第二章毒物的处置与毒代动力学
毒物代谢动力学（T o x i c o k i n e t i c s，T K）
运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点, 进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是：
①所用剂量远远高于临床所用剂量
②多为重复多次给药
③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。
毒代动力学研究目的：
1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。
2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。
3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。
4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。
5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。
第一节药物体内A D M E过程
一、吸收(Absorption)
1、常用给药途径：
2、吸收速度顺序依次为：吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤贴剂。
二、分布（distribution）
概念：药物由血管到组织器官过程和结果。
对分布的影响因素:
1、药物和蛋白的结合率
2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障
三、代谢 (Metabolism)
又称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下，其化学结构发生改变的过程。
药物经过生物转化后的四种结果：
1、由活性药物转化成无活性的代谢物(灭活)：药物代谢最普通的方式。
2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗癌活性的醛磷酰胺。
3、由活性药物变成仍具活性的代谢物（活化）：如非那西丁转化后变成扑热西痛。
4、由无毒或毒性较小的药物变成毒性代谢物(增加毒性）：如异烟肼转化后毒性增强。CCl4在肝细胞光面内质网的酶作用后才转化为具有强毒力的自由基CCl3·及Cl·，破坏细胞的膜性结构。
（四）排泄 (Excretion)
药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。 毒性剂量下药物代谢动力学的某些特点
A.毒物在体内各部位分布是不均匀的
有些毒物相对集中于某组织或器官中，例如铅、氟主要集中在骨质，苯则多分布于骨髓及类脂质。
B.药物发生毒性作用的靶组织或靶器官,并非一定是其分布浓度最高的组织。如铅，90%在骨骼，却对中枢神经和外周神经、肾和造血系统有毒性。
C.毒物在特定组织积蓄贮存
常见毒物积蓄部位：
1、血浆蛋白作为贮存库：甲苯磺丁脲、华法林
2、肝和肾作为贮存库：金属离子镉、铅，有机酸类
3、脂肪组织作为贮存库：如硫喷妥、DDT
4、骨骼组织作为贮存库：如四环素、氟喹诺酮类等
第二节毒代动力学研究中常用的动力学模型和动力学参数
一、经典毒代动力学模型
1、“室”和“房室模型”的概念
室又称房室，并不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，外来化合物随时间变化在其中运动。它的划分主要取决于药物在体内的转运速率。
●一室模型
一室模型亦称单室模型，是将机体视为单一的室。指当毒物吸收入血液循环后,立即均匀地分布于全身体液和各组织器官中。只有少数药物（毒物）符合一室模型消除特征。
●二室模型
二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分,分别称为中央室和周边室。药物首先分布到中央室，然后再向周边室分布，最后达到平衡（假平衡）。
中央室：一般包括血液及血流丰富的组织(如心、肝、肾、肺、脑、消化器官等。
周边室：一般指血流供应少、药物不易进入的组织(如肌肉、皮肤、脂肪、毛发等)。
2、动力学特征
（1）一级动力学消除（First-order kinetics,恒比消除）：
单位时间血药浓度按恒定比例降低。
多数药物以一级动力学消除。
主要特点：
● t1/2恒定
● AUC与所给予的单一剂量成正比
●给药后经过5个t1/2后，体内药物基本清除
●若将C-t数据在半对数纸上(lgC-t)绘图，可得一直线。所以一级动力学又称线性动力学。
（2）零级动力学 (zero-order kinetics，恒量消除)
单位时间恒定量消除。药量过大，体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。消除曲线呈直线。酒精，药物，超剂量…
主要特点：
● t1/2不恒定：剂量越大则t1/2越长；变化。
● AUC与所给予的单一剂量不成比例，剂量增加,其面积可超比例的增加。
●若将C-t数据在半对数纸上绘图,可得一凸的曲线。所以零级动力学又称非线性动力学。
?经典毒代动力学模型特点
1、非线性动力学：
当毒物浓度很高时，血-药浓度的变化相当于零级，为非线性动力学；当血-药浓度较低时转为线性动力学特征（一级）。
2、半衰期随剂量增加而增加。
3、AUC与给药剂量不呈比例关系。
二、生理毒代动力学模型（Physiological toxicokinetics)
该模型以“生理学室”代替经典模型中的隔室，侧重描述药物（毒物）进出房室的速率常数，得出各个组织或器官的毒物浓度与时间的关系。
优点：
?可预测原形物或其活性代谢物在靶组织的剂量；
?可提供药物分布于不同组织、器官的时程；
?可预测改变生理参数对药物组织浓度的影响；
?相同模型可解决不同种属间不同动力学特征的问题,如将从动物得出的某药物的动力学特征外推至人；
?适应复杂的治疗方案。
缺点：
需要较多的信息
许多数学方程较难掌握
许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。
三、毒代动力学评价常用参数
1、半衰期（T1/2）：通常指血浆消除半衰期，即药物血浆浓度降低一半所需的时间。
一级动力学药物的T1/2计算公式为：t
= 0.693/Ke
1/2
1) 反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；
2) 一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净；
3) 按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4 h，中效为4～8 h，长效为8～24 h，超长效为>24 h；
4) 肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。
2、峰值浓度(peak concentration, C max)：即最高血药浓度
3、达峰时间( peak time, T peak, 或t max)：指血浆中药物浓度达到最高峰的时间(单位min 或h)
4、时-量曲线(C-t曲线)：
以血药浓度为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为时量曲线（C-t曲线）。指血药浓度（C）随时间（t）的改变而发生变化的规律。5、曲线下面积(AUC) 由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(area under the curve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。6、生物利用度（bioavailability）：是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。反映药物吸收速度对药效的影响。包括：
a 绝对生物利用度
b 相对生物利用毒7、血浆清除率(C L)
血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。
8、消除速率常数（K e）
单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。9、表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）：
指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积。Vd 的大小和药物分布的广泛程度呈正比关系。 V d的意义：
?反映药物分布到体内各部位的能力；
?反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算。
第三节毒代动力学研究的实施
一、毒代动力学实验总体要求
①测定方法的建立和确证：
要求建立专属性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。
②给药途径和药物剂型
临床前毒代动力学研究应尽可能采用与临床研究相同的给药途径和药物剂型,以便比较不同种属动物的全身暴露情况。
③试验组设计：应设高、中、低3个剂量组。
④动物的选择：尽可能与药效学和毒理学研究一致。应该有适宜的动物数量。
⑤取样点的确定：
给药前采血作为空白样品；给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物的吸收相、平衡相和消除相，采样点的设计应兼顾到这三个时相。每个时间点的数据要由3只以上的动物来提供。
一般在吸收相至少需要2个采样点，平衡相至少需要3个采样点,消除相至少需要6个点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax 的1/10-1/20。
⑥测定物选择：测定目标物可以是原型药物也可以是活性代谢物。
⑦影响因素：注意动物性别、年龄、食物、环境温度、光照等的影响。二、主要药代动力学参数的估算：
将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。要提供的基本数据：
?静脉注射给药：t1/2、Vd 、AUC 、CL
?血管外给药：t1/2、Vd 、AUC、CL、Cmax、Tmax、Ka
三、毒代动力学研究的内容
1. 单剂量的毒代动力学研究
2. 多剂量和长毒中的毒代动力学研究
3. 组织分布的毒代动力学研究
4. 生殖毒性的毒代动力学研究
5. 遗传毒性的毒代动力学研究
6. 致癌毒性的毒代动力学研究
复习：
1.药物毒代动力学概念。
2.药物毒代动力学研究目的有哪些？
3. 毒性剂量下药物代谢动力学的特点？
4. 药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些？举例说明。
5.测定一个完整的血药浓度-时间曲线，怎么设计和进行？
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价 审评五部王海学彭健20051101 该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。 毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。 因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。 由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数 毒代动力学的主要目的是： ●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。 次要目的是： ●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。 ●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。 ●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。 要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/545437256.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
农药登记毒理学代谢和毒物动力学试验 1 范围 GB/T 15670的本部分规定了代谢和毒物动力学试验的基本原则、方法和要求。 本部分适用于为农药登记而进行的代谢和毒物动力学试验。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB 14925 实验动物环境及设施 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 毒物动力学toxicokinetics 研究化学物质在体内量变规律的科学。它从速度论的观点出发，研究化学物质在吸收、分布、生物转化和排泄过程中随时间发生的量变规律，用数学模式系统地分析和阐明化学物质在体内的位置、数量与时间的关系，探讨这种动力学过程与毒作用强度和时间的关系。 3.2 速度rate 机体或机体某部位在单位时间内转运或消除化学物质的量或浓度的变化，用dx/dt表示。对恒速过程，可用平均速度△x/△t表示。单位是mg·h-1或μg·min-1。 3.3 速率常数rate constant 机体或机体某部位化学物质转运或消除的速度与该部位化学物质的量或浓度的比值，即（dx/dt）/X。单位是时间的倒数h-1或min-1。 3.4 零级速度过程zero order rate process 化学物质转运或消除的速度与化学物质的量或浓度的零次方成正比，即（dx/dt）=KX0。因为X0＝1，所以（dx/dt）＝K，即零级速度过程就是恒速过程，与化学物质的量或浓度无关，可用速度来衡量。 3.5 一级速度过程first order rate process
药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平 下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。 二、基本原则
毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是：●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。 3 一般原则 3.1 引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。 3.3 采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。 3.4 达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1.被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2.孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3.特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4.其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1.整体动物实验法
能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2.在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3.离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4.Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。 四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。 1.平衡透析法
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
Key words ：oxidative burst activity ；phagocytic activity The paths to becoming a toxicologic pathologist in the West Dale THUＲMAN （Global Safety Assessment ，AstraZeneca Ｒ＆D Boston ，MA ，USA ） Abstract ：This presentation will cover the most travelled path to becoming a toxicologic pathologist in North America． We will start the journey at the undergraduate level and proceed through graduate studies ， board certification and then em-ployment．Additionally ，we will also touch on non-traditional paths in the US．Some of the options available in Europe for a career in toxicologic pathology will be covered．Finally ，the speaker will explore the topic of global credentialing for toxico-logic pathologists． 毒代动力学研究在新药开发中的的意义 郑维义，陈拯民，张雪峰，张江全，姚全胜 （江苏鼎泰药物研究有限公司生物分析中心南京康科诺德医药科技有限责任公司，江苏南京211800）摘要：随着新药研究的深入，不少待选化合物（包括小分子和大分子）因为安全性问题在研发过程中被淘汰。因此只有对新化合物进行了充分的临床前安全性评价，才可能考虑药物是否可进入临床试验。而毒代动力学研究已经成为新药安全 性评价中毒理学研究的重要手段之一。毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行， 包括测定血浆（全血或血清）中原型化合物和（或）代谢物的浓度时程变化。测定血浆（或全血或血清）AUC ， C max 和C （time ）是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。通常以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC 表 示。某些情况下， 可设计测定注射部位或靶器官（组织）中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。毒代动力学研究中确定达到何种暴露程度来监测或进行特征的研究至关重要，应警惕引起非 线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较， 这优于简单以剂量/体重（或体表面积）进行的比较。国际上普遍已把毒代动力学研究作为常规毒理学研究的重要组成部分， ICH 制定了相应的试验研究技术指导原则。国外在新药非临床研究各阶段，包括急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、安全药理试验、致癌性试验，都会考虑 结合毒代动力学研究， 这有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。我国在新的药品注册管理办法中也明确提出“属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究” 。本研究将分析在本机构进行的几个大分子和小分子待选药物在急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、安全药理试验中毒代动力学研究，用实例来阐述毒代动力学在毒理研究中的重要作用。 关键词：毒代动力学；新药开发 E-mail ：weiyi．zheng@concordpharmatech．com Information gathering and evaluation of data quality for safety assessment of chemicals-2013abstract Takeshi Morita （Division of Safety Information on Drug ，Food and Chemicals ，National Institute of Health Sciences ，Tokyo 158-8501，Japan ） Abstract ：It is important to review existing toxicity data of chemicals as well as conduct of toxicity tests．It provides toxicological information on similar class of chemicals ，and avoids unnecessary tests．A critical first step is to assemble all of the available information on the chemical．There are many information sources of data on physic-chemical properties or mammalian toxicity （e．g．，human data ，in vivo or in vitro studies ，in silico outputs ）．The sources include review docu-·805·中国药理学与毒理学杂志2013年6月第27卷第3期Chin J Pharmacol Toxicol ，Vol 27，No 3，Jun 2013
动物毒物学 名词解释 ·动物毒物学：是以毒理、毒物和现代兽医学为基础而发展起来的一门新型科学，是研究各种毒物的来源、种类、性质及其对动物的毒性，对食品的安全性、人类健康及肉食品出口产生影响和引起动物中毒的原因（途径、临床症状、病理变化、诊断、治疗以及预防）的一门科学。 ·拮抗作用：一种毒物使另一种毒物的毒性减弱。 ·LD50:半数致死量，即引起全群实验动物的一半死亡的剂量。 ·毒物：在一定条件下，较小剂量的某种物质进入机体后，能引起机体的结构、功能和代谢发生改变、甚至造成死亡的物质称为毒素，采用mg/kg体重来表示。 ·LD：致死量：即引起实验动物急性中毒死亡的剂量。 ·LD100：绝对致死量，即能引起一群体全部实验动物全部死亡的最小剂量。 ·阈剂量：指能够引起群体中极少数个体开始表现出轻微毒性效应的最小剂量，又称最小有作用剂量（MEL）。·最大无作用剂量：ED0，是指毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最大剂量。 ·“三致”作用：致癌、致畸、致突变。 ·致突变作用：突变指机体的遗传物质（主要是DNA）在一定条件下发生突然的、根本的变异。 ·生物转化：外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物及分解产物的过程称为生物转化，或代谢转化所形成的衍生物即代谢物。 ·剂量：指给予机体化学物质的数量（外剂量），接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度（内剂量），一般多指给予机体的外源化学物质数量或与机体接触的数量，采用mg/kg体重来表示。 ·相加作用：指两种或两种以上药物作用于同一靶器官或靶细胞的相加效应。总效应等于分别给予的相同剂量单一药物效应的总和。 ·游离棉酚：残留在棉籽饼中的棉酚，其中具有活性羟基和活性醛基的即为游离棉酚，游离棉酚有毒。·胞潲症：即动物采食大量的汗硝酸盐的饲料后引起以急性肠胃炎、虚脱为特征的亚硝酸盐中毒病，常见于猪。 ·有毒植物：可通过食入，接触或其它途径进入机体造成动物机体能长期或暂时性伤害或造成死亡的植物，均可称为有毒植物。 ·霉菌：是真菌的俗称，严格的讲，只是真菌的一小部分，是在基质上能长成绒毛状，棉絮状或蛛网状菌丝体的真菌的俗称。 ·霉菌毒素：指某些霉菌在生长繁殖过程中产生的有毒的次生代谢产物，有时包括霉菌生长繁殖过程中引起的改变或有毒的基质成分。 ·农药：是用于防治危害农作物及农副产品的病虫害、杂草与其它有害生物的药物的总称。 ·农药残留：指农药使用后残存于动植物体、农副产品和环境中的农药原药、农药有害代谢物、降解转化产物和反应杂质的总称。 ·描述性流行病学：利用已有的资料或对专门调查的资料，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状态的分布情况真实地描绘、叙述出来。这种研究方法以现状调查为主，如日常的毒物新品种的登记，任何动物中毒事件的登记等。 ·动物中毒的毒理机制：指毒物吸收后在动物体内引起的代谢和功能和组织结构的变化 ·药物饲料添加剂：指为预防、治疗动物类疾病而掺入载体或稀释剂的兽药虎预混物，包括抗球虫药类，驱虫剂类、抑菌促生长类等。 ·耐药性：即抗药性，病原体对药物反应降低的一种状态。 ·金属毒物：在常量甚至微量的接触条件下，即可对人或动物产生明显的毒性作用的金属元素。
第二章毒物的处置与毒代动力学 毒物代谢动力学（T o x i c o k i n e t i c s，T K） 运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点, 进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。 毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是： ①所用剂量远远高于临床所用剂量 ②多为重复多次给药 ③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。 毒代动力学研究目的： 1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。 2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。 3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。 4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。 第一节药物体内A D M E过程 一、吸收(Absorption) 1、常用给药途径： 2、吸收速度顺序依次为：吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤贴剂。 二、分布（distribution） 概念：药物由血管到组织器官过程和结果。 对分布的影响因素:
1、药物和蛋白的结合率 2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障 三、代谢 (Metabolism) 又称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下，其化学结构发生改变的过程。 药物经过生物转化后的四种结果： 1、由活性药物转化成无活性的代谢物(灭活)：药物代谢最普通的方式。 2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗癌活性的醛磷酰胺。 3、由活性药物变成仍具活性的代谢物（活化）：如非那西丁转化后变成扑热西痛。 4、由无毒或毒性较小的药物变成毒性代谢物(增加毒性）：如异烟肼转化后毒性增强。CCl4在肝细胞光面内质网的酶作用后才转化为具有强毒力的自由基CCl3·及Cl·，破坏细胞的膜性结构。 （四）排泄 (Excretion) 药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。 毒性剂量下药物代谢动力学的某些特点 A.毒物在体内各部位分布是不均匀的 有些毒物相对集中于某组织或器官中，例如铅、氟主要集中在骨质，苯则多分布于骨髓及类脂质。 B.药物发生毒性作用的靶组织或靶器官,并非一定是其分布浓度最高的组织。如铅，90%在骨骼，却对中枢神经和外周神经、肾和造血系统有毒性。 C.毒物在特定组织积蓄贮存 常见毒物积蓄部位： 1、血浆蛋白作为贮存库：甲苯磺丁脲、华法林 2、肝和肾作为贮存库：金属离子镉、铅，有机酸类 3、脂肪组织作为贮存库：如硫喷妥、DDT 4、骨骼组织作为贮存库：如四环素、氟喹诺酮类等
毒代动力学试验规范 制定者（签名）： 日期：年月日审核者（签名）： 日期：年月日确认者（签名）： 日期：年月日批准者（签名）： 日期：年月日
毒代动力学试验规范 1 前言 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时，可提高毒理学资料的价值，其研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。毒代动力学是描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，可以进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。本SOP规定了毒代动力学试验的操作过程。 2 适用范围 本SOP用于本中心毒代动力学研究的试验规范，如果毒代动力学试验伴随长毒进行，则可将本试验内容与长毒整合。 3 试验方法 3.1 试验目的 通过检测受试物在动物体内的变化，描述受试物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系。 3.2 受试物 受试物能充分代表临床试验受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
3.3 试验系统：试验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级。3.3.1 种属：首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致，常用的试验动物有小鼠、 大鼠、狗、猴和兔等。 3.3.2质量控制：具有实验动物质量合格证，一般选择正常、健康和未孕的动物。啮 齿类动物符合SPF级要求。 3.3.3年龄：根据不同的研究目的选择不同年龄的动物，应根据研究期限的长短和受 试物临床应用的患者群来确定动物的年龄。一般情况下，试验周期3个月以内的，采用6~8周龄的大鼠，体重180~250 g，比格犬采用6~10月龄；试验周期3个月以上的，采用5~6周龄的大鼠，体重120~180 g，比格犬采用4~6月龄。 3.3.4性别：雌雄各半，也可根据需要采用单性别动物。 3.3.5 数量：每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。最好从同一 动物多次采样，尽量避免多只动物合并样本，以减少个体差异。每只动物多次采样时，动物数要保证在每个剂量每个时间点至少有5个数据；若采用多只动物合并采样时，应增加动物数，每个时间点应至少有5只动物的数据。在伴随毒代动力学研究中，数据可以来自毒性研究的全部动物，也可以来自部分动物。如果毒代动力学采样影响毒性研究时，应设卫星组，专门用于毒代动力学研究。 3.3.6 喂养：一般在给药前应禁食12 h以上或保持动物间摄食程度的一致，以排除食 物对药物吸收的影响。 3.4 剂量选择 至少设计低、中、高三个剂量组。低剂量通常依毒理学的原则而定，一般高于整体同种动物有效剂量；中剂量是低剂量的合适倍数或高剂量的合适分数，应使动物产生轻微或中度的毒性反应；高剂量原则上应使动物产生明显或严重的毒性反应，甚至出现个别动物死亡。当毒代动力学数据表明受试物的吸收限制了母体受试物和／或代谢物暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该受试物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。进行伴随长期毒性试验时，剂量选择一般同长期毒性试验一致。
化药药物评价I C H毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价 审评五部王海学彭健 该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。 毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。 因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。 由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科
环境毒物代谢动力学 专业环境科学与工程 年级 2012级 姓名 XXXXXXX
目录 1 绪论 (1) 1.1 概述 (1) 1.2 毒物代谢动力学研究目的、意义 (1) 2毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 (2) 2.1吸收 (2) 2.1.1经胃肠道吸收 (2) 2.1.2经肺吸收 (2) 2.1.3 经皮肤吸收 (2) 2.2分布 (3) 2.3生物转化 (4) 2.4排泄 (4) 3 动力学模型 (5) 3.1经典动力学模型 (5) 3.2生理毒代动力学模型 (5) 4 结论 (8)
1 绪论 1.1 概述 环境毒物主要是指存在于空气，水，食物中的各种对人体有害的污染物，例如食品添加物，杀虫剂及重金属等各种污染物。大多数环境污染物都是毒物.毒物是进入生物机体后能使体液和组织发生生物化学的变化,干扰或破坏机体的正常生理功能,并引起暂时性或持久性的病理损害,甚至危及生命的物质. 毒物代谢动力学，是一门毒理学的分支学科，通过建立数学模型来定量的阐述外来化合物在机体内吸收、分布、生物转化和排泄的过程，根据外来化合物本身或其代谢产物在体内随时间变化含量在不断改变的规律，计算出其各项基本参数。 1.2 毒物代谢动力学研究目的、意义 明确毒物在体内的吸收程度、贮存器官组织、停留时间、代谢产物及排泄速度、了解环境毒物在体内的代谢、消除规律，从而阐明化合物对生物的毒理，为毒物的安全性评价。 由于受年龄、性别、疾病、种族、环境影响，导致同一毒物在体内的生物转化，毒物动力学的变化存在明显差异。
2毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 2.1吸收 2.1.1经胃肠道吸收 肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。 影响消化道对毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pH 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛 2.1.2经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～ 100M2，毛细血管网的总长度约2000km。 2.1.3 经皮肤吸收 （一）毒物通过皮肤吸收的途径 1.单纯扩散 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收 （二）影响毒物通过皮肤吸收的因素 1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度 3.皮肤的解剖和生理特性
作业一 一、名词解释 1、药物代谢动力学：是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 2、体内过程（ADME）：药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓ADME。 3、易化扩散：从浓度低侧向高一侧转运。它需要载体，存在饱和性以及类似物间的竞争性，但不需要能量 4、吸收：是指药物从给药部位进入血液循环的过程。 5、首过效应：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(first pass effect)。 6、血脑屏障：指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinal fluid)构成的屏障。 7、肝肠循环；是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉的 现象。 8、多药耐药：对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时也对其它结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。 9、P-GP抑制剂：可以抑制P-GP转运底物 10、药物的排泄；指药物或其代谢产物排出体外的过程 二、问答题 1、被动扩散的特点 答：1）顺浓度梯度转运，即药物从膜高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，其转运速度与浓度差成正比，无需能量。当两侧浓度相等时，达到动态平衡。可以Fick定律描述药物的转运速率 2）膜对转运的药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数（P）有关，药物的脂溶性通常用油水分配系数表示。 3）膜对转运的药物量无饱和现象。 4）无竞争性抑制作用。 2、影响药物吸收的因素？ 答：影响药物吸收的因素有：药物制剂因素和生理因素两大类型。药物制剂因素主要包括药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等。生理病理因素主要包括病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等。 或：（除药物本身因素物外，凡是能影响胃肠活动的因素均会影响药物的吸收。1）药物和剂型2）胃肠排空作用3）首过效应4）肠上皮的外排机制5）疾病6）药物相互作）用 3、Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？ 答：1) 可作为研究药物吸收的快速筛选工具; 2) 在细胞水平上研究药物在小肠粘膜中的吸收、转运和代谢; 3) 可以同时研究药物对粘膜的毒性; 4) 由于Caco-2细胞来源于人, 不存在种属的差异性。 4、影响透过血脑屏障的因素？