·944· 中华老年多器官疾病杂志 2013年12月28日 第12卷 第12期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.12, Dec 28, 2013
收稿日期: 2013?06?18; 修回日期: 2013?07?18
基金项目: 国家自然科学基金面上项目（30971259，30570736/C03030201）; 解放军总医院临床扶持基金（2012FC-TSYS-3042） 通信作者: 卢才义, E-mail: cylu2000@https://www.doczj.com/doc/5b7589774.html,; 尹 彤, E-mail: yintong2000@https://www.doczj.com/doc/5b7589774.html,
·综 述·
氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望
张蓝宁，卢才义*，尹 彤*
（解放军总医院老年心血管病研究所，北京 100853）
【摘 要】通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状动脉介入术后支架内
血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物。尽管如此，氯吡格雷抗血小板的反应性和疗效存在显著的个体间差异。近年来的研究证实，除临床环境因素外，遗传变异是导致氯吡格雷抗血小板反应性个体间差异的重要因素之一。多项大规模临床药物基因组学研究发现，参与氯吡格雷代谢的关键酶——CYP2C19功能缺失型等位基因与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关。另外，与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型也被证实可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关。在此基础上，利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗，可能部分克服氯吡格雷治疗期间的高血小板反应性，但研究结果之间仍存在争议，尚需深入研究以提供更有力的证据。除此之外，未来有必要进一步深入研究基因型检测联合血小板功能监测共同指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。
【关键词】氯吡格雷；遗传药理学；CYP2C19；血小板反应性；心血管缺血事件；个体化医学
【中图分类号】 R541.4 【文献标识码】 A 【DOI 】 10.3724/SP.J.1264.2013.00239
Pharmacogenomics and individualized therapy of clopidogrel: evidence and perspectives
ZHANG Lan-Ning, LU Cai-Yi *, YIN Tong *
(Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)
【Abstract 】 Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is the standard care to prevent stent thrombosis and recurrent ischemic events after acute coronary syndrome or stent placement. However, there is a large inter-individual variability in biological anti-platelet responsiveness and clinical outcomes in patients after clopidogrel treatment. Apart from clinical and environmental factors, recently accumulated evidence strongly confirms the pivotal role of genetic factors for the variability of clopidogrel responsiveness. Several large-scale pharmacogenomic studies found that the loss-of-function alleles of CYP2C19 and the key enzyme in clopidogrel metabolism are the predominant genetic mediators of low clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events. Other genetic polymorphisms related with clopidogrel metabolism may also contribute to the variability of clopidogrel efficacy. On the basis of these observations, it is still in controversy whether CYP2C19-genotype-guided individualized clopidogrel therapy could overcome the high on-treatment platelet reactivity to clopidogrel. In the future, it is necessary to combine genotyping and platelet function testing to guide the individualized clopidogrel therapy.
【Key words 】 clopidogrel; pharmacogenetics; CYP2C19; platelet function; cardiovascular ischemic events; individualized medicine
This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (30971259, 30570736/C03030201) and the Supporting Fund of People’s Liberation Army General Hospital (2012FC-TSYS-3042). Corresponding author: LU Cai-Yi, E-mail: cylu2000@https://www.doczj.com/doc/5b7589774.html,; YIN Tong, E-mail: yintong2000@https://www.doczj.com/doc/5b7589774.html,
通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷（clopidogrel ）已经成为治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome ，ACS ）和预防经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention ，
PCI ）术后支架内血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物[1,2]，
但氯吡格雷抗血小板反应性和疗效存在显著的个体差异。除临床环境因素外，基因多态性在其中起了重要作用。多项大
规模临床药物基因组学研究发现，CYP2C19功能缺失型等位基因（CYP2C19*2和*3）与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性（high on-treatment platelet reactivity，HPR）及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关[3,4]；与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型（PON1Q192R和ABCB1C3435T）也可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关[5,6]，但各研究结果间存在较大争议。通过相关基因检测预测药物疗效，选择合适的药物和剂量进行个体化治疗是心血管药物治疗的必然趋势，具有重大的意义。因此，研究者们利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗，进行了许多有益的探索。
本文重点阐述了氯吡格雷药物代谢基因多态性与抗血小板反应性及临床预后的关系，并就利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗的研究进展加以综述。
1 氯吡格雷代谢过程和抗血小板机制
氯吡格雷是药物前体，在小肠的吸收受到ABCB1（MDR1）基因编码的质子泵P-糖蛋白调控，然后在肝脏中经两级氧化反应转化为含巯基的活性代谢产物[7]（图1），其中CYP2C19参加了两级氧化反应。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）是引起血小板活化和聚集的重要介质，它通过两个G蛋白耦联受体（P2Y1和P2Y12）与血小板结合。P2Y12受体与Gi耦联后使血小板聚集并维持稳定。氯吡格雷活性代谢产物与血小板P2Y12受体不可逆地共价结合，抑制ADP诱导的血小板聚集。
图1氯吡格雷在肝脏中的氧化反应及代谢酶
Figure 1 Hepatic metabolism of clopidogrel and involved esterases 2 药物代谢基因多态性与氯吡格雷抗血小
板反应性及临床预后的关系
2.1 CYP2C19功能缺失型等位基因对氯吡格雷抗
血小板反应性及临床预后的影响
众多证据表明CYP2C19在氯吡格雷活化过程中起主导作用，目前已探明CYP2C19至少存在25种变异型[4]。其中CYP2C19*1为编码正常活性酶的基因，CYP2C19*2和CYP2C19*3为功能缺失型等位基因。CYP2C19基因型变异分布存在显著的种族差异性。CYP2C19*2基因型常见于高加索人、非洲人、美洲人和亚洲人，其中亚洲人群携带率高达30%[8,9]。CYP2C19*3亚洲人群携带率为5%～10%，而其他人群携带率均＜1%[10]。
2006年Hulot等[3]首次证实了CYP2C19*2基因型与氯吡格雷抗血小板反应性降低显著相关。Mega等[4]发现携带至少1个CYP2C19*2基因型的患者血浆中，氯吡格雷活性代谢产物明显减少。随后大量前瞻性临床研究表明，CYP2C19*2基因型与再发心血管缺血事件密切相关。Sibbing等[11]和Collet等[12]均发现CYP2C19*2携带者发生支架内血栓和再发心血管事件的风险明显增加。Jeong 等[13]和Hwang等[14]研究发现韩国人群中的CYP2C19功能缺失型等位基因和氯吡格雷抗血小板反应性间存在显著的剂量-效应关系。笔者最近发表的研究提示，在所观察到的中国ACS人群中，CYP2C19功能缺失型等位基因与稳定剂量氯吡格雷治疗下的HPR密切相关，CYP2C19*2基因携带者发生HPR的风险大大增加，而CYP2C19*3不能独立预测发生HPR的风险[15]。笔者前期的研究还发现CYP2C19*2是影响所观察到的中国汉族老年ACS患者氯吡格雷抗血小板反应性的主要药物基因组学相关因素[16]。Hulot等[17]荟萃分析发现，CYP2C19*2携带者比非携带者发生主要不良心血管事件的风险高30%，无论是该基因型的纯合子还是杂合子携带者，其发生支架内血栓和死亡的风险均大大增加。然而CURE和ACTIVEA 试验却发现CYP2C19功能缺失型等位基因携带者抗血小板反应性和临床终点事件发生率与非携带者相比并无明显差异[18]。上述研究结果存在差异的原因可能与纳入病例之间存在明显的异质性有关[19]，CURE试验中PCI术后患者仅占14.5%，前述研究中超过70%的患者接受过PCI，而PCI术后患者从氯吡格雷中的获益要远远大于其他类型患者[20]。
2.2 CYP2C19*17等位基因对氯吡格雷抗血小板反
应性及临床预后的影响
CYP2C19*17在西方人群中的携带率（18%～28%）远远高于亚洲人群（1%～4%）[7,21]。在西方人群中的研究发现，携带CYP2C19*17等位基因与血小板活化能力增强相关。Gurbel等[22]和Sibbing 等[23]的研究结果均提示，CYP2C19*17等位基因（纯合子和杂合子）与氯吡格雷治疗中出血风险增加有关，但是未观察到CYP2C19*17对支架内血栓或再发缺血事件有保护性作用。笔者前期在中国人群中的研究并未发现上述相关性[15]，研究结果差异可能与CYP2C19*17在该人群中的发生率较低相关（1.4%，n＝7）。
2.3 PON1Q192R基因多态性对氯吡格雷抗血小板
反应性及临床预后的影响
尽管相当多的研究证实，CYP2C19基因型与氯吡格雷抗血小板反应性和疗效的个体间差异相关，但是CYP2C19*2仅能解释12%的血小板反应性变异，而血小板反应性的遗传度高达78%[24]，因此可能还存在着其他相关的遗传因素。最近，一项振奋人心的研究通过体外微粒体模型发现，PON1Q192R是参与氯吡格雷活性转化第二步的代谢酶[5]。Bouman等[5]首次发现携带PON1Q192等位基因导致2-氧化氯吡格雷转化为活性代谢产物的效率低下，纯合子PON1QQ192携带者发生支架内血栓的风险增加。但最近一项纳入17个研究（共11 449例患者）的荟萃分析结果并未发现PON1基因多态性与氯吡格雷抗血小板反应性或临床疗效相关[25]。
2.4 ABCB1基因多态性对氯吡格雷抗血小板反应
性及临床预后的影响
在氯吡格雷的代谢通路中，位于肠道细胞膜上由ABCB1编码的P-糖蛋白参与氯吡格雷的吸收过程[6,26]。研究发现，ABCB1基因3435位点上的CT 和TT两种基因型携带者的氯吡格雷生物利用度比CC基因型携带者明显降低[6]。FAST-MI（French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST- Elevation Myocardial Infarction）研究还发现，TT 基因型携带者发生不良心血管事件的风险比CC携带者高[27]；而（PLATelet inhibition and patient Outcomes，PLATO）研究却发现携带CC基因型的患者不良心血管事件的发生率最高[28]。因此，目前ABCB1基因多态性对氯吡格雷抗血小板反应性及临床预后的影响尚不明确。3 氯吡格雷个体间差异的其他影响因素
除遗传学影响因素，氯吡格雷反应性还受临床、环境等众多因素综合影响。质子泵抑制剂、他汀类药物、钙离子通道阻滞剂、咖啡因（caffeine）和华法林（warfarin）通过药物间相互作用改变氯吡格雷的药效学。此外，血小板寿命、血小板对ADP敏感性和反应性增强、P2Y1和P2Y2受体上调以及临床病理生理因素如糖尿病、高脂血症、高胆固醇血症以及体质量指数等都可能引起氯吡格雷反应性变异[24,29,30]。因此，需进一步研究上述因素如何综合地影响氯吡格雷反应性，从而优化临床氯吡格雷的治疗。
4 氯吡格雷药物基因组学指导下的个体化
抗血小板治疗研究进展
基于大量药物基因组学研究证据，2009年美国食品药品管理局建议对携带CYP2C19功能缺失型等位基因的高危人群调整氯吡格雷剂量或使用替代药物。为克服氯吡格雷抗血小板反应性变异的影响，临床多采用增加氯吡格雷剂量、联用西洛他唑（ciluostazot）或更换新型抗血小板药物等方法，其中增加氯吡格雷剂量较为常用。研究者们就此对药物基因组学指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗进行了许多有益的探索。
Gladding等[31]研究发现，给予患者高负荷剂量氯吡格雷后CYP2C19*2携带者的血小板抑制度远远低于野生型基因携带者。Collet等[32]发现高负荷剂量氯吡格雷可使CYP2C19*2杂合子的血小板抑制度增强，而对纯合子作用不明显。Mega等[33]在一项多中心、随机双盲对照研究中增加CYP2C19*2携带者的氯吡格雷维持剂量，发现可以克服CYP2C19*2杂合子患者的抗血小板反应性变异，而对于CYP2C19*2纯合子患者则需要采取其他措施，如三联抗血小板治疗或更换新型抗血小板药物。Cuisset等[34]增加低治疗反应患者氯吡格雷负荷剂量和维持剂量，发现并不能克服CYP2C19*2携带者的HPR。Jeong等[35]发现在高维持剂量的氯吡格雷治疗下，CYP2C19功能缺失型基因携带者的血小板反应性仍高于非携带者，提示增加氯吡格雷剂量或许不能完全克服CYP2C19基因变异带来的影响。
目前各临床研究结果并不一致，而且多局限于单中心、小样本研究。因此，尚需进一步深入研究以提供更有力的证据。除此之外，还有必要探索基因型检测和血小板功能监测联合应用指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。
5 问题与展望
随着氯吡格雷药物基因组学指导抗血小板个体化治疗研究的逐渐深入，越来越多的证据提示，将患者按携带CYP2C19功能缺失型等位基因是否进行危险分层来指导临床治疗，可能得到更大获益。目前相关临床研究主要集中在西方人群中，研究结果并不一致，尚需进一步深入研究以提供更确凿的证据，进而推动临床CYP2C19功能缺失型等位基因常规检测。
药物基因组学的研究成果正逐渐被用于指导临床个体化抗血小板治疗，但仍有不少实际问题有待解决。首先，必须建立迅速而准确的CYP2C19检验平台以应对急症患者的需求。其次，对患者进行基因分型指导抗血小板治疗是否符合效益-成本仍有待考量。第三，还需更深入研究高剂量氯吡格雷或者替代药物的安全性和有效性，为个体化抗血小板治疗提供更确凿的依据。
【参考文献】
[1]Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of
clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2005, 366(9497): 1607?1621.
[2]Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of
clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study[J]. JAMA, 2005, 294(10): 1224?1232.
[3]Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome p450 2c19
loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects[J]. Blood, 2006, 108(7): 2244?2247.
[4]Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450
polymorphisms and response to clopidogrel[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 354?362.
[5]Bouman HJ, Schomig E, van Werkum JW, et al.
Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy[J]. Nat Med, 2011, 17(1): 110?116.
[6]Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic
determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 363?375.
[7]Sim SC, Risinger C, Dahl ML, et al. A common novel
CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants[J]. Clin Pharmacol Ther, 2006, 79(1): 103?113.
[8]Man M, Farmen M, Dumaual C, et al. Genetic variation in
metabolizing enzyme and transporter genes: comprehensive
assessment in 3 major East Asian subpopulations with comparison to Caucasians and Africans[J]. J Clin Pharmacol, 2010, 50(8): 929?940.
[9]Lee JM, Park S, Shin DJ, et al. Relation of genetic
polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans[J]. Am J Cardiol, 2009, 104(1): 46?51.
[10]Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K, et al. Frequencies of the
defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabolizer phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black populations[J]. Pharmacogenetics, 1997, 7(1): 59?64. [11]Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450
2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention[J]. Eur Heart J, 2009, 30(8): 916?922.
[12]Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19
polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study[J]. Lancet, 2009, 373(9660): 309?317.
[13]Jeong YH, Tantry US, Kim IS, et al. Effect of CYP2C19*2
and *3 loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in East Asian acute myocardial infarction survivors treated with clopidogrel and aspirin[J].
Circ Cardiovasc Interv, 2011, 4(6): 585?594.
[14]Hwang SJ, Jeong YH, Kim IS, et al. The cytochrome
2C19*2 and *3 alleles attenuate response to clopidogrel similarly in East Asian patients undergoing elective percutaneous coronary intervention[J]. Thromb Res, 2011, 127(1): 23?28.
[15]Zhang L, Chen Y, Jin Y, et al. Genetic determinants of high
on-treatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients[J]. Thromb Res, 2013, 132(1): 81?87 [16]张蓝宁, 郑小琴, 徐斌, 等. 中国汉族老年急性冠脉
综合征患者氯吡格雷抗血小板治疗反应性的药物基因组
学相关分析[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2012, 11(12): 906 ?911.
[17]Hulot JS, Collet JP, Silvain J, et al. Cardiovascular risk in
clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration: a systematic meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 56(2): 134?143.
[18]Pare G, Mehta SR, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19
genotype on outcomes of clopidogrel treatment[J]. N Engl J Med, 2010, 363(18): 1704?1714.
[19]Johnson JA, Roden DM, Lesko LJ, et al. Clopidogrel: a
case for indication-specific pharmacogenetics[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 91(5): 774?776.
[20]Yin T, Miyata T. Pharmacogenomics of clopidogrel:
evidence and perspectives[J]. Thromb Res, 2011, 128(4): 307?316.
[21]Tang XF, Wang J, Zhang JH, et al. Effect of the
CYP2C19*2 and *3 genotypes, ABCB1 C3435T and PON1Q192R alleles on the pharmacodynamics and adverse clinical events of clopidogrel in Chinese people after percutaneous coronary intervention[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2013, 69(5): 1103?1112.
[22]Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Clopidogrel for
coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity[J]. Circulation, 2003, 107(23): 2908?2913.
[23]Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome
2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement [J]. Circulation, 2010, 121(4): 512?518.
[24]Shuldiner AR, O’Connell JR, Bliden KP, et al. Association
of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy[J].
JAMA, 2009, 302(8): 849?857.
[25]Reny JL, Combescure C, Daali Y, et al. Influence of the
paraoxonase-1 Q192R genetic variant on clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis[J]. J Thromb Haemost, 2012, 10(7): 1242?1251.
[26]Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, et al. Impact of
P-glycoprotein on clopidogrel absorption[J]. Clin Pharmacol Ther, 2006, 80(5): 486?501.
[27]Simon T, Steg PG, Gilard M, et al. Clinical events as a
function of proton pump inhibitor use, clopidogrel use, and cytochrome P450 2C19 genotype in a large nationwide cohort of acute myocardial infarction: results from the French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI)[J].
Circulation, 2011, 123(5): 474?482.
[28]Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19
and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticasgrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial[J]. Lancet, 2010, 376(9749): 1320?1328.[29]Sibbing D, von Beckerath O, Schomig A, et al. Impact of
body mass index on platelet aggregation after administration of a high loading dose of 600 mg of clopidogrel before percutaneous coronary intervention[J].
Am J Cardiol, 2007, 100(2): 203?205.
[30]Singla A, Antonino MJ, Bliden KP, et al. The relation
between platelet reactivity and glycemic control in diabetic patients with cardiovascular disease on maintenance aspirin and clopidogrel therapy[J]. Am Heart J, 2009, 158(5): 784.
[31]Gladding P, Webster M, Zeng I, et al. The
pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2008, 1(6): 620?627.
[32]Collet JP, Hulot JS, Anzaha G, et al. High doses of
clopidogrel to overcome genetic resistance: the randomized crossover CLOVIS-2 (Clopidogrel and Response Variability Investigation Study 2)[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2011, 4(4): 392?402.
[33]Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, et al. Dosing
clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease[J]. JAMA, 2011, 306(20): 2221?2228.
[34]Cuisset T, Quilici J, Cohen W, et al. Usefulness of high
clopidogrel maintenance dose according to CYP2C19 genotypes in clopidogrel low responders undergoing coronary stenting for non ST elevation acute coronary syndrome[J]. Am J Cardiol, 2011, 108(6): 760?765. [35]Jeong YH, Kim IS, Park Y, et al. Carriage of cytochrome
2C19 polymorphism is associated with risk of high post-treatment platelet reactivity on high maintenance-dose clopidogrel of 150 mg/day: results of the ACCEL-DOUBLE (Accelerated Platelet Inhibition by a Double Dose of Clopidogrel According to Gene Polymorphism) study[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2010, 3(7): 731?741.
（编辑: 张青山）
氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望
作者：张蓝宁， 卢才义， 尹彤， ZHANG Lan-Ning， LU Cai-Yi， YIN Tong 作者单位：解放军总医院老年心血管病研究所,北京,100853
刊名：
中华老年多器官疾病杂志
英文刊名：Chinese Journal of Multiple Organ Diseases in the Elderly
年，卷(期)：2013(12)
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XXXXXXXXXXXXXXX药剂科 脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族： 科室：心内科病历号：病床号：33 送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后 DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GG 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型 4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。 个体化用药建议： (1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。因此，建议替 代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。 (2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。 (3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。 (4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可 抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。 (5)合并使用他汀类降脂抗炎药物，应避免使用阿托伐他汀、辛伐他汀等药物，体外研究表明，阿托伐他 汀及其体内代谢产物阿托伐他汀酯均对氯吡格雷有竞争性抑制作用，可降低氯吡格雷生物转化达90%，并呈浓度依赖性，可能会导致氯吡格雷疗效进一步减弱。可选择对氯吡格雷影响较弱的瑞舒伐他汀钙或氟伐他汀钠。 (6)上述建议仅供临床医生参考，具体使用还应该结合临床实际情况来制定和调整用药方案。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格
·专论·个体化药物治疗及其基因诊断 周宏灏 王连生 药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许多药物仅对部分患者有效。据估计,哮喘、心血管疾病以及精神病治疗药物有效率约为60%,多达40%的患者疗效不理想甚至无效[1]。而在糖尿病和肿瘤等治疗药物中,有效率更低。药物反应个体差异是临床药物治疗失败的重要原因。与此同时,个别患者对常规药物治疗非常敏感而出现各种程度不等的药物不良反应的情况也十分普遍。据美国流行病学资料统计,严重药物不良反应在医院患者中高达6.7%,且0.32%的住院患者因药物不良反应而死亡,在各类死亡原因中药物不良反应死亡排名第4～6位[2]。药物反应个体差异也是药物不良反应的罪魁祸首。此外,在新药研发中,70%～80%的候选药因少数个体对药物异常反应而未能上市或上市后被撤出市场。由于普遍存在药物反应的个体差异,使得许多药物疗效及其治疗的安全性无法准确预测。因此,长期以来,临床医生在制定药物治疗方案时,除了考虑患者病情以及药物适应症等情况外,往往还要加入个人的临床经验。好的经验被称为药物治疗艺术。如何把握这门艺术,实行安全有效的药物治疗,一直是医学工作者追求的目标。 40多年前,临床发现肌松药琥珀胆碱超敏感个体在常规剂量下,患者出现呼吸肌麻痹,且持续时间长。经查明这种高敏感性反应是一种遗传性反应,源于血浆假性胆碱酯酶基因变异引起机体对琥珀胆碱灭活能力缺陷所致。尽管人群中琥珀胆碱高敏反应个体频率非常小,在高加索人中仅为1/3500,但由于这种异常反应的危险性大,因而查明这种高敏药物反应机理具有非常重要的临床意义。同时,这一事件连同早期的美芬妥因、异喹胍、华法林和异烟肼等一些药物异常反应的典型遗传现象,促进了新学科遗传药理学的迅速形成与发展。这门新兴学科系统研究药物反应相关蛋白的基因多态性变异对蛋白功能和临床药物治疗的影响。经过50多年的发展,遗传药理学先后发现并查明了多种药物代谢酶遗传多态性,对一些药物的体内代谢动力学或临床疗效或临床不良反应的影响及其规律,这些代谢酶包括细胞色素P450氧化酶C Y P2D6、C Y P2C19、C Y P2C9、N乙酰基转移酶2(N A T2)、巯嘌呤甲基转移酶(t h i o p u r i n e m e t h y l t r a n s f e r a s e,T P M T)等。同时,P糖蛋白(P-g l y c o p r o t e i n,P G P)、有机阴离子转运蛋白O A T P-C等转运体以及5-羟色胺(5-H T)受体等对药物临床治疗具有显著影响的多态性变异及其机理也被陆续发现。 目前,多数经遗传药理学研究所查明的药物异常反应均属于单基因遗传性反应。这些反应主要是因药物代谢酶基因变异导致酶活性异常,服药后体内药物未能被正常代谢消除而排出体外,导致体内过高或过低药物浓度所致。这种异常药物反应往往可以通过调整药物剂量来获得理想药物疗效。P450药物代谢酶C Y P2D6就是一个十分典型的代表。由于数种多态性点突变以及基因多拷贝的原因,人群中C Y P2D6酶活性呈现4种表型分布,它们分别是弱代谢型、中间代谢型、强代谢型以及超代谢型。在高加索人群中他们的频率依次为7%、40%、50%以及3%。亚洲人群中,C Y P2D6的弱代谢者发生频率不到1%。约10%的西班牙人为超代谢型,瑞典人中超代谢型约占1%～2%。C Y P2D6酶活性遗传多态性在临床上影响可待因、美多洛尔、卡维地洛、阿咪替林、氟哌啶醇等40多种药物临床治疗疗效。通过药物剂量调整,例如,应用阿咪替林治疗时,对于从弱代谢到超代谢4种分型的患者可分别给予40%、80%、120%及180%的剂量,便可以消除不同分型的个体间因代谢差异所造成的药物作用浓度的差异,达到理性疗效[3]。同样,对于C Y P2C19的底物奥美啦唑、西泰普兰、安定、兰索啦唑以及雷贝啦唑,C Y P2C9底物华法林、格列本脲、甲苯黄丁尿、醋硝香豆素,N A T2底物异烟肼,T P M T的底物硫唑嘌呤等也可通过类似的药物剂量调整,来消除代谢酶遗传多态性在药物临床治疗中引发的药物反应个体差异。 作者单位:410078长沙,中南大学临床药理研究所
一）抗血小板药 1、氯吡格雷的个体化治疗 氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。 氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经 PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。 (1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗 CPIC指南建议： 1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法， 注意出血风险； 2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普 拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其 他替代治疗。 3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普拉 格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其他 替代治疗。 (2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗 转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。 因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗 若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。 1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡
氯吡格雷用药指导的基 因检测 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为，出现心肌梗死的风险比为，而AA型患者发生的风险比分别为和，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的氯吡格雷规格：
氯吡格雷相关中国专家共识推荐 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（修订案）节选 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组 急性冠脉综合征患者治疗现状 近年来，急性冠脉综合征（ACS）领域的临床试验证据越来越丰富，指南不断推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。ACS患者的住院病死率和远期病死率仍然高达6%和12%。首先，指南依据的大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者。其次，受到各种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。 中国ACS患者治疗现状与国外相似，ACS诊断、危险分层和治疗均较指南有很大差距。氯吡格雷的使用率三级医院为63%，二级医院仅36.5%。在中国32家医院进行的TREAD研究初步分析显示，正确使用负荷剂量氯吡格雷300 mg 的比例不到20%。出院时所有患者使用指南推荐的治疗药物均较住院期间下降，双重抗血小板治疗的比例<50%。 临床试验和实践均提示部分高危ACS患者没有接受血运重建治疗，而且药物治疗也明显不足。我们应该重视对ACS患者进行危险分层，同时对接受药物治疗的患者应遵循指南推荐给予最佳治疗。 本共识的目的是强化和规范ACS患者的抗血小板治疗，治疗建议只适用于采用药物治疗的ACS患者。 氯吡格雷及其治疗建议 噻吩吡啶类药物（噻氯匹定和氯吡格雷）为血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，不可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。但氯吡格雷的耐受性更好，安全且服药方便，骨髓毒性较低，基本取代噻氯匹定。主要不良反应为出血（严重出血事件的发生率为 1.4%）、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减
氯吡格雷个体化用药基因检测 通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。 临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。权威机构推荐： 2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见， 指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。 美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局 （HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。 2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》， 肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。 杭州中翰金诺医学检验所 地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址：https://www.doczj.com/doc/5b7589774.html, 邮 箱：info@https://www.doczj.com/doc/5b7589774.html, 注： * 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32. 2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341. 3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-927 4. 4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267. 样本要求：EDTA 抗凝外周血 2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输
2017试题-治疗药物监测与个体化给药（必修-1.5学分） 1．下列哪一个是不需要监测血药浓度的药物(D) A．地高辛B．茶碱C．卡马西平D．雷尼替丁 2．对于同一种药物下列叙述正确的是(B) A．不同种属的动物有效剂量相同 B．不同种属的动物产生相同药理作用的血药浓度相近 C．同一种属的动物有效剂量差异极大 D．不同种属的动物的有效剂量与产生相同药理作用的血药浓度均相差极大 3．下列关于用药个体差异的确切描述是(B) A．不同年龄的病人用药剂量不同 B．相同药物给予相同剂量但疗效因人而异的反应 C．不同体重的病人用药剂量不同 D．不论何种药物不同病人的剂量都应不同 4．不需要进行血药浓度监测的情况为(D) A．长期用药 B．特殊人群用药时 C．合并用药时 D．医生对该药物药动学特征不了解时* 5．以下所列项目中，不属于评价肾功能的是(D) A．血尿素氮(BUN) B．血清肌酐(Scr) C．肌酐清除率(Clcr) D．血清碱性磷酸酶6．关于血药浓度下列叙述不正确的是(B) A．随着血药浓度的变化，药物的药理作用有时会发生变化 B．血药浓度与表观分布容积成正比 C．血药浓度是指导临床用药的重要指标 D．通过不同时间的血药浓度可以计算药动学参数 7．地高辛有效血药浓度范围为(B) A．0．5～1．0μg／ml
B．0．9～2．0μg／ml C．0．9～1．0μg／ml D．0．9～2．5μg／ml 8．下列哪项不是常用的血药浓度监测方法（A） A．容量分析法 B．气相色谱法 C．高效液相色谱法 D．免疫学方法 9．关于给药个体化确切的叙述是(D) A．不同的民族给予不同的剂量 B．不同的种族给予不同的剂量 C．不同年龄给药剂量不同 D．根据每个病人的具体情况制定给药方案 10．给药个体化的步骤中含有下列几项：①给药；②确定初始给药方案；③选择药物及给药途径；④明确诊断；⑤测定血药浓度、观察临床效果；⑥处理数据，求出动力学参数制定调整后的给药方案。它们的顺序为 选出合适答案(B) A．②③①④⑤⑥① B．④③②①⑤⑥① C．④②③①⑤⑥① D．②③④①⑤⑥① 二、配伍选择题：一组试题共用一组备选答案，选项在前，题干在后。每题只有一个正确答案。每个选项可供选择一次，也可重复选用，也可不被选用。考生只须为每道试题选出一个最佳答案。 （11-15题共用备选答案）如下： A．生理因素B．病理因素C．遗传因素D．制剂因素E．药物因素 11．药动学相互作用（E） 12．女性较男性对药物作用敏感（A） 13．不同家族的人的药动学存在差异（C）
阿司匹林和氯吡格雷临床应用比较 1.多个最新卒中指南推荐，卒中急性期尽早给予阿司匹林治疗 卒中发病24--48小时内给予口服阿司匹林（起始剂量325mg）氯吡格雷对急性缺血性卒中的疗效尚不明确，对于不符合溶栓适应证，且无禁忌的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林150—300mg/d。急性期后可改为预防剂量，50-150mg/d 2.卒中急性期双联抗血小板应用探讨 缺血性卒中分型及分布，TIA/小卒中双联抗血小板应用大动脉粥样硬化型卒中双联抗血小板应用心源性卒中双联抗血小板应用。 3.TIA的定义 TIA.视网膜）持续 4.TIA 年龄>60分临床症状单侧无力分钟2分10-59分钟1 5.CHANCE 小卒中首剂：氯吡格雷 21 6.卒中/STA二级预防新增推荐 *对主要颅内动脉重度狭窄（70%---90%）的近期卒中或TIA患者（30天以内）推荐阿司匹林联用75mg/d的氯吡格雷治疗21天 *主要颅内动脉中度狭窄，（50%---69%）的卒中或TIA患者，不建议使用血管成形及支架置入术，因药物治疗卒中风险较低 *主要颅内动脉重度狭窄，（70%---90%）的卒中或TIA患者，不建议支架作为初始治疗，即使对服用抗血栓药物期间，发生卒中和TIA的患者。 7.卒中急性期抗血小板治疗小结 *阿司匹林在卒中急性期仍具有重要地位 *小卒中或大动脉粥样硬化狭窄卒中患者复发风险高，早期短期双抗较单一抗血
小板治疗可能增加获益 *指南推荐小卒中／ＴＩＡ或颅内动脉严重狭窄卒中患者进行短期双抗治疗（不超过９０天） ＊双抗用于长期二级预防，未获益的同时反而增加出血风险。 阿司匹林致消化道损伤的机制－－－胃粘膜损伤 氯吡格雷致消化道损伤的机制－－－影响溃疡愈合 总结： *单一阿司匹林用于卒中急性期可显著降低复发及死亡风险，最新指南扔肯定了阿司匹林在卒中急性期的重要地位。 *对于在卒中急性期复发风险高的患者，如小卒中/TIA及颅脑内动脉严重狭窄患者，双联抗血小板治疗可能增加获益。 * *（90天） *
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。 主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。 氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。 氯吡格雷反应多样性的定义：？ CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。 CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面： 1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性 所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。 CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分
1、人CYP2C19基因分型检测 ?【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染 ?【适用科室】：心内科、神经内科、血液科、血管外科、精神科、消化科 1.临床意义： 细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称药酶,是体内药物代谢的主要酶系,CYP2C19基因编码的S-美芬妥英羟化酶是其重要成员。CYP2C19酶的遗传多态性使不同个体间酶活性存在显著不同。 CYP2C19基因存在至少18种基因多态性，其中*2型和*3型是中国人群中最常见的两种等位基因型,分别为CYP2C19基因 c.681G>A和c.636G>A的点突变。这些点突变引起CYP2C19基因编码 的酶活性丧失,代谢底物的能力减弱,从而引起相关药物代谢的个体化差异,导致相关药物对于不同患者的疗效明显不同。 经由S-美芬妥英羟化酶代谢的临床常用药物包括氯吡格雷、伏立康唑、质子抑制剂类药物、抗抑郁类药物、以及抗癫痫类药物等。 通过检测患者CYP2C19基因型，判断患者代谢速率类型,合理调整用药剂量,是提高相关疾病治愈率,减少毒副作用的有效途径。
2.CYP2C19基因多态性个体化用药 业界对CYP2C19的基因多态性与药物代谢的关系有着广泛研究，大量证据表明CYP2C19的基因多态性与药物的个体差异有着密切的联系。美国FDA已经规定在氯吡格雷等多种药物的包装上加上“Black label“，建议在用药前检测CYP2C19的基因型。 图A：在接受氯吡格雷治疗的1459例研究中，由于心血管病、心肌梗塞或中风等引起的死亡事件在CYP2C19突变者中为12.1%，而在野生型中为8.0%（携带者的HR：1.53；95% CI，1.07-2.19） 图B：在1389位接受PCI（经皮冠状动脉支架术）的患者中，确定的或可能形成支架血栓的患者在CYP2C19突变者中为2.6%，在野生型中占0.8%（HR：3.09；95% CI，1.19-8.00）。
氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及抗炎作用机制 发表时间：2013-04-28T11:21:35.450Z 来源：《医药前沿》2013年第8期供稿作者：陈利群刘树佳陈芳瑾[导读] 由此可见，氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效，且有良好的抗炎作用。 陈利群刘树佳陈芳瑾（东莞市道滘医院药剂科 523176）【摘要】目的：分析急性脑梗死患者使用氯吡格雷治疗疗效及抗炎作用机制。方法：选取我院收治的急性脑梗死患者52例，随机分为常规治疗组（常规组）和加用氯吡格雷治疗组（氯吡格雷组）各26例，观察两组的治疗效果、抗炎效果及不良反应情况。结果：氯吡格雷组总有效率93.31%明显优于常规组73.07%（P<0.05）；两组患者的C反应蛋白、IL-6及IL-8均较治疗前明显下降。而氯吡格雷组降低较常规组更为明显，P<0.05，有统计学意义。两组不良反应比较未见出院（P＞0.05）。结论：氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效，且有良好的抗炎作用。 【关键词】氯吡格雷急性脑梗死抗炎机制 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）08-0181-02 急性脑梗死是发病率较高的脑血管病之一，且发病人数有逐年递增的趋势。本病的高发人群为中老年人。由于本病发病突然，病情变化快，极易威胁患者的生命安全，即使经积极治疗挽救了患者的生命，但往往也会遗留有不同程度的神经功能缺失症状。虽然随着目前医疗技术的发展，应用于治疗本病的治疗手段也较多，但是药物治疗仍是治疗本病最主要的方法，且临床有多种治疗本病的药物，治疗效果各不相同。本研究对我院应用氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效及抗炎作用机制进行研究。报告如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料选取于我院就诊，时间在2011年1月-2012年3月的急性脑梗死患者共52例，所有患者均按第4届全国脑血管病会议制定诊断标准且经头CT证实为急性脑梗死。随机将患者分为常规治疗组（常规组）和加用氯吡格雷治疗组（氯吡格雷组）各26例。其中，常规组男性17例，女性9例；年龄43—72岁，平均（53.9±8.2）岁；发病时间为6-22小时，平均（1 2.7± 3.8）小时；合并高血压12例，糖尿病8例；氯吡格雷组男性16例，女性10例；年龄42—74岁，平均（5 4.3±7.8）岁；发病时间为7-24小时，平均（13.1±4.2）小时；合并高血压14例，糖尿病10例。两组患者个基础因素比较未见明显差异（p>0.05）。 1.2 治疗方法常规组予甘露醇125ml日一次静点、阿司匹林0.1日一次口服、疏血通4ml入250ml生理盐水日一次静点治疗。氯吡格雷组在常规组治疗的基础上加用氯吡格雷75mg日一次口服治疗。两组疗程均为14天。同时两组患者均予常规降压降糖治疗。 1.3 观察指标 1.3.1 临床治疗效果临床疗效参照神经功能缺损评分，大于90％为临床痊愈；46％-90％为显效，18％-45％为有效，<17％为无效。总有效率为临床痊愈率、现效率及有效率之和。 1.3.2 炎性因子检测于治疗前后对所有患者的hs-CPR、IL-6及IL-8进行检测，对比治疗前后两组炎性因子水平。 1.3.3 不良反应情况观察所有患者治疗期间所出现的不良反应。 1.4 统计学方法 SPSS19.0软件进行统计学分析，用t检验及卡方检验进行比较。P＜0.05有意义。 2 结果 2.1 临床治疗效果常规组中，临床治愈患者8例，显效患者5例，有效患者6例，总有效率7 3.07%；氯吡格雷组中，临床治愈患者15例，显效患者7例，有效患者2例，总有效率93.31%。氯吡格雷组总有效率明显优于常规组（P<0.05），见表1。表1 临床治疗效果 组别临床治愈显效有效无效总有效率常规组 （n=26） 8（30.77%） 5（19.23%） 6（23.07%） 7（26.93%） 73.07% 氯吡格雷 组（n=26） 15（57.69%） 7（26.93%） 2（7.69%） 2（7.69%） 93.31% 2.2 炎性因子检测对比经治疗后，两组患者的hs-CPR、IL-6及IL-8均较治疗前明显下降。而氯吡格雷组降低较常规组更为明显，P<0.05，有统计学意义。见表2， 表2 炎性因子检测对比 组别 hs-CPR（mg/l） IL-6（ug/l） IL-8（pg/ml） 治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组 (n=26） 10.98±3.84 8.67±3.29 15.76±4.06 12.36±3.21 166.41±38.33 127.66±21.94 氯吡格雷 组(n=26 ） 11.25±4.21 5.23±2.86 16.02±3.78 7.59±2.66 167.39±40.28 96.51±22.36 2.3 两组不良反应比较所有患者共出现不良反应患者4例，均为出血症状。其中常规组3例患者（1例皮下出血，2例消化道出血），氯吡格雷组4例患者（2例皮下出血，2例消化道出血）。两组比较未见出院（P＞0.05）。见表3，表3 两组不良反应比较 组别皮下出血消化道出血 常规组（n=26） 1（3.85%） 2（7.69%） 氯吡格雷组（n=26） 2（7.69%） 2（7.69%）
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄： 身高：体重：民族： 科室：病历号：病床号： 送检医生：送检日期：临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型 3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格雷抵抗风险增加，其半年后发生支架内血栓风险亦明显增加。
氯吡格雷联合阿司匹林治 发表时间：2011-06-10T14:14:52.983Z 来源：《中外健康文摘》2011年第12期供稿作者：鲁叶弘付强[导读] 本试验旨在探讨在常规抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林的疗效及安全性。 鲁叶弘付强（沈阳市第四人民医院辽宁沈阳110031）【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2011)12-0109-02 【摘要】目的观察在抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林治疗不稳定型心绞痛（UA）的疗效及安全性。方法86例不稳定型心绞痛患者随机分为试验组与对照组，试验组在抗凝治疗的基础上加服氯吡格雷及阿司匹林，对照组仅加服阿司匹林，观察2组治疗后疗效及安全性。结果治疗结束后2组总有效率及心血管事件发生率比较差异有显著性，不良反应发生率差异无显著性。结论联用氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗安全有效。【关键词】氯吡格雷不稳定型心绞痛阿司匹林不稳定型心绞痛（UA）是临床较常见的危急重症，不及时治疗可进展为急性心肌梗死或猝死。目前常规治疗均在抗凝的基础上使用血小板抑制剂阿司匹林。然而有相当多的患者服用阿司匹林后仍会再发心血管事件，其血小板未被抑制或未被充分抑制，这就是阿司匹林抵抗（AR）。本试验旨在探讨在常规抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林的疗效及安全性。 1 资料与方法 1.1一般资料86例不稳定型心绞痛患者均为我院2010年5月至10月住院病例，均符合ACC/AHA 2007年不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南诊断标准，全部有胸闷，胸痛症状，伴有典型ST-T改变且排除急性心肌梗死、严重且未经控制的高血压、出血、肝肾功能不全等患者，随机分为2组：试验组44例，其中男29例，女15例，平均年龄（60.5±7.78）岁，伴高血压 27例，糖尿病11例，高脂血症18例；对照组42例，其中男22例，女20例，平均年龄（6 2.5±7.23）岁，伴高血压 28例，糖尿病8例，高脂血症16例。两组间年龄、性别、伴随疾病及心电图改变等比较差异无显著性（P>0.05）。 1.2治疗方法两组均给予抗凝、扩冠等常规治疗，包括应用低分子肝素钙、他汀类、硝酸酯类、β-受体阻滞剂等，对照组服用阿司匹林（拜耳公司生产）100mg/次，1次/d，试验组在此基础上加用氯吡格雷(波立维，杭州赛诺非安万特民生制药有限公司生产)75mg/次，1次/d。两组中合并心律失常、高血压、糖尿病者同时给予降压、降糖、抗心律失常等对症治疗。观察疗程中心血管事件发生情况（包括心绞痛复发加重、发生急性心肌梗死、死亡），并在治疗前、后分别描记心电图，查血小板计数、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间。 1.3疗效判定标准显效：心绞痛发作次数减少80%以上，心电图ST段下移明显改善；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量减少50%以上，心电图ST段下移明显≤0.02mV，Ｔ波由倒置变浅或低平；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量均不见减少，心电图与治疗前无明显改变。以显效加有效计算总有效率。 1.4统计学处理本研究中计数资料应用x2检验。应用SPSS 17.0统计软件进行处理。 2 结果 2.1治疗结果试验组显效27例，有效16例，无效1例，总有效率97.72%；对照组显效22例，有效12例，无效8例，总有效率80.95%，两组相比差异有显著性（P<0.05）。 2.2心血管事件发生情况试验组1例心绞痛复发加重，无猝死及急性心肌梗死事件；对照组7例心绞痛复发加重，1例发生急性心肌梗死。两组间比较差异有显著性（P<0.05）。 2.3不良反应试验组3例、对照组2例注射部位皮下瘀斑；试验组2例、对照组1例牙龈出血；两组均无血小板减少、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长；无严重出血、药物过敏等不良反应发生。两组间比较差异无显著性（P>0.05）。 3 讨论 UA是急性冠脉综合征的一种，其病理基础是在原有粥样硬化病变的基础上，发生冠状动脉内膜下出血、斑块破裂、破损处血小板与纤维蛋白凝集形成血栓、冠状动脉痉挛等，引起冠脉不完全阻塞或在狭窄基础上进一步阻塞所致［1］。积极的药物治疗对阻止其进一步进展为急性心肌梗死，降低死亡率，改善预后，具有重要意义。血小板抑制剂在冠心病的治疗中占有极其重要的地位，目前常用的为阿司匹林。阿司匹林只能阻断血小板活化的环氧化酶途径，却不能阻断花生四烯酸脂氧化酶代谢途径导致的血小板活化、血栓形成，同时由于部分病人存在AR现象［2］，目前许多临床试验发现规则服用阿司匹林的患者仍会再发缺血性事件。氯吡格雷是非竞争性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，抑制血小板聚集［3］，比阿司匹林的作用强，总体耐受性和阿司匹林相似［4］。本组研究发现，氯吡格雷加阿司匹林较单用阿司匹林更有利于降低高危患者的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等风险［5］。本试验证实，在常规抗凝、扩张血管等治疗的基础上，联用氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗比单用阿司匹林治疗更能有效改善症状，减少近期心血管事件发生率，不增加不良反应发生率。 参考文献 [1]陈灏珠.实用内科学(第3版)[M].北京:人民卫生出版社,2004. [2]李洁,刘春风.阿司匹林抵抗[J].国外医学(脑血管病分册),2005,13(2)：136-139. [3]李芳.冠心病患者氢氯吡格雷抵抗的研究进展[J].心血管病学进展,2008,29（3）:419-421. [4]张青山，邹江，赵丹等.新型抗血小板药氯吡格雷研究进展[J].化工进展，2003,2（7）:689-693. [5]CURE Study Investigations.Effects of clopidogrel in addition to aspirin patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med,2001，345:494-502.
氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到5.31。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，而AA型患者发生的风险比分别为12.90和4.93，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。
氯吡格雷是一种前体药物，本身无抗血小板作用，需要经过细胞色素P450将其转化为活性代谢产物才能实现其血小板抑制效应。部分患者在长期服用氯吡格雷后，血小板活性未得到有效控制导致严重支架内血栓形成、再发心肌梗死等不良心血管事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷抵抗。CYP2C19是氯吡格雷活性代谢产物生成过程中的主要酶，而CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的最重要的因素[1]。 2010 年3 月, 美国食品药品监督管理局(FDA) 宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19 功能缺失的等位基因有关。 CYP2C19 不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同, 在各等位基因中,*1 为正常功能等位基因；*2 和*3 为功能缺陷型等位基因（其在亚洲人群中突变频率分别为30％～50％和5％～10％）；*17 是功能增强等位基因（其在我国人群中的突变频率为1.2％～3％），携带CYP2C19*2 和*3 等位基因者为CYP2C19 慢代谢型，此类人群氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少、抗血小板活性降低。Meta 分析的结果表明，在服用氯吡格雷的患者中，携带1～2 个CYP2C19 功能缺陷型等位基因的患者发生不良临床事件的危险性可能会增加55~76％[2]。
建议（1）基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定，不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。（2）这些个体化用药建议主要用于行PCI 的ACS 患者。目前还没有数据支持CYP2C19基因型检测用于其他场合的用药指导[3]。 常用经由CYP2C19代谢的药物： ①质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑 ②抗抑郁药：氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰 ③抗癫痫药：丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮 ④其他：伏立康唑、利福平 [1]张丽娜,王浩然,丁虎,等.氯吡格雷吸收和代谢通路相关基因变异与临床个体化用药实践.分子诊断与治疗杂志,2013,5(5):289-294 [2]刘俊,朱艳虹,栾佳杰,等.基因型检测在氯吡格雷个体化抗血小板治疗中的应用价值.中国药房,2014,25(12):1097-1098. [3]钟诗龙,韩雅玲,陈纪言,等.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读.中国实用内科杂志,2015,35(1):38-41