氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。
主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。
氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。
氯吡格雷反应多样性的定义：？
CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。
CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面：
1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性
所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。
CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分
子多态性。
起初，CYP2C19酶被称为美芬妥英羟化酶，在对美芬妥英的羟化代谢研究中发现该酶存在遗传多态性，以美芬妥英作为探药，可以将CYP2C19分为两种基因表型，即强代谢型(exten sive metabolizer，EM ) 和弱代谢型(poor metabolizer ，P M )。弱代谢型是常染色体隐性遗传；强代谢型又分为纯合子(wt／wt)和杂合子两型。至今发现CYP2C19弱代谢型突变基因中最主要的突变2种，即表现为外显子5上的M1突变[第681位的碱基发生变异(G-A)]和表现为外显子4上的M2突变[第636位处的碱基发生变异(G -A )].
目前已证实CYP2C19不仅仅参与S -美芬妥英的代谢，并且是一种十分重要的药物代谢酶，临床上大约2%药物都是它的底物，需经其催化代谢。其主要的代谢作用是对药物的解毒作用，同时还将一些前体药物活化为有生物活性的药物活性分子。
细胞色素P450系统的多个药物代谢酶参与了氯吡格雷的代谢，包括CYP2C19，CYP3A4，CYP3A5，CYP1A2，CYP2B6等，其中CYP2C19酶被认为是影响氯吡格雷代谢过程中最重要的酶。
2、糖尿病与氯吡格雷多样性
P .FERRONI等人发现因2型糖尿病产生的机体糖脂代谢紊乱以及应激反应会使血管内皮细胞产生功能紊乱从而导致血流动力学以及凝血状态等一系列异常改变,同时他们还发现血糖过高可导致血小板糖蛋白发生非酶性糖化作用从而使血小板的结构以及功能产生异常，而高血糖所致的氧化应激可诱导体内产生异前列烷，而后者对血小板有着强烈且持续的活化作用。多项研究结果显示：糖尿病患者通常同时存在多项心血管危险因素(如高血压、血脂异常、肥胖等)，高血糖、血液高凝状态、血管内皮及纤溶系统功能障碍、凝血因子增加及血小板功能改变可能导致糖尿病患者对抗血小板药物的敏感度下降。此外，ADP暴露增加、脂质代谢异常导致血小板膜结构改变、蛋白质糖基化的增加降低了抗血小板药物的作用靶点也是可能的机制。
3、药物间相互作用：
凡是与氯吡格雷拥有共同代谢酶的药物均有可能通过竞争性抑制干扰氯吡格雷的代谢过程，从而削弱氯吡格雷的抗血小板效应。有研究报道，亲脂性他汀类药物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）、质子泵抑制剂等有可能影响氯吡格雷的抗血小板效应，从而导致氯吡格雷低应答或无应答。
1）、他汀类药物：
他汀类药物作为抗动脉硬化、抑制血管炎性反应的常用药物，在人体中需经代谢，主要经肝
脏CYP3A 4、CYP2C9等药物代谢酶代谢形成水溶性衍生物，经肾脏排泄。
2)质子泵抑制剂(PPI)
3）其他药物：
CYP3A4酶的拮抗剂，如红霉素、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米等会作用于CYP3A4酶，使其活性减弱，影响氯吡格雷的代谢活性，导致氯吡格雷抗血小板聚集作用降低，造成氯吡格雷低应答或无应答。
CYP2C19酶的抑制剂，如丙磺舒、奥卡西平、莫达非尼、吲哚美辛、酮康唑、氟西汀、西咪替丁、氯霉素等，则会直接减弱CYP2C19酶的活性，影响氯吡格雷的抗血小板作用，增加氯吡格雷低应答或无应答的发生。
4、其他因素
1）吸烟：Bliden等研究发现，吸烟可增加氯吡格雷对血小板的抑制作用，可能与以下因素有关：吸烟可诱导CYP1A2生成，加强肝脏细胞色素P450同工酶代谢能力，增加氯吡格雷代谢产物，增强氯吡格雷的抗血小板作用，减少氯吡格雷低应答或无应答。但，烟草中含有的大量的有害成分对血管内皮细胞、脏器细胞、神经系统的长期损害远大于其可能存在的增强氯吡格雷反应性的作用，其对抗血小板治疗的影响尚无定论。
2）氯吡格雷负荷剂量或维持剂量不足
目前临床上常用的氯吡格雷的标准给药方案为：术前(>6h)给予负荷剂量300mg，术后75m g/ d维持。这种给药方式多见于病情稳定的患者，但对于合并糖尿病、肥胖、冠状动脉弥漫病变患者或合并有其他慢性疾病导致患者体内血药浓度相对不足时，标准负荷剂量已不足以达到有效的抑制血小板作用，从而导致氯吡格雷低应答或者无应答的发生。
氯吡格雷的代谢途径：
氯吡格雷吸收的大部分（85%）通过肝脏羧酸磷脂酶水解成无活性的羧酸代谢物（SR26334），剩下的15%通过肝脏的细胞色素被转化成有活性的硫醇代谢产物。
氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1 基因编码的质子泵P 糖蛋白调控，其中85％通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15%进入血液循环在肝脏细胞色素P450 酶系作用下代谢为2 -氧-氯吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物（R—130964），其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷的前体物由CYP1A2（约占36%）、CYP2B6（约占19%）、CYP2C19（约占45%）等代谢为无活性的2 -氧-氯吡格雷；第二阶段：2 -氧-氯吡格雷有CYP3A4（约占40%）、CYP2B6（约占33%）、CYP2C9（约占7%）、CYP2C19（约占20%）等代谢为有活性的硫醇衍生物（R—130964），其噻吩环被打开，形成一个羧基和一个巯基，巯基与ADP竞争结合血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12 上的两个半胱氨酸残基形成二硫键，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制，促进cAMP 依赖舒血管磷酸蛋白的磷酸化，从而抑制纤维蛋白原和血小板膜上的糖蛋白GPIIb／IIIa 受体结合继发的糖蛋白GPIIb／IIIa 复合物的形成，抑制血小板活化和聚集。研究表明CYP2C19、CYP1A2 和CYP2B6 是第一步代谢主要同工酶，CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、和CYP3A4 是第二步主要同工酶，如前所述，CYP2C19 同工酶负责两个步骤代谢，而CYP3A4 本质上是第二步起作用。体外已经分离出这种活性硫醇代谢物（R130964），它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从
而抑制血小板聚集，但在血浆中未检测到此种代谢物。
目前，国际上的几个大型的实验都相继证明了CYP2C19 基因上的某些多态位点，如：CYP2C19*2、CYP2C19*3 明显影响着氯吡格雷的代谢及疗效。CYP2C19*2 是第5 外显子第681 位的碱基发生变异G>A，形成了一个异常的剪切位点，在转录时第 5 外显子的初始段丢失了一个40 碱基对(634-682bp)的片段，从而改变了mRNA 的阅读框架，在215 位氨基酸下游的第20 个氨基酸处提前产生一个终止密码子，结果翻译成了一截短的含234 个氨基酸的酶蛋白，而丧失了催化活性。CYP2C19*3 是第4 外显子第636 位处的碱基发生变异G>A，使第212 位原来编码色氨酸的密码子转变为终止密码子，从而只有CYP2C19 前4个外显子编码氨基酸产物，最后形成了仅由211 个氨基酸组成的而没有活性的酶蛋白。由此可见，携带CYP2C19*2 和（或）CYP2C19*3 的患者在服用氯吡格雷时，可引起氯吡格雷的疗效的降低，产生氯吡格雷抵抗，因此，国际上把CYP2C19*2、CYP2C19*3 称为失功能等位基因。
Sibbing 等研究1524 名接受氯吡格雷治疗的冠状动脉支架植入患者，证实了CYP2C19*17 影响着血液中血小板的聚集，携带CYP2C19*17 变异的患者血小板聚集显著降低，出血事件明显增加，由此可见，携带CYP2C19*17 的患者使用氯吡格雷后一方面可以增强对血小板聚集的抑制、增加疗效，另一方面携带者服用后会增加出血风险，故学者提议将CYP2C19*17 列为服用氯吡格雷后发生出血事件的独立危险因素，建议使用氯吡格雷前也进行CYP2C19*17 的检测。
多重迹象表明随访口服氯吡格雷患者氯吡格雷活性代谢产物的变异性和不足是对氯吡格雷反应可变性和无反应性的主要解释，氯吡格雷的活性代谢产物的变异性的水平可通过多重基因、环境和临床因素来解释。此外，肠内糖蛋白转运和氯吡格雷的抑制剂（包括奥美拉唑）在其吸收过程中起着重要作用。而且糖蛋白基因的多态性与不良缺血性事件之间的关系在接受双重抗血小板治疗的患者中已得到证实。由于单核苷酸多态性，在肝脏P450 同工酶功能变异性、药物和药物之间相互作用和其他因素有可能影响氯吡格雷的代谢和它的临床功效。目前已经观察到与PPI 同服，亲脂性他汀类药物、钙通道阻滞剂和华法林会降低氯吡格雷的药效，这些药物均各自通过CYP2C19，CYP3A4 和CYP2C9 同工酶代谢。而且，吸烟、同时服用麦芽汁或利福平通过CYP1A2 和CYP3A4的激活可增加氯吡格雷的抗血小板反应。
体重指数增加、糖尿病（特别是在血浆纤维蛋白原增高、血糖控制、肾功能减低的情况下），合并有冠心病血小板反应增高的患者，氯吡格雷的抗血小板反应会减弱。最近研究已经评估反映氯吡格雷反应变异性的编码CYP2C19 同工酶基因的单核苷酸多态性与临床结
果直接的关系。
其他研究已经表明，在降低氯吡格雷介导的血小板抑制方面，PPI与氯吡格雷相互作用，与奥美拉唑相比较，泮托拉唑或雷贝拉唑不明显。而且，CYP2C19代谢地位可能在PPI与氯吡格雷相互作用量级中起重要作用。
PPI与氯吡格雷的相互作用机制
药效学方面影响：初步体外研究表明肠道糖蛋白是药物与药物相互作用的首要部位。尽管奥美拉唑和氯吡格雷都影响糖蛋白功能，最近研究表明奥美拉唑(80mg/天)不影响氯吡格雷吸收。
二者相互作用的主要部位是肝脏CYP P450同工酶，氯吡格雷和PPIs（特别是奥美拉唑）广泛通过CYP2C19和CYP3A4代谢。体外实验表明，除慢代谢型（CYP2C19*2纯合子）外，氯吡格雷和PPIs抑制相互代谢。
如何在氯吡格雷抗血小板治疗中合理的应用PPI：
首先，临床医师应该严格掌握抗血小板治疗的适应症，需要对患者的出血风险做出客观评估，识别高危的患者。对于非高危患者在停用PPI期间，可选用H2RA如雷尼替丁或法莫替丁。其次，通过隔开氯吡格雷和PPI的给药时间的方式来减少药物之间的相互作用，因为两者在血浆中的半衰期短，潜在的药物-药物对CYP2C19的竞争可能通过这个策略会减少。
第三，选择在长期治疗期间增加氯吡格雷的维持剂量，克服氯吡格雷反应性减弱。
第四，可选择非噻吩吡啶类，如替卡格雷，其代谢不通过肝脏CYP450同工酶代谢发挥抗血小板效应，不受CYP遗传多态性的影响。
第五，可考虑组胺受体拮抗剂，H2RA治疗的安全性和临床疗效已得到论证。
CYP2C19基因位于人类10 号染色体10q24.1-q24.3，9 个外显子，编码490个氨基酸的酶蛋白，参与肝脏对氯吡格雷代谢，随着研究的深入，CYP2C19基因上陆续发现多态位点CYP2C19*1—CYP2C19*28，且国际上多个研究表明CYP2C19 基因多态位点中CYP2C19*2、CYP2C19*3 及CYP2C19*17 与氯吡格雷的血小板反应变异性密切相关。由于近来研究明确表明CYP2C19*2 和*3 影响着氯吡格雷的代谢及疗效，美国于2010 年3 月在食品药品管理局FDA官方网站上发出“黑框”警告，要求医务工作者对需氯吡格雷治疗的患者行CYP2C19*2、CYP2C19*3 检测，对于携带CYP2C19*2 和（或）CYP2C19*3 的可降低氯吡格雷代谢能力和疗效的患者，建议增加氯吡格雷的剂量或改服其他抗血小板药物，以达到预期的临床疗效。对CYP2C19*17 研究发现在基因5’侧翼区存在连锁不平衡的-806C>T 和-3402C>T 两个单核苷酸多态位点，其中-806C>T 位点能特异性结合核蛋白，
明显增加CYP2C19 基因的转录水平，故将CYP2C19*17 称为快代谢型等位基因。
介于近年来国际上对CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17 这 3 个位点的研究结果及其所表现的功能，2010 年Pare G 等学者建议对CYP2C19 基因进行代谢分型，将未携带CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17 的（如：*1/*1），归类为广泛代谢型；携带一个CYP2C19*2 或CYP2C19*3(如：*1/*2 或*1/*3) ，归为中间代谢型；同时携带两个CYP2C19*2 和（或）CYP2C19*3 (如：*2/*2、*2/*3 或*3/*3)，称为弱代谢型；携带CYP2C19*17 的为强代谢型(如：*1/*17 或*17/*17) ；余下（*2/*17、*3/*17）为未知型，并呼吁根据代谢分型指导氯吡格雷临床使用剂量。
氯吡格雷作为一种抗血小板聚集药物，已经广泛的应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病特别是经皮冠脉介入手术、缺血性脑卒中等心脑血管疾病，其主要通过不可逆地与血小板上ADP 受体结合而抑制血小板聚集，阻止血栓形成。但是，在临床应用中氯吡格雷的疗效存在着普遍的个体差异。据统计，约有三分之一的患者在服用氯吡格雷后出现抗血小板聚集的药效不足，该现象在临床上称为“氯吡格雷抵抗”，相反，亦有少部分人因氯吡格雷的相对剂量多剩而导致出血等不良反应。此后研究表明氯吡格雷临床疗效的个体差异与个体间基因多态性密切相关。
药物基因组学的诞生：
20 世纪50 年代，V ogel提出了药物基因组学的概念，指出在遗传学领域研究药物在不同个体间反应差异的学科。至20 世纪90 年代，随着分子遗传学的研究深入以及人类基因组计划的顺利开展及实施，基因多态性被不断的发现，最后学者们证实了药物以及外界的化学物质的消化、吸收、代谢和排出体外的过程都或多或少的受基因多态性的影响。基因遗传多态性(Genetic Polymorphism)即指由一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异，在人群中呈不连续多峰曲线分布，这种多态性是酶活性产生种族及个体差异的重要原因，也可
能影响着某些药物的疗效及疾病的预后。此后，Abbott 和Genenset 两大制药公司共同呼吁发起了药物基因组计划并建立了Abbotgenenset Alliance，Abbotgenenset Alliance的诞生以及随后陆续的几大制药公司也相继加入了药物基因组学的开发，完善了药物基因组数据库，标志着药物基因组学时代的到来。2006 年10 月25 日美国FDA 发表的《药物基因组学的命名》，将药物基因组学的定义为“研究DNA 和RNA 特征的变异与药物反应相关性的科学”，严格的定义应为“研究一个大的基因集成，乃至整个基因组的变异与药物疗效多样性之间的关联”，或“药物与基因组相结合的科学”，即称为药物基因组学。
药物基因组学的研究内容：
药物基因组学是基于患者个体本身基因遗传多态性提出来的，根据对药物效应相关基因多态性的检测，分析研究基因多态性在药物疗效、作用靶位、和毒副作用上的作用与差别，根据分子水平上的差异，研究病人对药物的反应如何受基因的影响，从而解释不同病人对同一种药物所表现出来的不同反应。药物基因组学就是研究基因多态性对药物疗效的影响，以提高药物的疗效、降低副作用，目标是通过研究指导临床用药和实现个体化治疗。基因遗传多态性是整个药物基因组学的核心，也是其研究的主要内容，包括编码药物代谢酶、药物的转运蛋白、药物作用靶点的基因遗传多态性等。
细胞色素P450酶系的概述：
细胞色素P450 酶系(CYP)由Klingberg 和Gorfinkle 在1958 年发现的，是一类含血红素和硫羟基的蛋白，相对分子质量50kDa，由血红素蛋白(P450)、黄素蛋白(NADPH-细胞色素C 还原酶)及磷脂三部分组成，参与内源性及外源性物质代谢及解毒的重要的超家族酶系，该物质是由以硫醇盐结合血红素为活性中心催化亚铁血红素的活化氧原子转移，活化中心铁离子一端与半胱氨酸的硫络合，另一端与水中的氧离子络合，正是活化中心的铁能与一氧化碳络合，并在波长450nm 处有最大吸收峰，故名细胞色素P450。在原核生物中，其主要游离于胞质中，为一可溶性蛋白；在真核生物中，是以一种膜结合蛋白，分布于内质网、微粒体和线粒体膜上。
细胞色素P450 酶系的命名及分类：
1993 年Nelson等科学家根据CYP 的分子氨基酸排序序列反映的种族基因进化关系以编码的蛋白质相似程度，将CYP450 基因超家族成员划分为家族（1、2、3、4、5、6 等）、亚家族（A、B、C、D、E 等）、单酶（1、2、3、4、5、6 等）和多形性（*A、*B、*C、*D、*E 等），其氨基酸同源性大于40%可视为同一家族，如：CYP2；若该同源性大于55%可视为同一亚家族，如：CYP2C；每一家族的单个酶可表达，如：CYP2C19；而遇到等位
基因变异表达为以*隔开，后在加上一个阿拉伯数字或（和）字母，如：CYP2C19*1A 、CYP2C19*2。目前，人类编码P450基因分属于17 个基因家族的42 个家族，其中涉及药物代谢的主要有3 个基因家族( CYP 1、CYP2 和CYP3)，已发现的CYP450 有1000 多种，其中约50%对人体有功能性作用。
细胞色素P450 酶系与药物代谢：
研究表明，大于90%的药物都要通过肝微粒体酶的CYP450 酶系进行代谢，其中主要有3 个基因家族( CYP 1、CYP2 和CYP3)，3 个家族中有7 个重要成员:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4，与药物代谢关系密切。
CYP1A2 基因位于人类染色体15q24.1，含7 个外显子及6 个内含子，全长约7.8kb，编码的包含有515 个氨基酸的CYP1A2 酶蛋白，该酶蛋白分子量为58294，主要在肝脏内表达，其他组织含量较少，为肝脏内一重要的药酶，其含量约为肝内CYP 酶系总量的13%。研究表明，5-10%临床用药在肝内都需要进过CYP1A2 酶蛋白的代谢，包括：卡马西平、丙咪嗪、咖啡因、氟伏沙明、扑热息痛、非那西汀、茶碱、他克林等，并且还参与介导了一些致癌物及毒性物质在体内的激活；此外，研究还发现编码CYP1A2 酶蛋白的CYP1A2 基因存在着明显的遗传多态性，目前在CYP1A2 基因上发现多达40 个多态位点。且该基因上的某些等位基因多态位点可影响CYP1A2 酶蛋白的活性，携带CYP1A2*1C（-3860G>A）编码后的CYP1A2 酶的代谢能力不如野生型CYP1A2*1A 所编码的。
②CYP2A6
CYP2A6 基因位于人类染色体19q13.1，含9 个外显子及8 个内含子，全长6897bp，编码的CYP2A6 酶蛋白约在整个细胞色素P450 酶系的5%，主要参与肝脏内对氯美噻唑、丙戊酸等临床药物的代谢，此外，香豆素和尼古丁是CYP2A6酶蛋白的特异性代谢产物，香豆素在肝内会被CYP2A6 酶代谢为7-OH 香豆素而排出体外，并将人体中的70-80%的尼古丁代谢为无活性的可替尼。至今在CYP2A6 基因上发现了约80 多种的基因多态位点，其中3 个为主要等位基因多态位点：CYP2A6*2，CYP 2A6*3 和CYP 2A6*4。研究推论其可能是欧洲人群CYP2A6酶活性降低的主要原因，在人群中的所占比率约为1-3%；而CYP2A6*4 是基因3’非编码区域的缺失引起的酶活性的改变，研究显示其为亚洲人群CYP2A6 酶活性降低的主要变异类型，所占比率高达15％～20％；CYP2A6*3 可使CYP2A6 与CYP2A7 之间外显子基因转换而产生无活性的酶蛋白。
③CYP2C9
CYP2C9 基因位于人类染色体10q24.2，包括9 个外显子，8 个内含子，全长约55kb，编码490 个氨基酸的酶蛋白。编码的CYP2C9 酶蛋白为CYP2C亚家族中最重要的成员，占肝脏中CYP 酶系总量的20%，代谢约12%的临床用药。目前在CYP2C9 基因上已确认的多态位点多达40 余个，其中最具临床指导意义的为CYP2C9*2、CYP2C9*3，研究表明这两个多态位点可影响着华法林的代谢及疗效。学者HIGASHI研究显示携带CYP2C9*2 或CYP2C9*3 相比野生型CYP2C9*1，编码后CYP2C9酶蛋白的活性下降分别约30%和80%，使华法林在体内的清除效率减少，反之
其作用的时效就延长而产生药物的放大效应，易引起出血。
CYP2C19 基因位于人类染色体10q24.1-q24.3，包括9 个外显子和8 个内含子，编码区为1.473kb，编码490 个氨基酸的酶蛋白，CDNA 全长1.94 kb 。编码的CYP2C19 酶蛋白为CYP2C 酶系中重要的组成部分，参与多个药物的代谢，如：S-美芬妥英、奥美拉唑、氯吡咯雷、地西泮、甲基苯巴比妥等20 余种。在CYP2C19 基因上不断发现性的新的等位基因多态位点，迄今为止发现30多个。研究发现CYP2C19 存在两个失功能的等位基因，包括CYP2C19*2 （G681A）和CYP2C19*3（G636A），CYP2C19*1 则代表野生基因型。携带CYP2C19*2 和（或）CYP2C19*3 两种失功能等位基因可解释大于99%的亚洲人群的弱代谢者以及约88%的欧洲白种人弱代谢者。
⑤CYP2D6
CYP2D6 基因位于人类染色体22q13.1，编码的CYP2D6 酶蛋白只占肝脏CYP 酶系总量的2%，但参与代谢的药物却占CYP 酶系总代谢药物的30%，多达100 余种。目前发现的CYP2D6 多态位点100 多个CYP2D6 基因的多态性决定了其编码的酶蛋白在不同个体及种族中的活性差异，常见携带后无CYP2D6 酶蛋白活性改变的等位基因多态位点有CYP2D6*2、*3、*4、*6 ；携带后可降低酶蛋白活性有CYP 2 D6* 9、*10、*17、*29、*41；可提高酶蛋白活性有CYP2D6*l XN、CYP 2 D6*2XN、CYP 2 D6*35 X，由此可将其可分为超代谢者、快代谢者、中代谢者和弱代谢者，白种人群中7%-10%的为弱代谢者，仅5%为超代谢者，相比之下亚洲黄种人群中弱代谢者则相对较少。
⑥CYP2E1
CYP2E1 基因位于人类染色体10q24.3-qter，包含9 个外显子、8 个内含子及，典型的TATA 盒，全长11413bp，上游2788bp，下游599bp，编码493 个氨基酸，在肝脏内CYP2E1 酶蛋白的表达量约占总CYP 酶系含量的7%，主要分布于肝脏肝小叶中央区肝细胞内质网的内膜上，亦表达与溶酶体、高尔基体及过氧化物酶等膜结构上，代谢外源性的底物70 多种。目前已在CYP2E1 基因发现10 余个等位基因多态位点，研究表明除CYP2E1*2 等位基因多态位点外，都不会影响CYP2E1 基因表达水平、酶蛋白氨基酸序列以酶活性，CYP2E1*2 是CYP2E1 基因第 2 个外显子1168bp 处发生G>A 突变，导致所编码的第76 位精氨酸转换为组氨酸，且与野生型相比，CYP2E1*2 基因型使得酶合成减少63％，并且催化活性下降64％。
⑦CYP3A4和CYP3A5
CYP3A4 基因位于人类染色体7q21.1—22.1，包含13 个外显子及12 个内含子，全长约
27.2Kb，编码502 个氨基酸CYP3A4 酶蛋白，分子量为57299Da，主要分布于肝脏、肠道肠上皮及肾脏细胞内。CYP3A4 酶蛋白在肝脏中含量最多，约占总CYP 酶系含量的50%。临床中大约有60％以上的药物由CYP3A 酶蛋白代谢，广泛分布于胃肠道、胎盘、子宫、肾等组织中，具体的在肝内占到30％，而在肠内达70％以上。在人体内发现CYP3A 有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7及CYP3A43 共4 种，研究表明，4 种类型中CYP3A4 在肝脏中是最重要的同工酶；CYP3A5 只能在10％～20％的人肝中表达；而CYP3A7 在胎儿体内表达水平较高，在成人中表达较低；CYP3A43 表达水平就更低了，其mRNA 的量相对于CYP3A4 的0.1％。目前在CYP3A4 基因上发现40 多个等位基因多态位点，研究显示，CYP3A4 酶蛋白在不同个体及种群间存在明显的活性差异，而这85%由CYP3A4 基因的遗传多态性决定。例CYP3A4*1B，该等位基因多态位点为5 ’侧翼序列距转录起始位点-392bp 的A>G 碱基变异，编码后的CYP3A4 酶活性降低，其在白种人、非洲人和亚洲人中分布频率分别为9%、53%和0%，研究结果显示，纯合突变(GG 基因型) 对在体内咪达唑仑的清除率比野生型纯合子(AA 基因型)低30%。
另有研究表明，PCI 术后使用氯吡格雷治疗的病人，CYP3A5*3 功能缺失多态基因型与氯吡格雷反应性减弱和血栓性事件发生风险增高有关。
⑧ABCB1 基因
氯吡格雷是ABCB1 基因编码的P 糖蛋白的底物之一。Kim 等人发现，口服负荷剂量的氯吡格雷后，携带P 糖蛋白3435 TT 基因型的患者药物峰浓度和曲线下面积（AUC）水平低于携带P 糖蛋白3435 C 等位基因的患者，表明携带P 糖蛋白3435 T/T 基因型抑制了P 糖蛋白的活性。Mega 等研究发现，在321 例服用氯吡格雷负荷剂量的正常人群中，ABCB1 3435TT 基因型携带者的血小板抑制作用比3435 CC/CT 基因型携带者的血小板抑制作用明显减弱。这些结论仍旧需要进一步的大型临床试验的验证。
⑨P2Y12 受体基因
P2Y12 受体在氯吡格雷的激活和聚集中具有非常重要的作用。P2 Y12受体为H2 单倍体者对ADP 诱导的血小板聚集作用反应性较高，推测其发生动脉粥样硬化性疾病的危险性可能会增加并且对抗血小板药物反应不佳。大量文献报道，该基因多态性与CR 的发生密切相关。
⑩PON1
对氧磷脂酶基因1（Paraoxonase-1, PON1）位于人类染色体7q21.3，编码的355 个氨基酸的对氧磷酶，参与血浆中高密度脂蛋白的结合和转运。2011 年学者Bouman研究表明PON1
是氯吡格雷代谢活性的关键，在纳入接受支架植入术并服用氯吡格雷以预防血栓形成的冠状疾病患者中，他们测试了氯吡格雷与PON1 多态性的关系，结果显示，与RR192 基因型的患者相比，携带PON1 QQ192基因型的患者发生血栓风险更高，并且QQ192 基因型患者有更低的PON1 血浆活性和氯吡格雷的药物活性血药浓度，抑制血小板聚集能力较差。由此，他们推测PON1 基因的R192Q 位点可能是影响氯吡格雷活性的关键。
细胞色素450 酶系与氯吡格雷药物疗效：
①氯吡格雷
氯吡格雷由法国的赛诺菲-安万特药物公司研发生产，1997 年美国食品药品管理局FDA 推荐使用，1998 年 6 月在美国首次上市2001 年8 月在我国上市。目前，其作为国内外缺血性心脑血管疾病二级预防指南推荐的常用药物，主要用于冠状动脉粥样硬化性心脏病特别是经皮冠脉介入手术( Percutaneous coronary interventions，PCI）、缺血性脑卒中等。氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物（prodrug），原型药在小肠的吸收受到ABCB1 基因编码的质子泵P 糖蛋白调控，其中85％通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15%进入血液循环在肝脏细胞色素P450 酶系作用下代谢为2 -氧-氯吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物（R—130964），两个阶段，第一阶段：氯吡格雷的前体物由CYP1A2（约占36%）、CYP2B6（约占19%）、CYP2C19（约占45%）等代谢为无活性的2 -氧-氯吡格雷(2-oxo-clopidogrel)；第二阶段：2 -氧-氯吡格雷有CYP3A4（约占40%）、CYP2B6（约占33%）、CYP2C9（约占7%）、CYP2C19（约占20%）等代谢为有活性的硫醇衍生物（R—130964），其噻吩环被打开，形成一个羧基和一个巯基，巯基与ADP 竞争结合血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12 上的两个半胱氨酸残基形成二硫键，阻断ADP 对腺苷环化酶的抑制，促进cAMP 依赖舒血管磷酸蛋白的磷酸化，从而抑制纤维蛋白原和血小板膜上的糖蛋白GPIIb／IIIa 受体结合继发的糖蛋白GPIIb／IIIa 复合物的形成，抑制血小板活化和聚集。
1996 年CAPRIE 试验证实了氯吡格雷在心脑血管疾病二级预防中的优越性，与拜阿司匹林相比患者耐受性较好。CAPRIE 研究是一项大规模、多中心、多国家、III期临床实验，纳入19185 例心肌梗死、缺血性脑卒中及周围血管疾病患者，按多中心、前瞻性、随机双盲设计实验。入组的随机分为两组，一组服用拜阿司匹林325mg/日，另一组服用氯吡格雷75mg/日，平均随访1.91 年，主要终点事件为缺血性脑卒中、心肌梗死或其他心脑血管疾病、死亡等。结果显示氯吡格雷组有939 例患者，拜阿司匹林组有1021 例患者出现终点事件的任意一项（相对危险降低（RRR）8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.043）；而在缺血性脑卒
中发生率方面，氯吡格雷组低于拜阿司匹林组，其危险系数降低 5.2%。随后国际上的一些大型研究也相继证实了氯吡格雷在心脑血管二级预防中的重要作用，明显降低支架内血栓形成风险，可减少心脑血管事件再发及死亡。
②氯吡格雷疗效与CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19
氯吡格雷的前体药物在经过肠道消化吸收后，转运到肝内肝细胞，绝大部分需经肝细胞内的CYP3A4 酶代谢后才能发挥其抗血小板聚集作用。因此，学者们把研究的重心放在了CYP3A4，研究也证实CYP3A4 作为代谢氯吡格雷的主要药酶，其代谢活性的大小与血小板聚集率成负相关，可以引起氯吡格雷抵抗，影响其在不同患者间的不同反应性。由此可见，CYP3A4 基因上的某些多态位点可能与氯吡格雷抵抗的发生具有某些程度上的相关，可能是氯吡格雷反应产生个体差异性的原因。
CYP3A5 酶虽未有CYP3A4 酶那么广的代谢范围，但其在药物代谢中也发挥着一定的作用，特别在代谢氯吡格雷上，其与CYP3A4 酶一样均属于CYP3A 同工酶系统，在人类肝细胞内有所表达，只是研究调查表明在三分之一的白种人和二分之一的黑种人之中CYP3A5 酶的活性只相当于CYP3A4 酶活性的一半。Suh 等研究了CYP3A5 基因多态性在氯吡格雷代谢中的作用，最后研究发现在CYP3A4 酶活性被抑制的情况下，有CYP3A5 基因表达子和无CYP3A5基因表达子的健康人群在服用氯吡格雷后相比，在血小板聚集率上有明显的改变，表现出更强的抑制血小板聚集的作用。所以，CYP3A5 基因的多态性也可能是氯吡格雷反应产生个体差异性的原因之一。
目前，国际上研究的最多的还是CYP2C19 基因上面，研究发现携带至少一个以上CYP2C19失功能等位基因的健康志愿者在接受氯吡格雷治疗后血浆中的氯吡格雷有效代谢浓度与无此基因携带者相比下降32.4 ％( P<0.001)，在抗血小板聚集方面也下降了9％。而且随着研究的深入，学者们发现CYP2C19 基因多态性对氯吡格雷代谢的影响已经到了可以应用于临床实践的地步，就连美国FDA 也发出了“黑框”警告：对服用氯吡格雷的患者需检测其CYP2C19 基因的多态性。
③氯吡格雷与其他基因太多性
1）氯吡格雷肠道吸收与ABCB1
P-糖蛋白是由ABCB1 基因编码，属多药耐药基因的表达产物，依赖ATP 水解后所释放的能量使药物泵出细胞外。氯吡格雷在肠道的吸收也受到P-糖蛋白的调节，因其可以将氯吡格雷从肠细胞胞液泵出胞外，降低了氯吡格雷的生物利用度及其临床疗效。目前发现在ABCB1 基因上有多个多态位点，其中三个在人群中比较常见，分别是ABCB1 基因12 号
外显子的C1236T、21 号外显子G2677T/A、26 号外显子C3435T。而一项来自全法国的调查表明，携带2 个ABCB1 突变(3435 位核苷酸为TT)的患者在1 年后出现心血管事件的风险较野生型(3435位核苷酸为CC)患者高(15.5% vs10.7%),因该基因参与调节氯吡格雷的吸收，所以可以推测其可能与临床上的氯吡格雷抵抗存在着关系，是否确定还有期待往后的研究。
2）氯吡格雷作用机制与P2Y12 受体
氯吡格雷在肝内代谢成活性代谢产物后不可逆的与血小板膜表面一种ADP受体(P2Y12 受体) 结合后才能发挥其抗血小板聚集的作用，故受体P2Y12 基因的多态性也可能可以直接影响氯吡格雷的血小板抑制作用。Ziegler 等也发现外周动脉疾病患者接受氯吡格雷治疗后携带至少一个34T 等位基因的患者发生神经系统疾病事件(缺血性脑卒中和／或颈动脉血管重建术) 的概率是只携带34C 等位基因患者的4.02 倍(95% CI, 1.08 to 14.9)。陈碧莲等也探讨P2Y12 受体基因多态性对氯吡格雷药物疗效的影响，结果显示，P2Y12 受体C34T 和G52T基因多态性对氯吡格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响；Cuisset 等研究发
现在非sT段升高的急性冠脉综合征患者中P2Y12受体基因的T744C的多态性对氯吡格雷代谢似乎也没有影响。目前，在P2Y12 基因多态性是否影响氯吡格雷的代谢上，诸多学者之间还是存在着争议。
3）PON1 与氯吡格雷
对氧磷脂酶基因1（Paraoxonase-1, PON1）位于人类染色体7q21.3，编码的355 个氨基酸的对氧磷酶，参与血浆中高密度脂蛋白的结合和转运。2011 年学者Bouman研究表明PON1 是氯吡格雷代谢活性的关键，在纳入接受支架植入术并服用氯吡格雷以预防血栓形成的冠状疾病患者中，他们测试了氯吡格雷与PON1 多态性的关系，结果显示，与RR192 基因型的患者相比，携带PON1 QQ192基因型的患者发生血栓风险更高，并且QQ192 基因型患者有更低的PON1 血浆活性和氯吡格雷的药物活性血药浓度，抑制血小板聚集能力较差。由此，他们推测PON1 基因的R192Q 位点可能是影响氯吡格雷活性的关键。
按基因型代谢速度的快慢，CYP2C19可分为强代谢型（EM）和弱代谢型（PM），强代谢型能迅速进行S-MP(s一美芬妥英4.一轻化酶)的4’-羟化代谢，弱代谢型则出现羟化代谢障碍。
欧洲药物评审组织(EMEA,The European Ageney for the Evafuation of Medicinal produets)将代谢性药物相互作用定义为由于联合药物治疗、饮食因素或社会习惯如吸烟或饮酒等导致药物药效学和/或药代动力学发生改变. 在临床用药中,有相当一部分的医/药源性疾病是由代谢性药物相互作用引起的,其发生率占药代动力学相互作用的40%"由于代谢是大多数药
物药动学的重要环节,因此代谢性药物相互作用具有重要临床意义。也引起了国内外大量专家学者对其开展研究"96%的代谢性相互作用是由细胞色素P45O酶介导的,其中大多数是代谢酶被抑制引起的。
目前携带CYP2C19功能缺失型等位基因的冠心病患者，目前已有2种观点认为可以解决“氯吡格雷”抵抗的问题：一种观点是将“阿司匹林＋氯吡格雷”的经典双联抗血小板药物改为“阿司匹林＋氯吡格雷＋西洛他唑”三联抗血小板药物，西洛他唑是一种选择性、可逆性的抑制磷酸二酯酶III的药物，这种治疗方案有少量的偱证医学证据，这些证据表明，三联抗血小板方案可以在减少患者发生缺血事件的同时，不增加出血风险，但这种观点的有效性还需要更多的临床循证医学的证据；另一种观点是将氯吡格雷换成同类药物普拉格雷或替卡格雷。这两个观点试图解决氯吡格雷抵抗的问题，但是各自有其局限性，前一种观点循证医学证据不足，后一种观点增加出血风险。
氯吡格雷抵抗的概念：
氯吡格雷目前广泛应用于急性冠脉综合症预防心血管不良事件的发生。但是不同的人对氯吡格雷的反应不同，部分患者对氯吡格雷反应性低甚至无反应，目前尚无统一的氯吡格雷抵抗的定义。Lau等定义在20umol/L ADP诱导下，用药前与用药后患者血小板聚集率之差小于10%。Muller等定义为患者使用氯吡格雷600mg后4h，ADP诱导检测血小板聚集的抑制较基线降低＜10%，半反应为10-29%，正常反应即抑制≥30%。Barragan等则认为氯口比格雷抵抗为治疗时,任何时间血小板反应性均>50%。机体对氯吡格雷反应性低,不能抑制血小板聚集,有较高发生心血管不良事件的风险。氯喷格雷抵抗与PCI术后的支架内血栓形成引起再狭窄以及其它严重心血管不良事件的发生密切相关。
氯吡格雷抵抗的影响因素：
1.基因多态性
①CYP450酶系统的基因多态性
近些年来,对氯吡格雷抵抗的研究主要放在细胞色素P450 ( CYP450 )同工酶系统上,氯吡格雷代谢需在肝脏经过CYP450酵作用使硫醇类衍生物激活发挥抗血小板作用,其中CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抵抗中起重要作用,CYP2C19等位基因缺失突变抑制氯吡格雷代谢,引起血小板残佘聚集反应增高,引起血栓事件等不良反应发生率增高。
②P2Y12基因多态性
氯吡格雷主要通过与血小板膜上P2Y12受体结合阻断纤维蛋白与GPIIb/IIIa结合发挥作用。因此P2Y12基因多态性影响氯吡格雷抵抗现象。Fontana等对研究的受试者进行P2Y12基因序列进行检测,HI单倍体含86%; H2单倍体含14%。研究发现H2单倍体氯吡格雷治疗反应性低,更能引起心血管不良事件发生。
③ABCB1基因多态性
ABCB1编码的肠道P-糖蛋白的调控着氯吡格雷的作用。一项研究随访各种基因多态性与心血管不良事件关系中表明,含有2个ABCB1等位基因发生突变( 3435TT)发生心血管事件概率高于基因型(3435CC)患者,结果有显著性差异。
2、药物间的相互作用
①他汀类
氯吡格雷必须在肝脏经过CYP3A4 的作用才能成为活性代谢产物，因此它可与其他经CYP3A4 代谢的药物或者作用于CYP3A4 的药物发生相互作用，例如亲脂类的他汀类药物，是CYP3A4 的底物，与其有较强的亲和力，可以影响氯吡格雷的生物利用度，如他汀类药物包括阿托伐汀、西立伐他汀、氟伐他汀、斯伐他汀等。文献报道对冠状动脉腔内成型术的患者，评价服用氯吡格雷前后、单用氯吡格雷或者联用斯伐他汀的药物相互影响，结果表明，斯伐他汀可以影响氯吡格雷的抗血小板作用。然而，另一个双盲、对照、随机的氯吡格雷相关试验结果显示，接受冠脉支架术的ACS 患者服用阿托伐他汀或者普伐他汀之后，短期内对氯吡格雷的抗血小板作用没有产生显著影响。
②阿司匹林等其他抗血小板药
阿司匹林在急性冠脉综合征预防血栓事件发生中也起到重要作用,Serebruany等的研究表明,PCI患者前期如长期服用阿司匹林可减少氯吡格雷抵抗的发生。同时AInetdinovaDKH等研究表明,氯吡格雷与其他类型抗血小板药联合使用时,跟单药相比,联合用药的抗血小板反应更好,氯吡格雷抵抗现象少见,可减少心血管不复事件发生。
③长期服用CCB和ACEI
Gurbel[23]等研究显示,CCB和ACEI会降低患者对氯吼格雷的反应,但具体机制尚不清楚,仍需进一步的相关研究证实。其他研究则未发现ACEI/ARB、CCB与血小板聚集的影响。所以这方面存在着争议。
④质子泵抑制刑
出血是抗血小板治疗中常见的副作用，在双联治疗中更容易出现。氯吡格雷的副作用是胃肠道出血，特别是与阿司匹林联合使用之后更常见，质子泵抑制剂常常与双联抗血小板药物联用，以期减少胃肠道出血的发生。但是，PPIs作为CYP2C19的强抑制剂应该避免与氯吡格雷联用，尤其是在已经使用了CYP3A4抑制剂之后。
⑤抗抑郁药
Feher[28]等研究表明,发生氯吼格雷抵抗的患者服用SSRIs类抗抑郁药的比例显著高于不发生氯吨格雷抵抗的患者,因此认为SSRIs类抗抑郁药在氯吼格雷抵抗中起可能一定作用,但仍需跟多研究。
3、糖尿病
正常人分泌姨岛素,抑制P2Y12,从而减少血小板聚集。存在胰岛素抵抗的糖尿病患者,胰岛素分秘不足,P2Y12途径抑制不够,增加了血小板活化和聚集[29]。血小板功能异常,导致姨岛素抵抗以及增加血栓事件风险。胰岛素可直接抑制血小板活化,通过血小板L-精氨酸/一氧化氣(L-Ar/NO)系统发挥作用,L-Ar/NO为细胞内信号传导物质,产生环核苷酸抑制血小板活化。NO可增加血小板内cGMP水平,使cAMP降解减少,cAMP水平增加,降低血小板内钙离子浓度,抑制血小板聚集。研究显示，氯吡格雷对糖尿病患者抗血小板聚集作用低于非糖尿病患者。
4、高血脂症
急性冠脉综合征合并高脂血症患者较为常见。Schafer A[33]等研究表明,高脂血症可促使血小板和单核细胞活化,使血小板与单核细胞之间互相點附,导致氯吡格雷抵抗,这方面仍需进一步研究论证。
5、性别
Hobson等研究表明，患者服用氯吡格雷血小板反应性,在50岁以下女性比男性反应性差,大于50岁男女患者血小板反应性存在差异,所以这方面仍需进一步研究。
6、吸烟
吸烟是冠心病发生的高危因素。吸烟者往往血凝块纤维更加致密，一些研究表明，这可能与
吸烟因素使纤维蛋白的结构发生改变，可以使抵抗血栓溶解的风险升高，减少血栓溶解，心血管事件风险加大。但也有研究认为香烟中存在多环芳烃可激活CYP1A2同工酶，诱导CYP1A2生成，加强肝细胞色素P450同工酶代谢能力，增加氯吡格雷代谢产物，增强氯吡格雷抗血小板作用，减少氯吡格雷抵抗。所以这方面存在争议。
7、体重指数
部分病人体重指数高,常规剂量对这部分病人来说剂量偏小,不能达到预期效果,需更大剂量氯吡格雷才能发挥作用。有研究表明,体重指数是氯吡格雷抵抗独立的危险因素,因此适合考虑根据BMI调整药物剂量。
8、依从性
在我国普遍存在患者依从性不够,使药物剂量不能达到有效浓度,氯吡格雷发挥效应明显不足,心血管不良事件发生风险增加。所以依从性的加强是十分有必要。
氯吡格雷抵抗的策略：
1、增加检测能力
研究表明,根据V ASP指数,增加氯吡格雷剂量可预防血栓事件发生,但V ASP指数检测国内并不普遍,仍需简便易行的实验室检测方法。
2、增加药物剂量
氯吡格雷在抗血小板作用上存在时间依赖性与剂量依赖性。有研究显示，使用氯吡格雷300mg负荷量时,血小板聚集抑制在12小时时达到最大程度,而600mg氯吡格雷负荷量只需4小时可达到最大抑制程度,故增加氯吡格雷负荷量药物用量到600mg可成为改善氯吡格雷抵抗的对策之一。但是氯吡格雷剂量加大会使出血的风险也相应增高,所以是否大剂量氯吡格雷推广有待更多的研究。
3、联合或替代治疗
①普拉格雷替代
普拉格雷是一种可快速激活发挥作用的新型吩噻吡啶类药物,为第三代血小板ADP受体阻滞剂,也需要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后,从而不可逆地抑制P2Y12受体。氯吡格雷相比,普拉格雷的活性代谢产物产生更为快速,形成的浓度也更高,在患者中使用无明显个体差异,适合用于氯吡格雷抵抗患者,但是该药出血风险较大,限制了其推广发展。
②联合其他抗血小板药物
—项前瞻性研究证实,西洛他唑、阿司匹林与氯吡格雷联合抗栓,可减少远期支架内再栓塞、支架内狭窄等缺血事件的发生,并且有效、安全。
③血小板糖蛋白GPIIb/IIIa抑制剂
者血小板糖蛋白Gllb/IIIa受体拮抗药(如替罗非班), 替罗非班为静脉用药适用于急诊PCI术后抗血小板治疗,但该药物出血风险也高于氯吡格雷。
④非噻吩吡啶类--替格瑞洛
替格瑞洛起效快、持续久、作用强,同时不受CYP活性的影响,为可逆结合受体,可迅速停药可终止药效,减少出血事件。该药对于那些需在早期进行抗凝治疗后再行手术的患者尤为适用。同时该药不良反应少,有望成为新选择。
⑤环磷酸腺苷磷酸二酯酶c AMP-PDE抑制剂西洛他唑
西洛他唑具有扩张血管,改善血清脂质及内皮细胞功能作用,同时抑制平滑肌增值等多重效果,具有广泛临床应用基础,而且充分安全性证据。
氯吡格雷抵抗的措施：
John I等2013年进行的一项比较标准剂量与双倍标准剂量的氯吡格雷治疗ACS的研究，显示采用双倍标准剂量与标准剂量具有显著性差异（P＜0.001）。需要更进一步的验证这个结论。
ABCB1 A TP结合盒亚家族B成员1
CR 的发生，是多种因素共同作用的结果，其中包括遗传变异、与其他药物的相互作用、药物剂量、个体依从性、血小板更新速度、旁路代谢等。临床医师可以通过增加氯吡格雷的用药剂量、联用或者改用其他类型的抗血小板药物、减轻胰岛素抵抗和血糖水平等，预防此类患者的动脉血栓形成。
作为该研究的负责人、首都医科大学附属北京天坛医院副院长王拥军教授带领的研究组在国家科技重大专项“重大新药创制”之“脑血管病创新药物临床评价技术平台建立”项目的支持下，成功证明氯吡格雷合并阿司匹林治疗轻度缺血性脑血管病优于阿司匹林单独治疗。CHANCE 研究表明，氯吡格雷合并阿司匹林的治疗方案，将使得轻微脑血管病患者复发为致残、致死的严重脑血管病的几率减少32%。
细胞色素P450酶是人体重要的药物代谢酶，参与绝大多数临床药物的生物转化。研究表明，利福平能显著诱导CYP2C19、CYP2B6的表达，能增加CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9的表达，最终可导致自身代谢加速。CYP2C19存在多个多态性位点，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3为该基因的主要突变体，这两个等位基因可引起慢代谢，从而影响药物的代谢。CYP2C19酶的活性不仅与基因多态性有关，还受外界环境影响，许多药物可诱导或抑制其活性，其诱导剂有巴比妥类、苯妥英钠、炔诺酮、利福平、泼尼松等。大量研究表明，CYP2C19酶基因多态性与多种疾病及药物代谢有关。KimSH等的研究发现，CYP2C19和CYP2C9酶
最有市场前景的10个即将上市的新药 《商业周刊》（BusinessWeek）近日转载了标准普尔（Standard&Poor’s）5月4日在其RatingsDirect上发布的10个进入研发后期、预计未来两年有可能在美国上市的最具市场前景的新药汇总报告。现将入选药物的有关情况编译如下。 1.Denosumab (骨质疏松症)/安进制药(标准普尔信用评级：A+) 入选原因：因为安进公司的大分子药物核心产品组合处于高度成熟期，最近几年正面临着销售低速增长。由于种种原因，占该公司销售额90%以上的高端产品阿法达贝泊汀（（darbepoetin alfa，Aranesp）、阿法依泊汀（Epoetin Alfa，Epogen）、聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim，Neulasta）、非格司亭（filgrastim，Neupogen）及依那西普（etanercept，Enbrel），预计在今后5年不会有实质性增长（还可能有所下滑）。 状态：2008年12月向FDA提交申请，如在规定时限内获得FDA批准，预计该产品将在2009年后期上市。 简介：Denosumab是一种针对核因子k B配体受体活化因子（RANKL）的人源化单克隆抗体。RANKL是骨代谢过程中重要分子，是骨重吸收主要信号。安进公司已经完成Denosumab对更年期妇女和药物引起的乳腺癌及前列腺癌患者骨质疏松的治疗和预防的III期临床研究，取得了肯定结果。预防前列腺癌患者骨转移和预防乳腺癌、前列腺癌及实体瘤患者骨相关事件的III期临床试验将分别在2009年底和2010年结束。用于预防骨质疏松患者骨折，每年只需用药两次，与目前需要每天或每周给药的药物相比，其依从性将大大提高。 2.Brilinta (AZD6140; 动脉血栓)/阿斯利康(S&P credit rating, AA-) 入选原因: 阿斯利康公司最近两年在进入最后阶段的药物研发方面取得了长足进步，无论内部研发还是外部合作方面都有所改观，而此前的2006年则显得较弱。该公司也面临着一些重磅炸弹级药物的专利即将到期，如比卡鲁胺（康士得，Casodex）、阿那曲唑（瑞宁得，Arimidex）和埃索美拉唑（耐信，Nexium）分别在2009年、2910年和2009-2010年专利到期。 状态：正在进行III期临床研究，预计2009年四季度在欧洲和美国上市。 简介：Brilinta为抗血小板聚集药物，是第一个可逆性腺苷二磷酸受体拮抗剂口服制剂。与现有的噻烯吡啶类药物相比，预防急性冠脉综合征（ACS）患者血栓事件疗效更佳。目前进行的11000名患者参加的PLATO临床研究已完成入组，2009年中期即可完成。与其竞争对手氯吡格雷（波立维，Plavix）和普拉格雷（prasugrel）的主要差异在于其作用的可逆性。 3.Onglyza (Saxagliptin; 糖尿病)/阿斯利康和百时美施贵宝(S&P credit rating, A+) 入选原因: 阿斯利康公司也面临着高端专利产品专利到期的问题，因此最近两年在进入最后阶段的药物研发方面也加快了步伐。此外，阿斯利康的战略是扩大糖尿病药物市场份额，而Onglyza的成功上市将是其实现这一目标的序幕。虽然竞争环境日益加剧，但考虑到糖尿病药物市场的活力，Onglyza的销售前景依然看好。 状态：已向欧洲和美国提交批准申请，预计2009年年中将有结果。FDA顾问小组于2009年4月2日对于该药物用于治疗成人2型糖尿病给预积极推荐。 简介: Onglyza 为二肽基肽酶4(DDP-4)抑制剂，用于治疗2型糖尿病。一旦获得批准，Onglyza将使继默克的Januvia和诺华的Galvus之后的第三个DDP-4抑制剂, 而Galvus仍等待FDA的批准（欧洲已经批准上市）。
一）抗血小板药 1、氯吡格雷的个体化治疗 氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。 氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经 PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。 (1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗 CPIC指南建议： 1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法， 注意出血风险； 2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普 拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其 他替代治疗。 3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普拉 格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其他 替代治疗。 (2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗 转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。 因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗 若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。 1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡
摘要 2010~2015年全球有近400种专利药物到期，为全球仿制药的发展提供了巨大的空间。中国制药企业面临全球仿制药市场蓬勃发展的历史性机遇和挑战。抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷作为多年来全球销量第二的重磅炸弹级药品，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。该药物的美国专利保护于2012年5月17日到期，立即成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制，未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。 专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。为了全面系统地反映硫酸氢氯吡格雷相关专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本论文首先研究了中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。其次就该药物的基本情况和专利技术情况进行了分析和研究，并在此基础上总结了其发展趋势，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行的评估，从而为我国的药物研发和国内外市场运作提供指导。本论文还研究了国外品牌制药公司和仿制药公司的专利保护策略，以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。 国内仿制药企业需要从国外制药企业布下的严密的专利保护网中突出重围，进而把握主动权，才能在竞争激烈的仿制药市场竞争中胜出。我国制药企业今后必须提高认知和驾驭知识产权的能力，在企业的研发、生产和营销活动中有效地实施知识产权战略。通过全面了解和掌握中美欧的知识产权法律法规以及药品市场准入制度，分析研究对象的知识产权保护现状和趋势，进行知识产权风险评估，同时借鉴国外制药公司的经验，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经济增长模式，探索切实可行的发展道路。 关键词：硫酸氢氯吡格雷；专利；分析；仿制药
硫酸氢氯吡格雷市场报告 一，产品基本信息 二，心脑血管流行病学 三，上市产品 四，中标及采购信息 五，市场发展 一，产品基本信息 硫酸氢氯吡格雷片，用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件：?心肌梗死患者（从几 天到小于35天），缺血性卒中患者（从 7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。?急性 冠脉综合征的患者-非ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包 括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 -用于ST 段抬高性急性冠脉综合征患 者，与阿司匹林联用，可合并在溶栓治疗中使用。 二，心脑血管疾病流行病学 据中国循环杂志报告， 随着社会经济的发展，国民生活方式发生了深刻的变化。尤其 是人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病危险因素流行趋势明显，导致了心血管病 的发病人数持续增加。今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。 目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为 44.6%,城市为42.51%。 心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。 2014 年，中国心血管病（CVD 死亡率仍居疾病死亡构成的首位（图 1,图2）。农村 心血管病死亡率从2009年起超过并持续高于城市水平。2014年农村心血管病死亡率为 295.63/10万，其中心脏病死亡率为143.72/10万，脑血管病死亡率为151.91/10万（脑出 血74.51/10万，脑梗死45.30/10万）；城市心血管病死亡率为 261.99/10万，其中心脏病 死亡率为136.21/10万，脑血管病死亡率为125.78/10万（脑出血52.25/10万，脑梗死 41.99/10 万）。 （年份］ r . 沪士 —1990年^2014 年中国农村居民主要疾病死亡筆豐护冷芯 T —心血管病肿瘤 呼吸俟病 2 2 17 300 250 150 Jft 伤f 中毒*消化疾病 乡士弓呂 26L257 262 255/
氯吡格雷相关中国专家共识推荐 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（修订案）节选 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组 急性冠脉综合征患者治疗现状 近年来，急性冠脉综合征（ACS）领域的临床试验证据越来越丰富，指南不断推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。ACS患者的住院病死率和远期病死率仍然高达6%和12%。首先，指南依据的大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者。其次，受到各种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。 中国ACS患者治疗现状与国外相似，ACS诊断、危险分层和治疗均较指南有很大差距。氯吡格雷的使用率三级医院为63%，二级医院仅36.5%。在中国32家医院进行的TREAD研究初步分析显示，正确使用负荷剂量氯吡格雷300 mg 的比例不到20%。出院时所有患者使用指南推荐的治疗药物均较住院期间下降，双重抗血小板治疗的比例<50%。 临床试验和实践均提示部分高危ACS患者没有接受血运重建治疗，而且药物治疗也明显不足。我们应该重视对ACS患者进行危险分层，同时对接受药物治疗的患者应遵循指南推荐给予最佳治疗。 本共识的目的是强化和规范ACS患者的抗血小板治疗，治疗建议只适用于采用药物治疗的ACS患者。 氯吡格雷及其治疗建议 噻吩吡啶类药物（噻氯匹定和氯吡格雷）为血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，不可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。但氯吡格雷的耐受性更好，安全且服药方便，骨髓毒性较低，基本取代噻氯匹定。主要不良反应为出血（严重出血事件的发生率为 1.4%）、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。 主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。 氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。 氯吡格雷反应多样性的定义：？ CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。 CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面： 1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性 所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。 CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分
氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及抗炎作用机制 发表时间：2013-04-28T11:21:35.450Z 来源：《医药前沿》2013年第8期供稿作者：陈利群刘树佳陈芳瑾[导读] 由此可见，氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效，且有良好的抗炎作用。 陈利群刘树佳陈芳瑾（东莞市道滘医院药剂科 523176）【摘要】目的：分析急性脑梗死患者使用氯吡格雷治疗疗效及抗炎作用机制。方法：选取我院收治的急性脑梗死患者52例，随机分为常规治疗组（常规组）和加用氯吡格雷治疗组（氯吡格雷组）各26例，观察两组的治疗效果、抗炎效果及不良反应情况。结果：氯吡格雷组总有效率93.31%明显优于常规组73.07%（P<0.05）；两组患者的C反应蛋白、IL-6及IL-8均较治疗前明显下降。而氯吡格雷组降低较常规组更为明显，P<0.05，有统计学意义。两组不良反应比较未见出院（P＞0.05）。结论：氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效，且有良好的抗炎作用。 【关键词】氯吡格雷急性脑梗死抗炎机制 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）08-0181-02 急性脑梗死是发病率较高的脑血管病之一，且发病人数有逐年递增的趋势。本病的高发人群为中老年人。由于本病发病突然，病情变化快，极易威胁患者的生命安全，即使经积极治疗挽救了患者的生命，但往往也会遗留有不同程度的神经功能缺失症状。虽然随着目前医疗技术的发展，应用于治疗本病的治疗手段也较多，但是药物治疗仍是治疗本病最主要的方法，且临床有多种治疗本病的药物，治疗效果各不相同。本研究对我院应用氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效及抗炎作用机制进行研究。报告如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料选取于我院就诊，时间在2011年1月-2012年3月的急性脑梗死患者共52例，所有患者均按第4届全国脑血管病会议制定诊断标准且经头CT证实为急性脑梗死。随机将患者分为常规治疗组（常规组）和加用氯吡格雷治疗组（氯吡格雷组）各26例。其中，常规组男性17例，女性9例；年龄43—72岁，平均（53.9±8.2）岁；发病时间为6-22小时，平均（1 2.7± 3.8）小时；合并高血压12例，糖尿病8例；氯吡格雷组男性16例，女性10例；年龄42—74岁，平均（5 4.3±7.8）岁；发病时间为7-24小时，平均（13.1±4.2）小时；合并高血压14例，糖尿病10例。两组患者个基础因素比较未见明显差异（p>0.05）。 1.2 治疗方法常规组予甘露醇125ml日一次静点、阿司匹林0.1日一次口服、疏血通4ml入250ml生理盐水日一次静点治疗。氯吡格雷组在常规组治疗的基础上加用氯吡格雷75mg日一次口服治疗。两组疗程均为14天。同时两组患者均予常规降压降糖治疗。 1.3 观察指标 1.3.1 临床治疗效果临床疗效参照神经功能缺损评分，大于90％为临床痊愈；46％-90％为显效，18％-45％为有效，<17％为无效。总有效率为临床痊愈率、现效率及有效率之和。 1.3.2 炎性因子检测于治疗前后对所有患者的hs-CPR、IL-6及IL-8进行检测，对比治疗前后两组炎性因子水平。 1.3.3 不良反应情况观察所有患者治疗期间所出现的不良反应。 1.4 统计学方法 SPSS19.0软件进行统计学分析，用t检验及卡方检验进行比较。P＜0.05有意义。 2 结果 2.1 临床治疗效果常规组中，临床治愈患者8例，显效患者5例，有效患者6例，总有效率7 3.07%；氯吡格雷组中，临床治愈患者15例，显效患者7例，有效患者2例，总有效率93.31%。氯吡格雷组总有效率明显优于常规组（P<0.05），见表1。表1 临床治疗效果 组别临床治愈显效有效无效总有效率常规组 （n=26） 8（30.77%） 5（19.23%） 6（23.07%） 7（26.93%） 73.07% 氯吡格雷 组（n=26） 15（57.69%） 7（26.93%） 2（7.69%） 2（7.69%） 93.31% 2.2 炎性因子检测对比经治疗后，两组患者的hs-CPR、IL-6及IL-8均较治疗前明显下降。而氯吡格雷组降低较常规组更为明显，P<0.05，有统计学意义。见表2， 表2 炎性因子检测对比 组别 hs-CPR（mg/l） IL-6（ug/l） IL-8（pg/ml） 治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组 (n=26） 10.98±3.84 8.67±3.29 15.76±4.06 12.36±3.21 166.41±38.33 127.66±21.94 氯吡格雷 组(n=26 ） 11.25±4.21 5.23±2.86 16.02±3.78 7.59±2.66 167.39±40.28 96.51±22.36 2.3 两组不良反应比较所有患者共出现不良反应患者4例，均为出血症状。其中常规组3例患者（1例皮下出血，2例消化道出血），氯吡格雷组4例患者（2例皮下出血，2例消化道出血）。两组比较未见出院（P＞0.05）。见表3，表3 两组不良反应比较 组别皮下出血消化道出血 常规组（n=26） 1（3.85%） 2（7.69%） 氯吡格雷组（n=26） 2（7.69%） 2（7.69%）
竭诚为您提供优质文档/双击可除氯吡格雷技术与市场调研报告 篇一：氯吡格雷项目可行性研究报告 氯吡格雷项目 可行性研究报告 《氯吡格雷项目可行性研究报告》 《氯吡格雷项目可行性研究报告》是对拟建的氯吡格雷项目的市场需求、技术方案、资金计划、财务效果、社会影响、投资风险等进行全面的技术经济分析论证，并提交给发改委、证监会、银行或其它上级主管部门审批的上报文件。 【报告类型】项目可行性研究报告 【报告用途】政府立项、申请土地、银行贷款、上市募投等 【交付时间】3-20个工作日，特殊要求另行约定 【收费标准】需根据项目投资额大小、工程咨询资质级别等多种因素进行核算 【编制机构】千讯（北京）信息咨询有限公司 【报告格式】pDF版＋woRD版＋纸介版
【资料来源】/Feasib/9/3316390.html根据项目单位的实际使用需要，《氯吡格雷项目可行性研究报告》的编制可 以进行不同角度的侧重，主要有以下几种用途： 一、用于报政府/发改委立项、批地 此类报告须根据《中华人民共和国行政许可法》和国家其它相关规定编写，是大型基础设施项目立项的基础文件，国家或地方发改委根据项目可行性研究报告进行核准、备案或批复，决定某个项目是否实施。 此类报告难度相对较低，编制周期短，一般1-3周；报告要求具有工程咨询资质（分甲、乙、丙三个等级）的单位进行编写，绝大多数可行性研究报告都属于此类用途的报告。 二、用于向银行申请贷款 商业银行或者政策性银行在贷款前进行风险评估时，需要项目方出具详细的可行性研究报告，对于贷款额度较大的项目，银行通常会组织专家评审，以确定项目是否能够放贷。 千讯咨询-《氯吡格雷项目可行性研究报告》第1页 贷款用可行性研究报告要求提供更为详细准确的市场 分析（通常需要权威数据或者一手调查数据）、更为详实准 确的建设方案、合理的工艺（说明该工艺的优势以及选择该工艺的原因）、详细的设备明细、潜在客户群体（如果能有 采购合同或者战略合作协议就更好）、详实的财务数据、项 目的主要风险（银行非常重视）。此类报告一般撰写周期2-4
氯吡格雷联合阿司匹林治 发表时间：2011-06-10T14:14:52.983Z 来源：《中外健康文摘》2011年第12期供稿作者：鲁叶弘付强[导读] 本试验旨在探讨在常规抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林的疗效及安全性。 鲁叶弘付强（沈阳市第四人民医院辽宁沈阳110031）【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2011)12-0109-02 【摘要】目的观察在抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林治疗不稳定型心绞痛（UA）的疗效及安全性。方法86例不稳定型心绞痛患者随机分为试验组与对照组，试验组在抗凝治疗的基础上加服氯吡格雷及阿司匹林，对照组仅加服阿司匹林，观察2组治疗后疗效及安全性。结果治疗结束后2组总有效率及心血管事件发生率比较差异有显著性，不良反应发生率差异无显著性。结论联用氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗安全有效。【关键词】氯吡格雷不稳定型心绞痛阿司匹林不稳定型心绞痛（UA）是临床较常见的危急重症，不及时治疗可进展为急性心肌梗死或猝死。目前常规治疗均在抗凝的基础上使用血小板抑制剂阿司匹林。然而有相当多的患者服用阿司匹林后仍会再发心血管事件，其血小板未被抑制或未被充分抑制，这就是阿司匹林抵抗（AR）。本试验旨在探讨在常规抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林的疗效及安全性。 1 资料与方法 1.1一般资料86例不稳定型心绞痛患者均为我院2010年5月至10月住院病例，均符合ACC/AHA 2007年不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南诊断标准，全部有胸闷，胸痛症状，伴有典型ST-T改变且排除急性心肌梗死、严重且未经控制的高血压、出血、肝肾功能不全等患者，随机分为2组：试验组44例，其中男29例，女15例，平均年龄（60.5±7.78）岁，伴高血压 27例，糖尿病11例，高脂血症18例；对照组42例，其中男22例，女20例，平均年龄（6 2.5±7.23）岁，伴高血压 28例，糖尿病8例，高脂血症16例。两组间年龄、性别、伴随疾病及心电图改变等比较差异无显著性（P>0.05）。 1.2治疗方法两组均给予抗凝、扩冠等常规治疗，包括应用低分子肝素钙、他汀类、硝酸酯类、β-受体阻滞剂等，对照组服用阿司匹林（拜耳公司生产）100mg/次，1次/d，试验组在此基础上加用氯吡格雷(波立维，杭州赛诺非安万特民生制药有限公司生产)75mg/次，1次/d。两组中合并心律失常、高血压、糖尿病者同时给予降压、降糖、抗心律失常等对症治疗。观察疗程中心血管事件发生情况（包括心绞痛复发加重、发生急性心肌梗死、死亡），并在治疗前、后分别描记心电图，查血小板计数、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间。 1.3疗效判定标准显效：心绞痛发作次数减少80%以上，心电图ST段下移明显改善；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量减少50%以上，心电图ST段下移明显≤0.02mV，Ｔ波由倒置变浅或低平；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量均不见减少，心电图与治疗前无明显改变。以显效加有效计算总有效率。 1.4统计学处理本研究中计数资料应用x2检验。应用SPSS 17.0统计软件进行处理。 2 结果 2.1治疗结果试验组显效27例，有效16例，无效1例，总有效率97.72%；对照组显效22例，有效12例，无效8例，总有效率80.95%，两组相比差异有显著性（P<0.05）。 2.2心血管事件发生情况试验组1例心绞痛复发加重，无猝死及急性心肌梗死事件；对照组7例心绞痛复发加重，1例发生急性心肌梗死。两组间比较差异有显著性（P<0.05）。 2.3不良反应试验组3例、对照组2例注射部位皮下瘀斑；试验组2例、对照组1例牙龈出血；两组均无血小板减少、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长；无严重出血、药物过敏等不良反应发生。两组间比较差异无显著性（P>0.05）。 3 讨论 UA是急性冠脉综合征的一种，其病理基础是在原有粥样硬化病变的基础上，发生冠状动脉内膜下出血、斑块破裂、破损处血小板与纤维蛋白凝集形成血栓、冠状动脉痉挛等，引起冠脉不完全阻塞或在狭窄基础上进一步阻塞所致［1］。积极的药物治疗对阻止其进一步进展为急性心肌梗死，降低死亡率，改善预后，具有重要意义。血小板抑制剂在冠心病的治疗中占有极其重要的地位，目前常用的为阿司匹林。阿司匹林只能阻断血小板活化的环氧化酶途径，却不能阻断花生四烯酸脂氧化酶代谢途径导致的血小板活化、血栓形成，同时由于部分病人存在AR现象［2］，目前许多临床试验发现规则服用阿司匹林的患者仍会再发缺血性事件。氯吡格雷是非竞争性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，抑制血小板聚集［3］，比阿司匹林的作用强，总体耐受性和阿司匹林相似［4］。本组研究发现，氯吡格雷加阿司匹林较单用阿司匹林更有利于降低高危患者的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等风险［5］。本试验证实，在常规抗凝、扩张血管等治疗的基础上，联用氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗比单用阿司匹林治疗更能有效改善症状，减少近期心血管事件发生率，不增加不良反应发生率。 参考文献 [1]陈灏珠.实用内科学(第3版)[M].北京:人民卫生出版社,2004. [2]李洁,刘春风.阿司匹林抵抗[J].国外医学(脑血管病分册),2005,13(2)：136-139. [3]李芳.冠心病患者氢氯吡格雷抵抗的研究进展[J].心血管病学进展,2008,29（3）:419-421. [4]张青山，邹江，赵丹等.新型抗血小板药氯吡格雷研究进展[J].化工进展，2003,2（7）:689-693. [5]CURE Study Investigations.Effects of clopidogrel in addition to aspirin patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med,2001，345:494-502.
氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到5.31。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，而AA型患者发生的风险比分别为12.90和4.93，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。
硫酸氯吡格雷的产品调查报告 一、产品基本情况 1、产品名称：硫酸氯吡格雷片，又名硫酸氢氯吡格雷片。 2、英文名称：Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets 3、商品名：波立维 4、规格：25mg，75mg。 5、化学名称：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐。 6、分子式：C16H16ClNO2S?H2SO4 分子量：419.91 二、药理作用 1、药理毒理： 本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。 2、药代动力学： 据国外资料报道，本品口服易吸收，氯吡格雷在肝脏被广泛代谢，主要代谢产物是羧酸衍生物（占85%），该代谢物没有抗血小板聚集作用，原药的血浆浓度很低。服药后约1小时，主要代谢物羧酸衍生物达血浆峰浓度，其清除半衰期约8小时。本品及代谢物50%由尿排泄，46%由粪便排泄。 三、临床应用 氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，能高效地抑制血小板活性，是目前唯一在动脉血栓性疾病，如心肌梗死、脑卒中和周围动脉缺血性疾病等各个领域进行广泛研究和应用的抗血小板药物。 适应症：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 用法用量：口服，可与食物同服也可单独服用。每日一次，每次二片。 四、申请注册情况 市场上进口1家：杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国产1家：深圳信立泰药业股份有限公司。
【硫酸氢氯吡格雷片适应症】 适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥洋硬化事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡）。与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合症（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者。 【其它】 3年。 【通用名拼音】 BLW 【不良反应】 出血，波立维（氯吡格雷）严重出血事件的发生率分别为1.4% 胃肠道：如腹痛，消化不良，胃炎和便秘皮疹和其它皮肤病中枢和周围神经系统：头痛、眩晕、头昏和感觉异常肝脏和胆道疾病。 【注意事项】 1.患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。由于缺少相关数据，不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性中风（短于7天）。 2.与其它一些抗血小板药同时使用，氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理原因而可能引起出血增多的病人，应慎用。病人择期手术，且无需抗血小板治疗，术前一周停止使用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人应慎用。 3.病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况，手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人应慎用氯吡格雷。 4.严重肝病的病人可能有出血倾向，这类病人使用本药的经验极有限，应慎和氯吡格雷。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用本药时不推荐同时使用华法令。由于同时服用阿司匹林，非甾体解热镇痛药，肝素和血栓溶解剂可增加出血的危险，所以不建议同时服用（[见药物相互作用]）。 5.对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物（如非甾体解热镇痛药）的病人应慎用氯吡格雷（见[药物相互作用]）。未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。 【主要成份】 氯吡格雷；其化学名称为：消旋-a-（6，7-二氯噻吩并[3，4-c]哌啶-5（4H）-乙酸乙酯硫酸氢盐。 【药理毒理】 1.药效学特性氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 2.氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。除ADP外，氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP 引起血小板活性的增强，从而抑制其引起的血小板聚集。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3－7天达到稳态。 3.在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40％－60％，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 4.毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究发现，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷获得暴露量的25倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎，胃溃疡和/或眩晕）。以每天大至77mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此
氯吡格雷 百科名片 氯吡格雷的商品名为波立维，口服剂波立维为粉红色，圆形，双凸，刻痕薄膜包衣片，一面刻有75，另一面刻有1171，含97.875mg的硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg的氯吡格雷碱。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。 目录 展开 编辑本段药品名称 通用名：硫酸氢氯吡格雷片 商品名：波立维 英文名：Clopidogrel Hydrogen Shlfate Tablets 英文商品名：PLAVIX 汉语拼音：Liusuanqinglubigelei pian 本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷
编辑本段什么是氯吡格雷 氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。CAPRIE：<研究显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性缺血性脑卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为每年5.32 ％，而阿司匹林组为每年5.83％。Zusman等依据现有临床治疗资料，推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。但在2004 ACC年会女性CVD预防指南中没有特殊提到服用氯吡格雷预防女性CVD，仅提到在需要服用阿司匹林而又具有禁忌证时将氯吡格雷作为替代药物应用。 编辑本段药理毒理 药效学特性 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。 临床试验 氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19，185个，为多个中心，多国家，随机双盲比较氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（325mg/天）作用的平行临床研究。 随机入选的病人为： 1）有近期心肌梗死史（35天内） 2）近期缺血性中风史（7天-6个月内），至少近一周内仍有继发神经系统症状。 3）确诊外周动脉疾病（PAD）病人接受随机治疗1-3年，在心肌梗死组中，大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。 与阿匹林相比，氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件（包括心肌梗死，缺血性中风和其它血管疾病死亡）的发生率。其中，939件发生在氯吡格雷治疗组，1020件发生在阿司匹林治疗组（相对危险降低（RRR）8.7%[95%
由法国赛诺非制药公司，最初以氯吡格雷硫酸氢盐的形式推出，后来进一步研究发现[ 1 ]，仅仅是对应纯的s-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而R-氯吡格雷是没有活性的，并且R一氯吡格雷的耐受性是S-氯吡格雷的1/40，因此，服用S型异构体明显有利. 由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加，销售良好，赛诺非公司为了保护其已有市场，在1998年叉申请了一项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯吡格雷晶型(Ⅰ型)相对应，称新晶型为Ⅱ型 [6]。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴趣，到目前为止，发现氯吡格雷是一种多晶型化合物，已发现其硫酸氢盐可能存在3～4种晶体类型，不同晶体种类分别以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及不定型[7、8]来表示，其盐酸盐也存在两种以上的晶型。 氯吡格雷硫酸氢盐有4种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。不同晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型；稳定型类的，其晶体稳定性好，溶解度小，生物利用度差；不稳定型类的，其晶体稳定性差，溶解度大，生物利用度较好；亚稳定型类的，则介于稳定型和不稳定型之间。如Ⅰ型与Ⅱ型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解度、晶体的流动性及晶型的稳定性等方面有较明显的区别。Ⅱ型与Ⅰ型相比，其稳定性比Ⅰ型好，容易合成，但溶解度及生物利用度不如Ⅰ型。在大多数文献中，合成氯吡格雷硫酸氢盐时往往得到的是Ⅱ型产物，而不是Ⅰ型产物。 Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的表征与区别 1、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐熔点的区别 Ⅰ、Ⅱ型由于晶型不同，分子间的相互作用力不同，熔点有明显区别，见表4。Ⅱ型产物有明显的熔点与熔程，其熔点为175～177o C；而Ⅰ型产物没有明显的熔程，只有初熔点，其初熔点在180o C以上，全熔会随条件而变化，最高可达199 o C。因此，用熔点的不同，可初步鉴定产物为Ⅰ型或Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐。 溶剂晶型熔点/ o C 1 丙酮Ⅱ型 176~177 2 丁酮Ⅰ型 185 3 2-戊酮Ⅰ型 185 4 3-戊酮Ⅰ型 184 5 4-甲基-2-戊酮Ⅰ型 183 6 甲基叔丁基酮Ⅰ型 183 7 环戊酮Ⅰ型、Ⅱ型 174~183 8 环己酮Ⅰ型、Ⅱ型 174~183 表4 Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的熔点
阿司匹林联合氯吡格雷治疗 目的探究阿司匹林联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作的临床价值。方法选取短暂性脑缺血发作患者50例，按照中心随机法将患者分为对照组和实验组，对照组仅接受阿司匹林治疗，实验组则接受阿司匹林与氯吡格雷联合治疗，对比两组患者的疗效。结果实验组患者疗效较对照组优，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组患者治疗后的血小板情况（cD63、CD62p）与对照组对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论短暂性脑缺血发作接受阿司匹林与氯吡格雷联合治疗的价值较高，可以降低患者的不良反应，值得临床应用。 标签：短暂性脑缺血发作；阿司匹林；氯吡格雷 短暂性脑缺血发作可会增加患者出现脑卒中、脑梗死的几率，给予短暂性脑缺血发作患者积极治疗十分必要。导致患者出现短暂性脑缺血发作的原因主要为动脉粥样硬化，患者逐渐出现血流动力学异常、微血管栓塞，从而使患者出现局部缺血的情况。本文主要对阿司匹林与氯吡格雷联合治疗短暂性脑缺血发作的临床价值作分析，详情如下。 1资料与方法 1.1一般资料 选取2014年9月～2015年7月我院收治的短暂性脑缺血发作患者50例作为研究对象，所有患者己确诊为短暂性脑缺血发作。采用中心随机法将短暂性脑缺血发作患者分为实验组和对照组，各25例。实验组男13例，女12例，年龄44.5～80岁，平均年龄为（59.69±5.52）岁；对照组男16例，女9例，年龄46～81岁，平均年龄为（60，20±5.41）岁；对比两组患者的基本资料，差异无统计学意义（P>0，05）。 1.2方法 对照组患者接受阿司匹林治疗，口服阿司匹林，1次/d，100mg/次。 实验组患者接受阿司匹林与氯吡格雷联合治疗治疗，其中阿司匹林治疗方法与对照组相同。氯吡格雷口服，1次/d，50mg/次。 若短暂性脑缺血发作患者存在并发症的情况，则应根据患者的具体情况，合理给予患者降脂、降压、降糖等治疗。所有患者均接受观察治疗半年。 1.3观察指标 观察两组患者的疗效、对比两组患者血小板的活动功能（CD63、CD62p）。
硫酸氢氯吡格雷片（波立维）国 外说明书 核准日期： 硫酸氢氯吡格雷片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】通用名：硫酸氢氯吡格雷片英文名：Clopidogrel Hyd rogen Sulphate Tablets 汉语拼音：Liusuanqinglubigelei Pian 本品主要成份为：硫酸氢氯吡格雷 化学名称为：：甲基（+）-（s）-a -邻氯苯基-6, 7-二氢噻吩［3, 2-C］吡啶-5（4H）- 乙酸酯硫酸氢盐，其结构式为： 分子式：C16H16CINO2S? HSQ 分子量：419.9 【性状】 硫酸氢氯吡格雷片75mg 薄膜衣片剂呈粉红色，圆形双凸，薄膜包衣，一面刻有《75》，另一面刻有《1171》字样。 【适应症】氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件： ?心肌梗死患者（从几天到小于35天）、缺血性卒中患者（从7天到小于
6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 ?急性冠脉综合征的患者 -非ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 -用于ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。 【规格】 75 mg 用法用量】 成人和老年人 硫酸氢氯吡格雷片的推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服。 对于急性冠脉综合征的患者： -非ST 段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q 波心肌梗死）患 者，应以单次负荷量氯吡格雷300 mg开始，然后以75 mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75 mg-325 mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100 mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。 -ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷开始，然后以75 mg每日1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过75 岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4 周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4 周后的获益进行证实（参见药效学特性）。 儿童和未成年人：尚无在儿童中使用的经验。 【不良反应】 临床研究经验： 已在42,000多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中9000例患者 治疗不少于1 年。在CAPRIE ，CURE，CLARITY 和COMMIT 中观察到的临床相关不良反应将在以下进行讨论。在CAPRIE 研究中，与阿司匹林325 mg/ 日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。 出血性疾患：