毕
业
论
文
支气管哮喘的免疫发病机制
【摘要】本篇综述主要根据近几年来对支气管哮喘免疫发病机制的研究，探讨参与哮喘发作的多种免疫机制及最新的研究进展。如比较肯定的THI/TH2失衡学说，以及还有待于补充和完善的调节性体细胞学说，树突状细胞学说等。通过对多种免疫机制的认识，给临床治疗哮喘提供新的思路。
【关键词】THI/TH2失恒调节性体细胞树突状细胞细胞因子网络
支气管哮喘
支气管哮喘是一种由多种细胞（包括气道的炎症细胞和结构细胞）和细胞组分介导的慢性气道炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，并可引起喘息，气急，胸闷，咳嗽等症状的反复发作，症状在夜间和清晨尤其明显。哮喘是一种严重危害人体健康的慢性疾病，全球哮喘约有3亿【1】。揭示哮喘的发病机制，对于哮喘的控制和治疗有重要的现实意义。目前公认哮喘属于1型超敏反应，近几年来，在这个基础上，产生了大量的从免疫学方面揭示哮喘发病机制的实验性研究，并获得了较为突出的成果。本文将立足于哮喘的免疫发病机制，综述近几年来最新的研究成果。
1Th1/Th2失衡学说
Th1细胞和Th2细胞相互调节对维持特异性免疫功能平衡至为重要。Th1细胞主要介导细胞免疫和炎症反应,抗病毒和抗胞内寄生菌感染,参与移植物排斥;Th2细胞主要涉及B细胞增殖,抗体产生和超敏反应。Th1细胞和Th2细胞相互制约可以有效进行调节并维持免疫平衡。Th1细胞主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β。IL-2的主要活性是支持T细胞的分化和生长,促进CTL细胞、NK细胞和巨噬细胞分化。INF-γ是最典型的Th1型细胞因子,其主要作用有活化巨噬细胞,使之产生IL-12,IL-12又作用于Th1细胞、NK细胞和CTL细胞。此外,INF-γ还促进MHC抗原的表达,增加抗原的递
呈和促进抗原被识别。并且INF-γ可以诱导B细胞产生同种异型抗体。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-5、IL-6和IL-3。IL-4、IL-5和IL-6刺激B细胞分化、成熟和Ig类别转换。IL-5还作用于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,是嗜酸性粒细胞增多的直接原因。IL-10抑制巨噬细胞和其他APC细胞的功能,并以此抑制特异性免疫细胞和T细胞产生细胞因子。Th2型细胞因子促进自身发展而抑制Th1型免疫;而Th1型细胞因子的作用恰好相反,抑制Th2型免疫。这些细胞因子不仅决定细胞亚群的功能,还参与相应细胞亚群活化和增殖,并且他们发挥作用时相互辅助、拮抗,使得Th1和Th2也成为功能上相互协调的T细胞亚群。例如,Th1细胞分泌的INF-γ可进一步促进Th1亚群的分化,但却抑制Th2亚群的分化。反之亦然,Th2 细胞产生的IL-4可促进Th2亚群的分化,而Th2细胞产生的IL-10却抑制Th1细胞的活化。此外,抗原浓度、递呈细胞、共同刺激信号、激素、神经递质和遗传因素均影响Th1细胞和Th2细胞的生成和活化。每个细胞亚群自我扩增的同时抑制另一个亚群,那么一旦免疫应答的类型确定,免疫应答将或以细胞免疫为优势,清除胞内寄生的病原体,或以体液免疫为优势,清除胞外寄生的病原体[2]。现已明确, 并非是对于吸入性抗原的免疫反应本身决定哮喘的发病过程,而是在抗原激发免疫反应之后,T细胞的不同分化方向决定了哮喘是否发生[3]。哮喘过程可分为致敏、活化和效应3个时期,细胞因子在各个时期中均起重要作用。在致敏阶段,过敏原多肽与APC细胞上的MHC相结合形成复合物,被T细胞的TCR-CD3复合体识别,T细胞因受致敏其克隆扩大并分泌细胞因子。由于过敏原多是蛋白酶类或富含芳香族氨基酸的蛋白质,优先活化Th2细胞,使之产生IL-4、IL-5、IL-13和GM-CSF类细胞因子。IL- 4和IL-3促进合成IgE,而IgE结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞,启动哮喘的致敏相。在此过程中,Th2细胞产生IL-4,而IL-4可诱发T细胞增殖,使未定型T细胞分化为Th2细胞.体外研究表明,T淋巴细胞对B淋巴细胞合成
IgE有调节作用,Th2细胞产生的IL-4刺激B细胞产生IgE,而INF-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成,说明Th1和Th2细胞均调控IgE的合成。因此,IL-4和INF-γ量的比例和相互制约的平衡调节是IgE合成的决定因素之一。过敏原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号,B细胞产生IgM转换成产生IgE抗体,因此,IL- 4是一个Ig类别转换因子。在哮喘的活化相,肥大细胞脱颗粒释放胰蛋白酶、白三烯,引起气道高反应性。在此反应中Th2细胞受到强活化,并且分泌IL-5。IL-5活化嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,并且将它们聚集到炎症部位。嗜酸性粒细胞的分化、成熟和活化均需依赖于IL-5。IL-5为嗜酸性粒细胞必需的生长因子,在形成和维持气道嗜酸性粒细胞炎症中起主要作用。而IL-5特异性作用于EOS前体,使CD+34细胞向EOS定向分化,促进EOS的终末化及成熟。研究发现IL-5转基因小鼠持续IL-5的表达,可引起高EOS血症,EOS增多水平与IL-5携带的转基因拷贝数成正比[4]。Horie 等[5]研究发现IL-5同时也是最重要的EOS活化因子,能诱导EOS脱颗粒,增强其ADCC 作用。IL-5还可通过抑制细胞凋亡(apoptosis)而延长EOS的生成时间[6]。由此可见,IL-5直接影响着EOS的分化、成熟与成活,从
而参与哮喘的慢性气道炎症发病过程。哮喘状态下循环中IL-5表达分泌亢进,进而刺激造血祖细胞定向分化为EOS增多,EOS生存时间延长,激活增强,脱颗粒分泌过多的炎性介质及毒性蛋白,造成气道的病理损害。
2调节性T细胞（Treg）与支气管哮喘
Treg细胞是指一类控制其他细胞功能的T细胞，以抑制作用为主。近年来,关于各型Tr eg与过敏性哮喘之间关系的研究越来越深入,且也取得了一定的进展。Treg可分为多种不同的亚群:CD4+Treg,CD8+Treg,自然杀伤Treg等(nTreg)。CD+Treg亚群又分为自然Treg,适应调节性细胞(aTreg)。nTreg 主要是通过细胞与细胞间的作用来
发挥其抑制T细胞对自身抗原产生免疫应答的效应; aT reg 则主要通过分泌细胞因子IL10和转化生长因子(TGF)而发挥其调节功能[6]。
2.1nTreg与支气管哮喘:因nTreg绝大多数直接来源于胸腺, nT eg又称胸腺依赖性Treg 。在小鼠和人类体内,nTreg占血液和外周淋巴组织所有CD4+T细胞的比例为5% ~ 10%,在骨髓中占有的比列20%。此外,在外周低剂量的抗原刺TGF可诱导产生少量的nTreg。nTreg是在胸腺中通过阳性选择,在树突状细胞(DC)协同作用下,分化发育而来,DC是在由胸腺上皮细胞生成的胸腺基质淋巴细胞生成素的作用下被活化的[7]。有一些研究探索了nTreg在过敏性疾病包括过敏性哮喘中所发挥的调节功能。在一个以儿时对牛奶过敏为受试对象的研究中,将现已不再过敏的受试者与仍然持
续过敏者进行比较,研究发现,前者外周血中的nTreg的比例远远高于后者,前者来源的外周血单个核细胞对牛血清抗体的增殖反应明显下降[8],这说明nTreg在抑制机体对过敏原产生过敏性反应发挥着非常重要的作用。研究发现,在空气中花粉含量高的季节里,过敏性疾病患者体内的nTreg丧失其抑制活性,从而导致过敏性疾病的急性发作和发展,然而,在无花粉的季节里,过敏性疾病患者与非过敏性疾病患者体内nTreg都能发挥其免疫调节功能,有效地抑制效应性T细胞对过敏原的增殖反应和
Th2细胞因子的产生[9]。这些研究表明nTreg的调节功能受过敏原剂量大小的影响,因而过敏性哮喘季节性发作可能与nTre的功能在不同剂量的过敏原刺激下处于不同的状态有关。
2.2aTreg与支气管哮喘:外周致耐受性DC(不成熟DC)摄取抗原后,加工提呈的MHCII-抗原肽复合物,能特异性地活化初始CD4+T细胞并促使其向aTreg分化。aTreg具有抗原特异性,根据其分泌的效应性细胞因子的不同可进一步分为1型Treg(Tr1)和CD4+Th3,它们分别通过分泌IL-10 和TGF-β来发挥其免疫抑制功能。
现在尚缺乏特征性的细胞表面标志来对aTreg进行区分和分离,这给研究其分化发育的路径和具体特点带来了困难。研究者公认的过敏性哮喘的免疫学发病机制是抗原特异性的Th1细胞和Th2细胞反应之间的失衡,但随着CD4+Treg亚群的发现以及对其功能的研究和认识,越来越多的研究者更倾向于发病机制是抗原特异性Treg与Th2细胞功能之间的失衡。在对过敏性疾病和非过敏性疾病患者对比研究中发现:过敏性疾病患者体内的IL-4水平和效应性T细胞数明显增加,IL-10水平和抗原特异性Treg数下降[10]。同时有许多研究发现IL-10和TGFβ对维持机体免疫系统的稳定发挥着非常重要的作用。IL-10是促使外周T细胞对过敏原和自身抗原产生免疫耐受的极其重要的细胞因子,它能够抑制效应性T 细胞对过敏原的增殖反应和细胞因子的产生。当机体aTreg数量减少或功能缺陷时,分泌的IL-10减少,机体免疫系统就不能有效的发挥免疫调节功能,因而易患过敏性疾病如过敏性哮喘。研究发现,过敏性哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的IL-10水平显著下降,且下降的程度与过敏性哮喘的严重程度相关。aTreg分泌的细胞因子TGF-β的作用是多样而复杂的,有实验证实它能抑制Th1、Th2和Th17细胞的增殖反应及其相应细胞因子的产生;抑制B细胞产生抗体IgE;还有实验研究发现TGF-β与CTLA4的表达相关,而CTLA4为效应性T细胞的增殖提供抑制性信号,如阻断CTLA4 信号路径则肺组织中的过敏性炎症加剧,这些均说明TGF-β参与了抑制过敏性哮喘的发生和发展[11]。但是,也有研究报道TGF-β能够促使
人受损肺组织发生重建,且TGF-β的表达水平与过敏性哮喘患者肺上皮层下的纤维化呈正相关[12]。由此可以看出,TGF-β在过敏性哮喘的作用并不是单一的,可能在过敏性哮喘发生的早期,TGF-β能够抑制过敏性哮喘的急性发作和发展,但在后期,反而促使过敏性哮喘并发症的发生,致使可逆性的气流受限发展为不可逆的气流受限,继
而出现肺气肿。
3 树突状细胞（DCs）与支气管哮喘
树突细胞( dendritic cel,l DC )被认为是目前最重要的抗原呈递细胞( APC ) , 在哮喘发病中起重要作用。DC对来源于微生物、致敏原和气道组织微环境信号特
别敏感, 并诱导初始化T 细胞分化为辅助性T 细胞( Th) 1或Th2效应细胞;同时DC 对气道吸入抗原建立T细胞记忆和耐受起着主导作用。针对各种非特异性
炎症刺激, DC可从外周循环中迅速募集到呼吸道黏膜并形成密集的网状结构。过敏性疾病患者和正常人DC的表达和分化明显不同[13-15]。DCs启动了Th2细胞的发育，CD4+细胞活化需要DCs的刺激作用，因此，DCs的抗原呈递作用是发生特异性哮喘的必须环节，在TH1/TH2分化失衡，形成气道炎症过程中相当重要。来自外周血液循环的DCs在气道粘膜中形成一个网络，摄取并处理吸入的抗原，然后移行到局部淋巴结。把处理后的抗原信息传递给CD4+T细胞。外周淋巴器官的DCs是成熟的DCs，表达高水平的MHCII类抗原并产生IL-12，诱导向TH1方向的分化;而呼吸道DCs是未成熟的DCs，表达低水平的MHCII类抗原，产生IL-10和极少量的IL-12,诱导CD4+T细胞向TH2方向分化。低剂量的抗原的低亲和力的的DCs与T细胞的相互作用有利TH2免疫反应[16]。在一项哮喘患儿外周血树突状细胞共刺激分子表达研究中，哮喘患儿可通过其DC表面差异表达CD40、CD86和HLA-DR等协同刺激分子,从而使其激发T淋巴细胞的作用增强。所以DC在小儿哮喘发作时同样起重要作用[17]。随着全球性支气管哮喘发病率的增长, 有关支气管哮喘的研究不断深入, 该症动物模型的建立, 尤其Th1/Th2平衡机制以及细胞因子的研究日趋成熟, 使近年来更多的研究集中在DC和T 调节细胞中。如有的研究者认为粒??巨噬细胞集落刺激因子对DC的调节有助于哮喘的治疗, 甚至可逆转哮喘的病理免疫状况[18]。有
些研究证明了糖皮质激素可通过抑制!干扰素使外周循环浆细胞样DC可逆性减少[19]因此, 随着对DC 与支气管哮喘关系研究的不断深入, 可以预期其不仅能阐明哮喘的免疫发病机制, 更可望在哮喘治疗上有所突破。??
4 细胞因子网络与支气管哮喘
细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞活化后合成并分泌的具有调节和介导免疫反应、炎症反应的一组小分子多肽和糖蛋白,它们在哮喘的病理过程中起着非常重要的调节作用[20]。
4.1哮喘发作时的细胞因子来源
哮喘发作时通过一系列互相连锁的免疫反应、炎症反应, 使许多免疫细胞或非免疫细胞活化并产生大量的细胞因子参与其病理过程。细胞因子主要来源于以下细胞。气道上皮细胞,肥大细胞,嗜酸粒细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,肺血管内皮细胞,肺成纤维细胞,其它细胞.
4.2细胞因子在哮喘病理过程中的作用
细胞因子在哮喘的病理生理过程中起着十分重要的调节作用。它们通过影响抗原呈递,信息传递和基因转录,IgE的合成与灭活,粘附分子的表达,炎性细胞的分化、趋化、浸润、激活和分泌、炎症形成过程、气道平滑肌痉挛和气道重建等各个环节调节哮喘的气道炎症过程的作用(正调节作用)有的则具有抑制哮喘炎症作用(负调节作用)[21]。有的虽具有双向调节作用,但以某种（正或负）作用为主。具有正调节作用的细胞因子要有IL-1～9,IL-11，IL-13～16，GM-CSF,G-CSF,TNF和PDGF等。对哮喘具有负调节作用的细胞因子主要有IFN-r，IL-1.IL-10,1L-12，IL-18，TGF-β等。细胞因子的作用并不是孤立存在的,它们之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物效应的相互影响而组成细胞因子网络发挥生物作用.尽管细胞因子在
哮喘炎症中的作用研究已取得了一定进展, 但尚有许多机理仍未阐明。随着细胞因子的研究进一步发展, 哮喘的发病机制和防治可望更新和突破。
5 展望
关于支气管哮喘的免疫发病机制近年来研究的热点还有内皮素（ET）,IL-13一氧化氮,协同刺激途径与哮喘的关系等，相信随着哮喘发病机制研究的深入，各种基于免疫学方面的治疗方法将为哮喘治疗提供更有效的手段。
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1、卫生行政复议机关在接到卫生行政相对人的复议申请书后，多长时间必须作出复议决定 C A.半个月内 B.1个月内 C.2个月内 D.3个月内 2、主管全国母婴保健工作的部门是 D A.各级人民政府卫生行政部门 B.国家计划生育主管部门 C.各级人民政府母婴保健部门 D.国务院卫生行政部门 3、《化妆品卫生监督实施条例》的施行时间为 A A.1990年1月1日 B.1991年5月1日 C.1992年10月1日 D.1995年1月1日 4、卫生行政复议机关在接到卫生行政相对人的复议申请书后，多长时间必须作出复议决定 C A.半个月内 B.1个月内 C.2个月内 D.3个月内 5、拔牙晕厥的处理下列哪项是不必要的 A.立即停止手术，置病员于头低位，保持呼吸通畅 B.嗅闻刺激性气体 C.吸氧 D.输液，注意酸碱平衡 E.必要时静脉推注高渗糖 6、A.臭氧 B.过氧乙酰硝酸酯 C.铅 D.甲醛 E.苯并(a)芘 (1).阻碍血液输氧，引起组织缺氧的是 【正确答案】 A 【答案解析】第1题动物实验发现，O3能可降低动物对感染的抵抗力，损害巨噬细胞的功能。03还能阻碍血液的输氧功能，造成组织缺氧。 (2).有致敏作用，引起咳嗽、哮喘等的是 【正确答案】 D 【答案解析】第2题除花粉等变应原外，大气中某些污染物如甲醛、SO2等可通过直接或间接的作用机制引起机体的变态反应。 (3).对眼睛刺激作用最强的是 【正确答案】 D 【答案解析】第3题一定浓度的甲醛和臭氧均可对眼睛产生刺激作用，但甲醛的阈值较低。 7、2002年12月广西某地山区一辆满载数吨剧毒化学品砒霜的卡车翻落在深山峡谷中，大部分毒物抛撒到谷底的河流里，而下游15km的居民则以这条河的水作为饮用水水源。 (1).当得知这一事故的报告后除向有关部门领导汇报外，你作为一个专业技术人员从保护人民健康的角度出发，首先应
支气管哮喘病因和发病机制 有过敏体质的人接触抗原后，在B细胞介导下，浆细胞产生lgE，后者附着在肥大细胞上。当再次接触抗原时，钙离子进入肥大细胞内，细胞释放组胺、嗜酸粒细胞趋化因子（ECF）等，使平滑肌立即发生痉挛，此为速发性哮喘反应（immediate asthmatic reaction,IAR）（图2-4-1）。更常见的是不少患者在接触抗原数小时乃至数10小时后方始发作哮喘，称为迟发性哮喘反应(late asthmatic reaction,LAR)，这是气道变应性炎症（AAI）的结果（图2-4-1）。此时，支气管壁内（以及支气管肺泡灌洗液内）有大量炎性细胞（巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等），释放出多种炎性递质，如白三烯（LTS）、前列腺素（PGS）、血栓素（TX）及血小板活化因子（PAF）等，引起微小血管渗漏、支气管粘膜水肿、腺体分泌增加，以及渗出物阻塞气道，有的甚至形成粘液栓，导致通气障碍和BHR（图2-4-2）AAT还表现在气道上皮损伤，神经末梢暴露，受炎性因子作用后，释放神经肽（NK）、P物质（SP）等，进一步加重粘膜水肿、腺体分泌和支气管平滑肌痉挛。
图2-4-1 支气管哮喘发病机理示意图 图2-4-2 AAI及BHR引起的气道狭窄 以往认为气道平滑肌收缩引起气道狭窄是引起哮喘的唯一原因，因而治疗主旨在于解除支气管痉挛。现在认识到PAF等递质引起气道粘膜水肿、炎性细胞浸润、腺体分泌增中、粘液纤毛清除功能障碍，加上管腔内粘液栓阻塞也是哮喘发作的重要机制。因此，治疗时除强调解痉外，还要兼顾针对非特异性的AAI用药。这对于LAR尤为重要。 网络转载：《我把你藏在心里最深处》by 顾西爵 《最美遇见你》中周谨程的故事短篇第一章周锦程打电话来时，我刚下课。我在一所大学教英文。我去办公室把书本放下，跟同事们聊了会天，到楼下时周锦程的车刚好到。。我过去拉开车门坐上副驾驶座。旁边的人一如既往的西装革履，成熟精干。他朝我笑笑，发动了车子。这個将近四十岁的男人，手段和修为已经成精。十几年前我猜不透他的想法，现在则更是。这次，是两個月没有约见面了吧？不知道他这两個月在忙什么？我已经不再去猜测，我
支气管哮喘的发病机制及其营养学干预 支气管哮喘(简称哮喘)是一种世界范围内严重威胁公众健康的慢性呼吸道炎症疾病，全球约有3亿病例，我国的哮喘患者估计有2000多万。近年来，随着城市化程度的不断提高、大气污染的加重和化学工业的发展，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。当前中国哮喘的患病率约为3.3%，成为我国的第二大呼吸道疾病；而在美国、英国、澳大利亚等工业化发达地区的发病率高达10%~30%。 1998年12月11日，在西班牙巴塞罗那举行了第二届世界哮喘会议，国际卫生组织将当天作为第一个世界哮喘日。从2000年起，世界哮喘日改为每年５月的第一个星期二。世界哮喘日的宗旨是：使人们意识到哮喘是一个全球性的健康问题。 1、哮喘的常见症状 哮喘可引起反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，多在夜间或清晨发作。症状时隐时现，可持续几分钟或者几天，严重时可危及生命。多数病人发病前常有明显的过敏源接触史或感染史，发作前数分钟可有粘膜过敏症状，比如鼻痒、眼睑痒、打喷嚏、流涕、流泪和干咳等。有经验的哮喘病人，在先兆期若能及时防治，对于控制哮喘的发作是很有帮助的。哮喘急性发作时有以下几种表现： 1.1 呼吸困难 常紧随先兆症状后出现胸闷、胸部紧迫甚至窒息感，胸部似被重石所压，10～15分钟后发生以呼气困难为主的呼吸困难，并带有哮鸣音。病人被迫端坐，不能平卧，头向前俯，两肩耸起，两手撑膝，用力喘气。发作可持续几十分钟到数小时，可自行缓解或经治疗缓解。 1.2 咳嗽、咯痰 常在先兆期因支气管粘膜过敏而引起咳嗽，一般表现为干咳，至发作期咳嗽减轻，以喘息为主。缓解期支气管痉挛及粘膜水肿减轻，大量分泌物得以排出，而咳嗽、咯痰症状加重。若合并感染时，可咯出脓性痰液。少数病人以咳嗽为唯一的表现。 1.3 其他症状 哮喘发作较严重、时间较久者，可有胸痛。部分病人也可有呕吐甚至大小便失禁、头痛、头昏、焦虑、神志模糊、嗜睡和昏迷等症状。若合并感染，则可有发热。发作过后多有疲乏、无力等全身症状。 2、哮喘的发病机制 哮喘是一种由多因素引起的以可逆性气道阻塞、气道过敏和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病，其中以气道炎症为最主要的病理变化，并决定气道阻塞和气道过敏的程度。 哮喘病因复杂，有关其发病机制的国内外研究主要集中在以下四个方面。 2.1 免疫学机制 具有免疫功能的T淋巴细胞因子平衡失调是哮喘发病的重要原因！细胞转录因子GATA-3是T细胞发育中的关键调节因子，当GATA-3过度表达是，趋化嗜酸粒细胞向呼吸道的炎症部位聚集，从而促进粘液的分泌，诱发气道过敏。 随着深入研究发现，黏膜免疫系统是相对独立于全身免疫系统外、又与全身免疫系统密不可分的子系统。哮喘的主要炎症就是呼吸道的粘膜层。临床血清免疫球蛋白A（IgA）检测发现，哮喘患者和肺功能低下者的血清IgA水平较正常人低。
支气管哮喘的发病机制研究进展 支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”（GINA）方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。 一、气道炎症形成机制 一)提出气道炎症机制的基础 早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。自上世纪80年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：(1)死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；(2)气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润；(3)哮喘病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎症细胞及炎症介质存在；(4)哮喘病人痰及血中EOS增多。 二)气道炎症的病理学特征 (1)炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；(2)上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。 (3)基底膜假性增厚；(4)粘液腺肥大；(5)气道粘液栓形成。 三）参与气道炎症的炎症细胞 1、肥大细胞（MC）： MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）的发生中作用甚微。色甘酸钠（SCG）类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。反之，糖皮质激素（GCS）对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR的效果。可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几
支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”（GINA）方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。 一、气道炎症形成机制 一) 提出气道炎症机制的基础 早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。自上世纪80年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：(1)死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；(2)气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润；(3)哮喘病人支气管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎症细胞及炎症介质存在；(4)哮喘病人痰及血中EOS增多。 二)气道炎症的病理学特征 (1)炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；(2)上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。(3)基底膜假性增厚；(4)粘液腺肥大；(5)气道粘液栓形成。 三）参与气道炎症的炎症细胞 1、肥大细胞（MC）： MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）的发生中作用甚微。色甘酸钠（SCG）类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。反之，糖皮质激素（GCS）对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR 的效果。可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几种炎症细胞，它们以一种复杂的方式相互作用。 2、巨噬细胞（MΦ）：从变应原激发试验可发现哮喘患者支气管一肺泡灌洗液（BALF）中MΦ数量增多，气道腔内及其粘膜下的MΦ可通过IgE—依赖性机制激活，使血栓烷(Txs)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)、血小板激活因子（PAF）等介质以及超氧阴离子和一些水解酶的释放量增加。MΦ释放的介质在AHR中起着重要的作用，它可被GCS所抑制，但不受β2受体激动剂的影响。
目录hxxt 第二篇呼吸系统疾病
顼?土 ?：貧? . 电：牛―礴”潛貝倒器揪冠舞塾珞 :责峰 ?宀' ^kkyx2OI8 第四章支气管哮喘 ^kkyx2018 支气管哮喘 （ bronchial asthma ） 简称哮喘，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质 性 疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性 , 多变的可逆性气流受 限，以 及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气 急、胸闷 或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。根据全 球和我国哮 喘防治指南提供的资料，经过长期规范化治疗和管理 ,80%以上的病人可以达到哮喘的临 床控制。 【流行病学】 哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，全球约有 3 亿、我国约有 3000 万哮喘病人。各国哮喘患 病 率从 1% -18%不等，我国成人哮喘的患病率为 1.24%,且呈逐年上升趋势。一般认为发达国家哮 喘患病率 高于发展中国家，城市高于农村。哮喘病死率在 （1.6-36.7）/10万, 多与哮喘长期控制不 佳、最后一次发 作时治疗不及时有关，其中大部分是可预防的。我国已成为全球哮喘病死率最高的国 家之一。 【病因和发病机制】 （― ） 病因 哮喘是一种复杂的 、具有多基因遗传倾向的疾病 ，其发病具有家族集聚现象 , 亲缘关系越近 ，患病 率 越高。近年来，点阵单核昔酸多态性基因分型技术，也称全基因组关联研究 （GWAS ）的发展给哮喘 的 易感基因研究带来了革命性的突破 。目前采用 GWAS 鉴定了多个哮喘易感基因 ，如 YLK40JL6R 、PDE4DJL33 等。具有哮喘易感基因的人群发病与否受环境因素的影响较大，深入研究基因 - 环境相 互作用将有助于 揭示哮喘发病的遗传机制。 环境因素包括变应原性因素，如室内变应原 （尘購、家养宠物、蟬螂） 、室外变应原 （花粉、草粉） 、 职业性变应原（油漆、活性染料）、食物（鱼、虾、蛋类、牛奶）、药物（阿司匹林、抗生素）和非变应 原性因 素，如大气污染、吸烟、运动、肥胖等。 （二）发病机制 哮喘的发病机制尚未完全阐明，目前可概括为气道免疫 - 炎症机制、神经调节机制及其相互作用 。 1-气道免疫 - 炎症机制 （ 1） 气道炎症形成机制 : 气道慢性炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、 相 互作用的结果。 外源性变应原通过吸入、食入或接触等途径进入机体后 , 被抗原提呈细胞内吞并激活 T 细胞。一 方 因子如组胺、白三烯、前列腺素、活性神经肽、嗜酸性粒细胞趋化因子、转 成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络 , 导致气道慢性炎症。近年来认识 中不仅发挥着终末效应细胞的作用，还具有免疫调节作用。 Thl7 细胞在 面, 活化的辅助性 Th2细胞产生白介素 IL ）如 IL-4JL-5 和 IL-13 等激活 B 淋巴细胞并合成特异性 IgE,后者 结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的 交联，使该细胞合成并释放多种活性介质 IgE 受体 。若变应原再次进入体内 ，可与结合在 细胞表面的 IgE , 导 致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎 症细胞浸润 , 产生哮 喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。另一方面 , 活化的辅助性 Th2 细 胞分泌的 IL 等细胞因子 可直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等 , 并使之聚集在气道。这 些细胞进一步分泌多种炎症 化生长因子 （TGF ）等，构 到嗜酸性粒细胞在哮喘发病
浅谈支气管哮喘的发病机制(一) 【论文关键词】哮喘;发病机制;多种细胞 【论文摘要】支气管哮喘(bronchialasthma,简称哮喘)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症,与多基因遗传有关,同时受遗传因素和环境因素的双重影响。长期以来的研究结果认为,它是气道慢性炎症性疾病,但确切的病因及发病机制仍不清楚。近年来随着生物学、遗传学、免疫学等方面研究的飞速发展,人们提出了许多新论点和观念,本文就哮喘发病机制的研究进行了综述。 哮喘常见的症状和体征有:反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,广泛的呼气相为主的哮鸣音,呼气延长。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一综述。 1气道炎症形成机制 1.1肥大细胞(MC): MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应性(AHR)的发生中作用甚微。 1.2嗜酸性粒细胞(EOS): 哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面(主要是低密度嗜酸粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。 1.3T-淋巴细胞 目前研究显示,T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包括1)变应原激活诱导的T细胞耐受,这又涉及产生IL-10的变应原特异性CD4+调节T细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一种选择性在TH2表达的转录因子,与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。而Tbet也是一种重要的转录因子,在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用,其缺陷可导致T细胞依赖性的,伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运,决定了TH1/TH2平衡的稳定性。 2气道的神经一受体调节机制 2.1肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制 β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应性增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。 2.2非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症
支气管哮喘的发病机制非常复杂，迄今为止未完全明了。不同类型的哮喘发病机制不尽相同，也可以交互重叠。同一类型的哮喘发病机制亦同亦异。多年来的大量研究提出的众多学说，分别从不同的角度揭示了哮喘的发病机制。新建立的气道炎症学说已被广泛接受，但并不能完全解释各种类型哮喘的发病机制。因而，哮喘更可能是由多种机制引起的一种共同反应。 第一节气道炎症学说 Laennec（1883年）提出了哮喘是一种气道结构上的病变，而非气道功能异常性疾病。Osler（1892年）进一步指出哮喘是小气道的一种特殊炎症。然而，在过去的一个多世纪中，“炎症”概念在哮喘发病过程中的地位并未被人们所重视，哮喘病一直被看作是一种气道平滑肌功能异常（发作性和可逆性的气道平滑肌痉挛）性疾病。近十多年来，人们开始注意到以下现象：①哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；②死于哮喘的患者气道内充满嗜酸细胞、中性粒细胞和脱落的上皮；③哮喘患者的气道阻塞并非完全可逆，约70%的哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。但是，无法将上述观察与哮喘病的临床特点和病理生理学特点（气道高反应性）联系起来。近年来，通过纤维支气管镜、电子显微镜对哮喘病人支气管粘膜活检的病理学研究，以及支气管肺泡灌洗液( BALF)的细胞学和免疫生化学研究结果发现，哮喘患者不仅在发作期气道内存在炎症细胞（嗜酸性细胞和中性粒细胞等）浸润和炎症介质的增多，在缓解期也存在着类似的现象，只是程度不同而已。因此，认为哮喘仅仅是气道平滑肌痉挛（功能性改变）引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制，从而提出了“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”的新概念。 气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢性气道炎症疾病。①气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征。气道炎症表现为：气道上皮损伤及脱落，以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞浸润，气道微血管扩张，通透性增高和渗出物增多，气道腔内炎症介质（如组胺、白三烯、血小板活化因子、前列腺素和多种炎性生物趋化因子等）增多。②以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞（包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞和气道上皮细胞等）介导r气道炎症过程。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是气道炎症反应的始动细胞。③炎性细胞释放出的化学介质和趋化因子以及其它一些炎症介质引起支气管收缩、气道分泌亢进、血浆渗出、气道高反应性以及气道结构改变（气道平滑肌及胶原纤维增殖、气道重塑）。④哮喘气道炎症中各种细胞的功能、生长及分化、细胞间的相互作用受各种细胞因子的调控。细胞因子是细胞间重要的信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。⑤气道炎症是气道高反应性（哮喘病理生理学特征）的病理基础。 一、炎性细胞及炎症介质 （一)炎性细胞 1．肥大细胞和嗜碱细胞肥大细胞和嗜碱细胞是气道炎症反应的始动细胞，其释放的组胺、白三烯等炎症介质不仅引起速发相哮喘反应( IAR)，也导致了更为重要的非特异性慢性炎症过程，即迟发相哮喘反应( LAR)。多年来，肥大细胞被认为在哮喘发病中起关键作用。但近年的一些研究证明肥大细胞可能仅在接触变应原的IAR的发生中起重要作用，而在LAR和气道高反应性(BHR)的发生中作用较少或尚不清楚。
第七章支气管哮喘 支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。支气管哮喘如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性缩窄和气道重塑。而当哮喘得到控制后，多数患者很少出现哮喘发作，严重哮喘发作则更少见。来自全球哮喘负担的数据表明，尽管从患者和社会的角度来看，控制哮喘的花费似乎很高，但不正确的治疗可导致哮喘反复发作，治疗费用将会更高。因此，合理的防治至关重要。为此，世界各国的哮喘防治专家共同起草，并不断更新了全球哮喘防治倡议( Global Initiative for Asthma, GINA）。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。 【流行病学】 全球约有1.6亿患者。各国患病率不等，国际儿童哮喘和变应性疾病研究显示13-14岁儿童的哮喘患病率为0-30%，我国五大城市的资料显示同龄儿童的哮喘患病率为3％-5％。一般认为儿童患病率高于青壮年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。约4O％的患者有家族史。 【病因和发病机制】 （一）病因 哮喘的病因还不十分清楚，患者个体过敏体质及外界环境的影响是发病的危险因素。哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。 许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明存在有与气道高反应性、IgE调节和特应性反应相关的基因，这些基因在哮喘的发病中起着重要作用。 环境因素中主要包括某些激发因素，如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、二氧化硫、氨气等各种特异和非特异性吸入物；感染，如细菌、病毒、原虫、寄生虫等；食物，如鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等；药物，如普萘洛尔（心得安）、阿司匹林等；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。 （二）发病机制 哮喘的发病机制不完全清楚，可概括为免疫-炎症反应、神经机制和气道高反应性及其相互作用。 1．免疫-炎症机制免疫系统在功能上分为体液（抗体）介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。 (1）抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞（主要是Th2 细胞）产生白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE,并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。
毕 业 论 文 支气管哮喘的免疫发病机制
【摘要】本篇综述主要根据近几年来对支气管哮喘免疫发病机制的研究，探讨参与哮喘发作的多种免疫机制及最新的研究进展。如比较肯定的THI/TH2失衡学说，以及还有待于补充和完善的调节性体细胞学说，树突状细胞学说等。通过对多种免疫机制的认识，给临床治疗哮喘提供新的思路。 【关键词】THI/TH2失恒调节性体细胞树突状细胞细胞因子网络 支气管哮喘 支气管哮喘是一种由多种细胞（包括气道的炎症细胞和结构细胞）和细胞组分介导的慢性气道炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，并可引起喘息，气急，胸闷，咳嗽等症状的反复发作，症状在夜间和清晨尤其明显。哮喘是一种严重危害人体健康的慢性疾病，全球哮喘约有3亿【1】。揭示哮喘的发病机制，对于哮喘的控制和治疗有重要的现实意义。目前公认哮喘属于1型超敏反应，近几年来，在这个基础上，产生了大量的从免疫学方面揭示哮喘发病机制的实验性研究，并获得了较为突出的成果。本文将立足于哮喘的免疫发病机制，综述近几年来最新的研究成果。 1Th1/Th2失衡学说 Th1细胞和Th2细胞相互调节对维持特异性免疫功能平衡至为重要。Th1细胞主要介导细胞免疫和炎症反应,抗病毒和抗胞内寄生菌感染,参与移植物排斥;Th2细胞主要涉及B细胞增殖,抗体产生和超敏反应。Th1细胞和Th2细胞相互制约可以有效进行调节并维持免疫平衡。Th1细胞主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β。IL-2的主要活性是支持T细胞的分化和生长,促进CTL细胞、NK细胞和巨噬细胞分化。INF-γ是最典型的Th1型细胞因子,其主要作用有活化巨噬细胞,使之产生IL-12,IL-12又作用于Th1细胞、NK细胞和CTL细胞。此外,INF-γ还促进MHC抗原的表达,增加抗原的递
支气管哮喘的发病机制 【篇一：支气管哮喘的发病机制】 支气管哮喘是由于过敏反应或其他因素引起支气管弥漫性痉挛，出 现发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难等典型症状的一种慢性疾病，也可视为慢性阻塞性支气管炎的一种特殊类型。 本病的病因较复杂，发病机制还未完全明了。目前一般认为，本病 是在支气管反应性增高的基础上由于变应原或其他因素激发介质释放，引起支气管平滑肌痉挛性收缩所致。至于支气管反应性增高， 则可能是与遗传有关的支气管-肾上腺素受体封闭或敏感性降低所致。-肾上腺素受体（腺苷环化酶）受刺激时，腺苷环化酶被激活，使细 胞内atp形成camp，从而抑制介质的形成和释放，使支气管舒张。 当 -肾上腺素受体封闭或敏感性丧失时，支气管受刺激后易发生支气 管痉挛。关于发病机制，目前公认的是本病属Ⅰ型变态反应。激发 Ⅰ型变态反应性哮喘的变应原较多，如花粉、屋尘、尘螨、动物皮屑、霉菌、某些食品、药物、某些工业粉尘及气体等。当抗原进入 机体后，诱发b细胞产生较多的ige，并结合到靶细胞（气道粘膜内 的肥大细胞）上，当再次接触同种抗原时，抗原与ige发生桥联反应，催化肥大细胞膜上的花生四稀酸代谢过程，通过环氧化酶途径生成 前列腺素和血栓素a2（txa2）；通过脂质氧化酶途径生成白细胞三 稀（lts），肥大细胞脱颗粒后还能释放组胺、5-羟色胺及嗜酸性粒 细胞趋化肽等介质，引起弥漫性支气管平滑肌痉挛，粘液分泌增多 以及管壁上嗜酸性粒细胞浸润。医学教.育网搜集整理其他因素，如 呼吸道感染、寒冷空气、刺激性气体和精 【篇二：支气管哮喘的发病机制】 某些环境因素作用遗传易感个体，通过t细胞调控的免疫介质释放机 制(细胞因子，炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性;同时 气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互 作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性，也直接或间 接加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气 道平滑肌收缩，而出现症状性哮喘。 1、免疫学机制 免疫系统在功能上可分为抗体介导和细胞介导的免疫过程，均参与 炎症的发展，b淋巴细胞产生和分泌特异性抗体，而t淋巴细胞，除
支气管哮喘发病机制 1气道炎症形成机制 1.1肥大细胞(MC): MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应性(AHR)的发生中作用甚微。 1.2嗜酸性粒细胞(EOS): 哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面(主要是低密度嗜酸粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。 1.3T-淋巴细胞 目前研究显示,T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包括1)变应原激活诱导的T细胞耐受,这又涉及产生IL-10的变应原特异性CD4+调节T细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一种选择性在TH2表达的转录因子,与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。而Tbet也是一种重要的转录因子,在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用,其缺陷可导致T细胞依赖性的,伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运,决定了TH1/TH2平衡的稳定性。 2气道的神经一受体调节机制 2.1肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制 β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应性增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。 2.2非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症 非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergicnon-cholinergic,NANC)神经系统可分为抑制性NANC神经系统(i-NANC)及兴奋性NANC神经系统(e-NANC) 2.2.1i-NANC功能i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经,其神经递质为VIP和NO。VIP是对人类气道的一种强力松弛剂,这种肽如被炎症细胞释放的
哮喘的发病机制如下： 与以下因素相互作用有关： （一）变态反应 变应原进入特应症患者体内后，刺激T淋巴细胞，并传递给B淋巴细胞合成特异性IgE，IgE结合于肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的受体。变应原再次进入体内后，与IgE交联，使这些细胞释放多种活性介质，引起平滑肌收缩，黏液分泌增加，血管通透性增加，炎症细胞浸润。 根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可将变态反应分为以下三种类型： （1）速发型哮喘反应：吸入变应原的同时发生反应，15～30分钟达高峰，两小时后逐渐恢复正常。 （2）迟发型哮喘反应：6小时左右发病，持续时间长，可达数天。临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。发病机制与变态反应和气道炎症有关。 （3）双相型哮喘反应。 （二）气道炎症 气道慢性炎症是哮喘的本质。表现为多种炎症细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T 淋巴细胞等在气道的浸润和聚集，并分泌多种炎性介质和细胞因子。根据介质产生的先后可分为：①快速释放性介质：组胺；②继发产生性介质：前列腺素、白三烯、血小板活化因子等。 肥大细胞可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子、中性粒细胞趋化因子、白三烯，其中白三烯是很强的支气管收缩剂，使黏液分泌增多，血管通透性增加。肺泡巨噬细胞释放血栓素、前列腺素、血小板活化因子。各种生长因子促进气道的增殖与重建。粘附分子介导白细胞的迁移。 （三）气道高反应性 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发展的另一个重要因素。气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。气道高反应性常有家族聚集倾向，受遗传因素影响，为哮喘患者共同的病理生理特征。 （四）神经机制 支气管受复杂的自主神经支配：支气管平滑肌主要受肾上腺素受体（β2：兴奋时舒张）和胆碱能受体（M3：兴奋时收缩）。哮喘与β肾上腺素受体低下和迷走神经张力亢进有关，并可能有α肾上腺素神经的反应性增加。
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.64 34 [2] 朱远玲,曹奎轩,郭玲,刘鏐，等.针刀疗法配合截血膏外敷治疗早 期膝骨性关节炎180例[J].湖北中医杂志,2011年,第33卷(第10期):62-63. [3] 秦强,王风云.推拿手法配合TDP照射治疗膝骨性关节炎130例[J]. 中国实用医药,2011年8月,第6卷(第24期):233. [4] 张钟浩.中药口服加外敷治疗膝骨性关节炎119例[J].中国中医 药科技,2011年9月,第18卷(第5期):428.[5] 刘明祥.臭氧与玻璃酸钠在骨性关节炎治疗中的应用[J].当代医 学,2011年7月,第17卷(第21期总第248期):77--78. [6] 汤紫英.综合疗法治疗膝关节骨性关节炎[J].特色疗法中国民间 疗法,2011年5月,第19卷(第5期):35. [7] 张蓉,李峰,李珩,王常海,宋月晗，等.膝关节骨性关节炎针灸治 疗选穴特点及分析[J].中国康复医学杂志,2007年,第22卷(第4期):357-358. ·综述· 支气管哮喘发病机制的研究进展 杨潇，沈金花 （中南民族大学生命科学学院 医学生物研究所，湖北 武汉 430074） 摘 要：哮喘是一种气道慢性炎症引起的以气道高反应性和可逆性阻塞为特点的疾病，在老人和儿童群体中具有很高的发病几率。随着学者对其研究的越来越深入，对其发病机制的阐述也越来越全面。本文主要从细胞及细胞因子方面阐述哮喘的发病机制。 关键词：支气管哮喘；发病机制；细胞；细胞因子 中图分类号：R562.2+5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.64.024 0 引言 支气管哮喘(简称：哮喘)是一种严重威胁人类健康的慢性的长期的呼吸系统疾病，目前，全球有大约3亿人口患有哮喘并且患病率还有逐年增加的趋势。哮喘不仅对人类健康造成威胁，而且对经济也产生了巨大的影响。哮喘有两个最重要的两个特征是气管平滑肌细胞的收缩性增强以及气道的兴奋性应答[1]。由于哮喘的发病机制复杂，诱发以及参与发病的因素很多，至今尚未对其机制解释清楚。哮喘是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）、T 淋巴细胞等多种细胞和细胞因子参与的气道慢性变态反应性炎症，其中，T淋巴细胞在哮喘发病机制中起着尤为重要的作用。同时哮喘也是一种外周免疫耐受机制发生缺陷而引起的疾病，机体免疫耐受受损，导致免疫细胞对自身组织结构和功能的破坏。本文主要就引起哮喘的细胞及细胞因子和免疫学机制做一综述。 1 T淋巴细胞在哮喘中的影响 自1980年以来，辅助性T细胞(Th细胞)已经被确定为可以调控免疫反应的一类关键的免疫细胞，Th细胞可以分为Th1、Th2等。Th1细胞也称为炎症性T细胞，主要介导细胞免疫和炎症反应，通过释放IL-2、IL-3、INF-γ、TNF-β等细胞因子产生免疫应答反应，对哮喘具有较好的保护作用。Th2可以产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等细胞因子，在寄生虫入侵引起的免疫反应中扮演了关键的角色[2]，也在过敏性哮喘的发病机制中具有重要作用。Th2存在于肺部疾病缓解期间，接触过敏原，刺激感受器激活，参与病情恶化[3]。 现在学者一致认为哮喘的发生是体内Th1/Th2比例失衡所导致的。Th1/Th2比例失衡是哮喘发病的重要基础。Th1/Th2比例关系趋于Th2占优势，IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等细胞因子明显增多，IL-4促进IgE的产生，IL-5促进嗜酸性粒细胞的生长分化，IL-13促进粘液的分泌和诱导气道高反应。可见，Th2细胞的异常增殖在哮喘发病机制中尤为重要。B7分子表达与活化的B细胞表面，CD28和CTLA-4都表达在活化的T细胞上。在免疫调节中，B7与CD28结合可以为初始T细胞提供协同刺激信号，促进T细胞活化增殖，而B7与CTLA-4结合则提供抑制信号给活化的T细胞，抑制T细胞增殖。因此，此途径可以纠正Th1/Th2平衡失调，对治疗哮喘具有重要的意义。2 细胞因子对哮喘的影响 细胞可以诱导气道的慢性炎症，但细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，细胞因子的免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。这里主要介绍IL-3、IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子的功能。 2.1 IL-3。IL-3也称为多能集落刺激因子，是嗜酸性粒细胞（EOS）的活化因子，主要由活化的CD4+T细胞产生。IL-3可以促进组胺的释放，增强EOS的活性，促进EOS抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，破坏气道上皮，参与气道炎症形成。 2.2 IL-4。Th0细胞产生IL-4，产生的IL-4诱导Th0细胞向Th2细胞转化，并刺激Th2细胞产生更多的IL-4。IL-4是B细胞生长因子，作用于B淋巴细胞，促进其增殖分化为浆细胞，产生IgE，IL-4还可以改变B细胞产生抗体的类型，使IgM转化为IgE，与哮喘变应性炎症的发生。 2.3 IL-5。IL-5由抗原活化的CD4+ T细胞和肥大细胞产生，主要刺激嗜酸性粒细胞的增殖分化。IL-5对气道炎症中EOS浸润和活性调节起着重要作用，IL-5可以通过阻止EOS发生凋亡而延长其存活。IL-5特异性的作用于EOS，引起EOS增殖和活化，引起气道上皮损伤和气道高反应。目前，IL-5已经成为筛选抗哮喘药物的新的重要靶点。 2.4 IL-13。IL-13也是由T细胞分泌的细胞因子，作用于B细胞，可促进B细胞的分化，诱导B细胞产生IgG、IgM抗体并向IgE 转化，提高体内IgE水平，参与哮喘的发生。IL-3还可以激活内皮细胞表达VCAM-1，血液中的嗜酸性粒细胞能自发地黏附VCAM-1，导致呼吸急促以及嗜酸性细胞释放蛋白。 综上所述，哮喘是一种有多个因素参与的，复杂的呼吸道疾病，并且每一个因素都在其发病机制中参与了重要的作用。随着研究更加深入，更多有效的新型药物将被应用于临床，哮喘的治疗手段也逐渐由传统的单一疗法转变为联合治疗，这必将使广大哮喘患者的症状得到更好的控制，生存质量也不断提高。 参考文献 [1] Katsumoto TR, Kudo M, Chen C, Sundaram A, Callahan EC, Zhu JW, Lin J, Rosen CE, Manz BN, Lee JW et al: The phosphatase CD148 promotes airway hyperresponsiveness through SRC family kinases. The Journal of clinical investigation 2013, 123(5):2037-2048. [2] Li Z, Zhang Y, Sun B: Current understanding of Th2 cell dif- ferentiation and function. Protein & cell 2011, 2(8):604-611. [3] Epstein MM: Targeting memory Th2 cells for the treatment of aller- gic asthma. Pharmacology & therapeutics 2006, 109(1-2):107-136.
支气管哮喘的病因及发病机制 1.病因和诱因环境中的诱发因素有： （1）过敏原：以吸入为主，如花粉、尘螨、动物的毛屑、二氧化硫、氨气等。 （2）感染：是哮喘急性发作常见的诱因，如病毒、细菌、原虫、寄生虫等感染。 （3）鱼、虾蟹、蛋类、牛奶等食物。 （4）其他：气候变化、某些药物、剧烈运动以及精神因素等均可诱发哮喘。 2.发病机制与气道的变应性炎症有关。 支气管哮喘的临床表现 哮喘发作典型的临床表现是反复发作的伴有哮鸣音的呼气性呼气性呼吸困难。 1.症状发病前多有干咳、打喷嚏、流泪等先兆，继而出现发作性呼 气性呼吸困难，伴有哮鸣音，胸闷、咳嗽、咳白色泡沫痰，患者常被迫坐起。 严重的哮喘发作持续24小时以上，经治疗不易缓解者，称之为哮喘持续状态。表现为极度呼吸困难、发绀、端坐呼吸、大汗淋漓，甚至出现呼吸、循环衰竭。 2.体征发作时双肺呈过度充气状态，哮鸣音广泛，呼气音延长。支气管哮喘的治疗原则 1.?2受体激动剂除有迅速松弛支气管平滑肌的作用外，还具有一定
的抗气道炎症，增强黏膜纤毛功能的作用，是控制症状的首选药。如沙丁胺醇，用药方法首选吸入法。 2.糖皮质激素是当前控制哮喘最有效的抗炎药物。主要通过抑制气道变应性炎症，降低气道高反应性。常用泼尼松口服。 3.色甘酸钠对预防运动和过敏原诱发的哮喘最有效。 支气管哮喘的护理措施 1.提供安静、舒适的环境，病室湿度维持在50%-60%，室温维持在 18-22摄氏度。避免花草、地毯、皮毛、烟及尘埃等诱因。 2.给予营养丰富、高维生素、清淡刘志伙伴流质饮食，多吃水果和 蔬菜，避免食用鱼、虾、蛋等可能诱发哮喘的食物。 3.鼓励患者饮水，水量＞2500ml/d。 4.协助患者定时翻身、拍背，促使痰液排出。 5.呼吸困难者可给予鼻导管低流量、持续湿化吸氧，改善呼吸。 6.观察患者神志、发绀、呼吸困难程度的改变，监测呼吸音、哮鸣 音变化。 7.遵医嘱使用支气管解痉药物和抗感染药物，指导患者正确使用吸 入剂，提高治疗效果。 8.
上海交通大学学报(医学版) Journa l of Shanghai Ji ao t ong Un i versi ty(M edical Sc i ence)V o.l 29N o .5M ay 2009 作者简介:上官文姬(1983-),女,硕士生;电子信箱:m i sssg w j @163.co m 。通讯作者:沈惠风,电子信箱:s h f 2002@126.co m 。 文章编号: 0258-5898(2009)05-0602-05 #综 述# 支气管哮喘免疫学发病机制的研究进展 上官文姬 综述 沈惠风 审校 (上海交通大学医学院仁济医院中医科,上海200127) 摘 要:目前,支气管哮喘的发病机制还不十分清楚,可能与遗传、免疫、环境等有关。其中,哮喘与免疫的关系已经成为研究重点。哮喘的发病从免疫学角度可以分为三期:初期为致敏阶段,与T 细胞激活关系密切,B7/CD28和CD 69在这一过程也扮演重要角色;第二期为慢性过敏性炎症阶段,TH 1/TH 2失衡导致免疫功能紊乱是此阶段的主要原因,在哮喘发作过程中起主要作用;第三期为慢性炎症引起的气道结构重构阶段,是难治性支气管哮喘的重要发病和死亡原因。针对不同阶段分析哮喘与免疫关系,将为深入研究哮喘的发病机制提供新的思路。 关键词:支气管哮喘;免疫学;T 细胞;抗原递呈细胞;转录因子中图分类号: R 562.2 文献标志码:A R esearch progress of i m munological m echan is m s of bronchial asth m a SHANGGUAN W e n -ji revie wer S HEN H u-i feng rev iser (D e part m ent o f T raditional ChineseM edicine ,Renji H os p ital ,School o f M e d icine ,Shanghai J iaotong University ,Shanghai 200127,China ) Abstract :The pathogenesis of br onc h i a l asth m a ,whic h m ay relate to heredity ,m i munity a nd e nv iron m ent ,has not yet been clearified .N o wadays ,the relati onship bet w een asth m a a nd m i munity has beco m e the foc us .The pathoge nesi s of asth m a can be divided i nto three stages i n m i munology .The i nit i al stage is se nsibilizat i on ,which is cl osel y associatedw ith the activation of T cells .B7/CD28and CD69also play a signifi ca nt role i n this process .The second stage is chronic a ller g ic i nfla mm ati on .The m i mune dysfunct i on resulti ng fro m the disturbance of TH1/TH 2i s a m ajor cause of chr on i c a ller g ic i nfla mm ati on ,and do m i nates asthma attack .A nd the third stage i s air w ay re modeling due to chr on ic i nfl a mm at i on .A i r way re modeling is one of the m aj or causes of refractory asth m a ,which also contributes to the death fr o m asthma .R esearc h on relationship bet wee n asth m a and m i m unology at d ifferent stages of asth m a prov i des a ne w i dea for the researc h of pathogenesis of asth m a .K ey words :bronc h i al asthma ; m i munology ;T cel;l anti gen prese nt i ng cel;l transcript i on factor 支气管哮喘是以嗜酸粒细胞(eosi n oph i,l EOS)、淋巴细胞和肥大细胞等浸润为主的气道慢性变态反应性炎症,其中T 淋巴细胞在哮喘的发病机制中起着尤为重要的作用。哮喘的发生主要是由于机体免疫耐受功能受损,导致免疫细胞及其成分对自身组 织结构和功能的破坏,CD4+CD25+ 调节性T 细胞作为CD4+ T 细胞的一个亚群,是维持机体免疫耐受的重要调控者。在免疫学上,一般将哮喘的发病过程分为三个阶段:初期为致敏阶段,包括过敏原刺激、T 细胞激活、白介素(I L)-4产生、I gE 合成和效应细胞释放介质;第二期为慢性过敏性炎症阶段,以T H 1/TH 2细胞比例失衡、I L -5增多及EOS 活化、增 多和聚集为特征;第三期由慢性炎症引起,以气道结构重构为特征。 1 T 细胞激活与哮喘初期致敏 1.1 B7/CD28与T 细胞激活 CD4+ T 细胞激活需 要识别信号和激活信号,两者缺一不可。识别信号的完成是通过T 细胞受体(T ce ll receptor ,TCR )识别有抗原递呈细胞(anti g en presenti n g cel,l APC )递交、能与主要组织相容性复合体(MHC )分子相结合的抗原肽,然后再通过TCR /CD28分子与APC 表面的B7分子结合。其中,识别信号具有抗原特异性;而激活信号无抗原特异性限制,为协同刺激信号,主 # 602#