伤性,不破坏样品的结构和性质; ②可在一定的温度和缓冲范围内进行生理条件或接近生理条件的实验; ③与外界特定干预相结合,研究动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ④实验方法灵活多样。但仪器价格及维护费用昂贵限制了该技术的进一步普及。 质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。NMR技术与MS技术相比,各有其优缺点,需要在研究中灵活选用。总体而言,NMR技术应用的更为广泛。此外,根据代谢组学的研究需要,还常用于其他的一些分析技术,如气相色谱(GC) ,高效液相色谱仪(HPLC) ,高效毛细管电泳(HPCE)等。它们往往与NMR或MS技术联用,进一步增加其灵敏性。但不容忽视的是,随着分析手段更新,敏感性及分辨率提高,“假阳性”的概率也就越大,可能是仪器技术方法固有的，亦或是数据分析过程中产生的。 后期代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。 主成分分析法( PCA) 是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标(PC)上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。 现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用
Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40
第三十九章细胞代谢与基因表达调控 内容 14．1 代谢调节的重要性 531 14．2 酶的调节 532 14．2．1 通过控制酶的生物合成调节代谢 532 14．2．1．1 酶合成的诱导作用 532 14．2．1．2 酶合成的阻遏作用 534 14．2．1．3 分解代谢产物对酶合成的代谢 539 14．2．2 通过控制酶活性调节代谢 536 14．2．2．1 抑制作用 536 14．2．2．2 活化作用 536 14．2．2．3 别构作用 537 14．2．2．4 共价修饰 537 14．2．3 相反单向反应对代谢的调节 538 14．2．4 酶的分布区域化对代谢的调节 538 14．3 激素的调节 539 14．3．1 通过控制激素的生物合成调节代谢 539 14．3．2 通过激素对酶活性的影响调节阻遏 535 14．3．3 通过激素对酶合成的诱导作用调节代谢 540 14．3．4 参与代谢调控的激素 540 14．4 反义核酸的调节 541 14．5 神经的调节 541 总结性思考题 542
提要和学习指导本章是将散见在前面各章中有关代谢调节的内容 作总结性的综合叙述，使读者能认识到全书各章内容都是相互有关，而且是如何通过这些内容的有机联系以阐明生命过程中的化学现象。在学习本章的同时应复习酶、激素、维生素和代谢各章中的有关内容配合学习。这样联系具体实例学习理论，就比较容易体会。神经调节代谢，在生物化学方面研究甚少，因而资料缺乏，读者如能参阅一点动物生理学的神经生理，当可得到一些启发。 14．1 代谢调节的重要性 一切生物的生命都靠代谢的正常运转来维持。机体的代谢途径，异常复杂，一个细菌细胞内的代谢反应已在一千种以上，其他高级生物的代谢反应之复杂就可想而知了。正常机体有其精巧细致的代谢调节机构，故能使错综复杂的代谢反应能按一定规律有条不紊地进行。如果有任何原因使任何调节机构失灵都会妨碍代谢的正常运转，而导致不同程度的生理异常，产生疾病，甚至死亡，所以代谢调节对生命的存亡关系极大。 代谢的主要途径，已基本阐明，但有关代谢调节的知识还很不全面。本书对糖类、脂类、蛋白质和核酸代谢的调节已分散地在有关各章中作了介绍，为了使读者对代谢调节知识有一个比较系统和全面的认识，本章特就目前已有的代谢调节资料，再简要地作综合性的阐述。 代谢的调节机构甚多，可概括为下列4项：1．酶的调节；2．激素的调节；3．反义核酸的调节；4．神经的调节。通过这4种调节机构的协作、机体的代谢才可能正常运行。 14．2 酶的调节 一切代谢反应都有酶参加，酶在代谢反应中所起作用的大小，与其浓度和活性密切相关。细胞的酶浓度取决于酶的合成速度，因此，控制酶的生物合成和活性是机体调节自身代谢的重要措施。 14．2．1 通过控制酶的生物合成调节代谢 直接参加代谢调节的关键性酶类统称调节酶。机体必须保存调节酶的一定含量，防止过剩和不足，才能维持其代谢机能的正常运行。通常是用诱导物（inducer）以促进酶的合成，用阻遏物（repressor）以降低酶的合成。 酶本身是蛋白质，酶的合成也就是蛋白质的合成。关于蛋白质生物合成的调节方式，在蛋白质代谢章中（11．4）已作了扼要介绍，现以大肠杆菌为例，较为详细地说明微生物如何利用酶合成的诱导和阻遏来控制有关酶的生物合成。
文献3 1 代谢组学的发展历史和精髓 代谢是生命活动中所有(生物)化学变化的总称。代谢活动是生命活动的本质特征和物质基础。因此，对代谢物的分析向来就是研究生命活动分子基础的一个重要突破口。生物代谢的系统化科学研究始于18世纪末到19世纪早中期，经过半个多世纪的努力，人们对代谢活动的物质基础和化学本质有了较为详尽的认识。这些科学研究均以经典“还原论”为研究哲学基础，对代谢途径或者其中的某些环节进行了“各个击破”的详尽研究，充分认识了各代谢途径或环节的分子机理。然而，孤立的代谢途径或环节是不存在的。伴随着21世纪的来临，对生物体系的认识需要从整体(或系统)水平进行，随之而诞生了系统生物学的思想。这种研究哲学的转变引发了近两百种所谓“组”和“组学”思想和概念的出现。 所谓代谢组是指生物体内源性代谢物质的动态整体。然而，传统的代谢概念既包括生物合成也包括生物分解，因此理论上代谢物包括核酸、蛋白质、脂类以及其他小分子代谢物质。但为了有别于基因组、转录组和蛋白质组，代谢组目前只涉及相对分子质量约小于1000的小分子代谢物质。 代谢组学是关于生物体内源性代谢物质的整体及其变化规律的科学。代谢组学的中心任务包括检测、量化和编录生物内源性代谢物质的整体及其变化规律，联系该变化规律与所发生的生物学事件或过程的本
质。 在基因组学、转录组学和蛋白质组学等概念存 在的同时，为什么还需要代谢组学的概念呢?首 先，这是因为对生物体系而言，基因、转录子和 蛋白质的存在为某生物学事件或过程的发生奠定了 物质基础，但这个事件或过程有可能不发生;而代 谢物的存在反映生命过程中己经发生了的生物化学 反应，其变化正是对该生物事件或过程的反映。其 次，绝大多数生物由宿主和与之共进化而共生的客 体共同组成，是所谓的超级生物体。 譬如，一个健康的人体由人体和与之共生的菌群两 部分组成。因此，研究人体显然需要对人本 身、菌群及其相互作用等在系统水平对所发生的生 物事件进行整体性认识。但是，体内菌群中菌种繁 多而且多数暂时无法进行体外培养，对这个共生体 仅仅从基因组和蛋白质组水平进行研究，有必然的 困难和方法上的不足。况且仅肠道菌群的细胞数量 和基因组规模均至少为人体的10倍！因此，仅 仅研究宿主本身的基因或细胞，最多只能认识正常 人体的一小部分。 而人体的整体代谢活动包括宿主机体本身的代 谢、寄生菌群的代谢、两者的共代谢以及两者代谢物质交换引起的变