该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
S3A
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1前言
2毒代动力学研究目的和测定参数
3一般原则
3.1 前言
3.2 暴露量的定量
3.3 样品采集时间点的确定
3.4 达到足够暴露的给药剂量设置
3.5 毒性研究中暴露评估的程度
3.6 影响暴露量分析的复杂因素
3.7 给药途径
3.8 代谢产物的测定
3.9 数据的统计学评价
3.10 分析方法
3.11 报告
4不同毒性试验中的毒代动力学研究——特别考虑4.1 前言
4.2 单次给药毒性试验
4.3 重复给药毒性试验
4.4 遗传毒性试验
4.5 致癌性（致瘤性）试验
4.6 生殖毒性试验
5注释
6参考文献
毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评估
1前言
本指导原则所涉及的毒代动力学仅适用人用药品的开发。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的组成部分，或为某一特殊设计的支持性研究，以评估药物的全身暴露情况。研究结果用于阐明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性（文中其他术语的定义见注释1）。
本指导原则的制定旨在理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试
验设计。本指导原则强调毒性试验与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发
现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常结合于毒性研究中，故又被称为伴随毒代动力学（注释1）。另外，模拟毒性试验的支持性研究也可获得相应的毒代动力学数据。
毒代动力学研究有助于提供一种获得受试动物多次给药药代动力学数据的方式，若监测了合适的参数，可避免重复进行多次给药的药代动力学研究；在数据收
集中优化试验设计可减少所需要的试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的多个要素对解释毒理学发现可能有价值。但
毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学过程。
因此，毒代动力学是非临床试验计划的组成部分，在理解毒性试验结果和与
临床数据比较方面，作为评估人体风险和安全性时的部分内容，可提高毒理学数据
的价值。基于毒代动力学与毒性试验的整合及其作为非临床和临床研究桥梁的特
性，其重点是解释毒性试验结果，而不是描述受试物的基本药代动力学参数特征。
药品开发是在非临床和临床研究间不断反馈的动态过程，因此对毒代动力学应用无严格的详细的试验程序推荐。也许不必在所有研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断何时可能需要这些资料。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应基于一种灵活的逐步递进和具体问题具体分析的决策过程，以获得风险评估和安全性分析的足够信息。
2毒代动力学研究目的和测定参数
毒代动力学研究主要目的：
描述在动物的全身暴露及其与毒性研究剂量、时间的关系。
次要目的：
阐述毒性试验所达到的暴露量与毒性发现的相关性，以评价这些结果与临床
安全性之间的相关性。
支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案设计（注释1）。
结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。
要达到上述目的，可在某项研究过程中通过选择合适时间点进行采样测定，获得一个或多个毒代动力学参数（注释2）。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原形化合物和／或代谢产物的浓度，应根据情况进行选择。用于评价毒代动力学的参数通常有血浆（全血或血清）AUC、Ｃmax和Ｃ(time) （注释2）。对于某些药物，以未与血浆蛋白结合的游离药物浓度评价暴露程度更为合适。
毒代动力学数据可从毒性研究的全部动物获得，也可从具有一定代表性的亚
组或卫星组获得，或从单独设计的研究中获得（见 3.5 和注释1）。
毒代动力学信息可有效支持的毒性试验包括单次和重复给药毒性、生殖毒性、遗传毒性和致癌性试验。毒代动力学信息对拟改变临床给药途径的评价也有一定价值。
3一般原则
3.1 前言
以下章节介绍了各单项试验中应考虑的一般原则。
遵从GLP要求的毒性研究，其伴随毒代动力学亦应符合GLP要求。在严格模拟毒性试验条件下产生特定数据的回顾性设计的毒代动力学研究也应遵循安全性评价所必需的GLP要求。
3.2 暴露量的定量
全身暴露量可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属、剂量组和性别间的毒性相似性和差异性。暴露量可用原形化合物或其代谢产物的血浆（全血或血清）浓度或 AUC 表示，某些情况下，也可测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性试验设计时，为使动物毒性研究的剂量能达到相应的暴露水平，应考虑人体治疗剂量（预期的或已确认的）的整体暴露和剂量相关性及受试物的药效学（定性的或定量的）可能存在的种属差异。
药效学作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，有时可替代药代动力学参数。
毒理学研究中的毒代动力学监测或特征描述应确定达到何种暴露水平，也有助于毒理学家对可能已发生的非线性、剂量相关性的暴露量改变（注释3）引起警觉。毒代动力学信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。
3.3 样品采集时间点的确定
伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁而干扰正常研究，或引起动物过度的生理应激反应（注释4）。每项研究中时间点的数量应满足暴露评价的要求（见 3.2），时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量探索毒性试验以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。
3.4达到足够暴露的给药剂量设置
毒性试验的剂量设置主要依据受试动物的毒理学发现和药效反应确定。下列毒代动力学原则将有助于剂量的设置。
3.4.1 低剂量
低剂量最好是无毒性反应剂量（注释5），任何毒性试验中低剂量的动物暴露水平，理想状态下应等同或略高于患者拟用（或已知）的最高剂量。但该理想状态并非总是可以达到，故低剂量通常视毒理学考虑而定。无论如何应进行全身暴露量测定。
3.4.2 中剂量
根据毒性试验目的，中剂量的暴露通常是低剂量的适当倍数或高剂量的适当分数。
3.4.3 高剂量
毒性试验中高剂量通常依毒理学的要求而定，但所用剂量应达到可评价的暴露水平。
当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了原形化合物和／或代谢产物暴露（注释6），且无其它剂量限制因素存在时，化合物能达到最大暴露的最低剂量被视为可采用的最高剂量（注释7）。
当选择的剂量呈非线性动力学时（注释3），应特别注意对毒性研究中毒理学发现的解释。但是，非线性动力学不一定用作毒性研究剂量限制的依据或依此否定毒理学发现的价值。此情况下，毒代动力学研究将有助于评价剂量与暴露量间的相关性。
3.5 毒性试验中暴露评估的程度
在毒性试验中，全身暴露应通过适当动物数和剂量组（注释8）进行测定，为风险评价提供依据。
伴随毒代动力学既可在主试验组也可在特定卫星组所有动物或有代表性的部分动物上进行（注释1, 5）。通常，使用大动物时毒代动力学数据样本从主研究组的动物采集，而当使用较小动物种属（啮齿类）时，则需要从卫星组动物采集。
动物数量应采用可产生足够毒代动力学数据的最小值。在主试验组中使用雌雄两种性别动物时，除非有特殊理由，暴露量的测定通常包括两种性别的动物。
如果给药方案基本不变，可不必在不同给药期限的每项研究中获取毒代动力学数据（见4.3）。
3.6影响暴露量分析的复杂因素
暴露量评估有助于分析毒性研究结果及与人体暴露进行比较，但应注意以下几点：
应考虑因种属差异导致的蛋白结合、组织摄取、受体性质和代谢特点的不同。例如，对蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露量可能更为合适。此外，代谢产物的药理活性及其毒理学作用和生物制品的免疫原性也可能是需要考虑的复杂因素。在血浆浓度相对较低时，某些特定组织或器官也可能会有较高水平的受试物和／或代谢产物。
3.7 给药途径
改变给药途径（如吸入、局部或非肠道给药）的毒代动力学方案，应基于受试物在拟定给药途径下的药代动力学性质。
有时会根据某药品的新临床给药途径设计方案，例如原作为口服制剂开发的某种产品后来被作为静脉给药制剂开发。在此情况下，需明确临床给药途径的改变是否会明显缩小安全范围。
改变给药途径时，需比较现有的和拟改变的给药途径下原形化合物和／或其代谢产物的全身暴露（AUC 和Ｃmax）。如果新途径导致 AUC 和／或Ｃmax 增加或代谢途径改变，应重新考虑继续对动物毒理学和动力学所获得的安全性进行确认。如果推荐的新途径与现有途径相比，进入体内的药物无显著增加或改变，则附加的非临床毒性研究可侧重于局部毒性研究。
3.8 代谢产物的测定
毒代动力学的主要研究目的是为了描述受试物在毒性研究动物种属中的全身
暴露情况。然而在下列情况下，血浆或体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学的
实施中特别重要（注释9）。
●受试物为“前药”且其代谢产物已知为主要活性成份。
●受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性的代谢产物，且产物导致明显的组织／器官反应。
●受试物在体内被广泛代谢，毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的某一主要代谢产物浓度进行暴露评估（注释10）。
3.9 数据的统计学评价
暴露评价的数据需要有代表性。动力学参数多数存在个体内和个体间的差异，且毒代动力学数据多来源于小样本的动物，因此通常不需要高精度的统计学处理。应注意求算平均值或中位数并评估变异情况，某些情况下，个体动物的数据可能比经整理、统计分析过的成组资料更为重要。
若进行数据转换（如对数转换），应提供转换理由。
3.10 分析方法
将药代动力学整合到毒性试验意味着分析方法的早期建立，该方法的分析物和基质的选择应在收集到代谢和种属差异的信息后继续评估。
毒代动力学研究使用的分析方法应是对待测物特异的，且有足够的准确度和精密度。定量限应满足毒代动力学研究预期的浓度范围。
应说明如何选择待测分析物和基质（生物液体或组织），并对每一种属每一样本中的内源性物质可能引起的干扰进行研究。通常选择血浆、血清或全血（各种属）作为毒代动力学研究的基质。
如果药物是消旋体或对映异构体的混合物，应对分析物（消旋体或对映异构体）的选择进行附加说明。
非临床研究中检测的分析物和基质，理想上应与临床研究一致。如果在非临床和临床研究中应用了不同的分析方法，所有方法均应进行合理的验证。
3.11 报告
应提供对所获得的毒代动力学数据的综合评估，包括对结果的评价和对解释毒理学发现的意义。
应报告或引用分析方法概要。另外，应说明选择检测基质和分析物的理由（见3.8和3.10）。
报告在申报资料中的位置取决于其数据是针对某一项毒性试验，还是用来支持所有的毒性试验。
4不同毒性试验中的毒代动力学研究——特别考虑
4.1前言
根据前述毒代动力学原则，针对各项毒性试验有如下特殊考虑。暴露监测或特征描述的频率可根据需要增减。
有时仅从某些个体动物取样可能是合适的，这可能有助于解释这些动物的毒理学发现。
4.2单次给药毒性试验
该试验通常是在生物分析方法建立前的药物研发早期进行，因此在这些研究中进行毒代动力学监测通常是不可能的。如有必要，可采集血浆样本贮存以待后期分析。此时需提供分析物在样本基质中的稳定性资料。
为解释在单次给药毒性试验中出现的特殊问题，可在试验完成后进行附加的毒代动力学研究。
单次给药动力学试验结果有助于制剂选择和给药间期内药物暴露速率及暴露持续时间的预测。这也有助于在后续研究中选择合适的给药剂量。
4.3重复给药毒性试验
给药方案（注释11）和种属选择应尽可能与药效学和药代动力学相符。但在既无动物也无人体药代动力学数据可借鉴的研究初期，此要求或许难以达到。
毒代动力学应适当纳入毒性研究的设计中，包括合适剂量下首次重复给药毒性试验，从开始给药到给药期结束全过程的暴露监测和特征研究（注释1,12）。后续研究所采用的方案将依据首次试验结果及给药方案的变化而定。当早期毒性研究出现难以解释的问题时，可能需要延长、缩短或改变对特定化合物的毒性监测和特征研究。
4.4遗传毒性试验
当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，可能需要说明所用动物种属的全身暴露情况或标志性组织中的暴露情况。
4.5致癌性（致瘤性）试验1
4.5.1 预试验或剂量探索试验
在这些试验中应进行适当的监测或特征描述以获得毒代动力学数据，其有助于主试验的设计（见 4.5.2）。应特别关注之前的毒性研究中未曾使用过的动物种属和品系，以及首次采用的给药途径和给药方法。
当掺食给药时，应特别注意确立合适的毒代动力学数据（注释13）。
当已有临床暴露量的信息以及在非线性动力学3可能使研究的解释复杂化的情况下，毒代动力学数据可能有助于剂量选择。
原则上，理想的试验设计应确保致癌性试验剂量下所产生的全身暴露量范围超过人体最大治疗暴露量的若干倍。但由于剂量选择会不可避免地受到种属特异性问题的困扰，因此，本指导原则的重点在于在合适的剂量下和致癌性试验的不同阶段评估原形化合物和/或代谢产物全身暴露量的必要性，以便使研究结果能用于动物模型和人体暴露量的比较。
基于受试动物种属和人体可能达到的全身暴露量而确定的最高剂量可以作为致癌性试验可接受的终点。在以往的研究中，经常用毒性终点选择最高剂量。
4.5.2 主试验
给药方案和动物种属、品系的选择应尽可能根据已有的药代动力学和毒代动力学信息确定。实际上，大多数研究采用大鼠和小鼠进行。
如本章前言所述，建议通过监测确保主试验中的药物暴露与独立或特定剂量探索试验所获得的动力学特征一致。这种监测在试验中的某些情况下是合适的，但超过6个月则无必要再继续监测。
4.6生殖毒性试验2
4.6.1 前言
开始生殖毒性试验前需获得一定的药代动力学信息，这可以提示是否需要调整动物种属选择、试验设计和给药时间表。此时这些信息不需要过于复杂或来源于妊娠或哺乳期动物。在对研究进行评价时则需要依据研究结果获得的妊娠和哺乳期动物药代动力学的进一步信息。
生殖毒性试验中暴露的限度通常根据原形毒性确定。因此，尽管在某些情况下在生殖毒性试验中进行毒代动力学监测是有价值的（特别是对低毒性化合物），但并非对所有化合物都是必需的。
当由于未见药理学反应或毒性作用而怀疑是否达到足够的全身暴露量时，通常可用毒代动力学来确定生殖过程不同阶段给药所达到的暴露量。
可用雌性动物卫星组收集毒代动力学数据。
4.6.2 生育力试验
一般原则同重复给药毒性试验（见 4.3）。是否需要在这些研究中监测毒代动力学取决于给药方案和所用动物种属在前期研究中已获得的信息。
4.6.3 妊娠期和哺乳期试验
试验方案应根据毒理学发现、药代动力学和毒代动力学原则来选择。
应考虑妊娠动物与非妊娠动物的动力学可能不同。
毒代动力学研究包括对特定时间的原形、胚胎、胎仔或幼仔的暴露量评估（注释14）。化合物在乳汁中的排泄可用于评价确定其在幼仔暴露的情况。在某些情况下，研究胚胎/胎仔的转运以及乳汁排泄是必要的或适当的。
对于化合物胎盘转运不明确的动物种属，解释其生殖毒性试验结果时应予以考虑。
5注释
注释1：“指导原则”出现词句的定义。
分析物：生物样品中被测定的化合物。
基质：选定作为分析对象的全血、血浆、尿、血清或其它体液及组织。
伴随毒代动力学：毒性研究中进行的毒代动力学测定，可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组进行测定。
暴露：用药代动力学参数对暴露进行描述，这些参数反映了动物局部或全身所负载的受试物和／或其代谢产物。最常用的参数有：药物浓度-时间曲线下面积（AUC）和／或预期峰浓度时间下浓度Ｃmax 的测定；或在某些确定时间的浓度Ｃ(time)。在特殊情况下，其它参数可能更合适。
监测（monitor）：给药期间采集少量的基质样本（如 1-3 个）以计算Ｃ(time)或Ｃmax。
特征描述 (profiling)：给药期间采集基质样本（如4-8个）以测定Ｃmax 和／或者Ｃ(time)以及药物浓度一时间曲线下面积（AUC）。
卫星组：包括在毒性研究设计和实施中的动物组，其处理和饲养条件与主研究的动物相同，主要用于毒代动力学研究。
支持：在毒性研究中，从药代动力学和代谢原理角度来证实或确认毒性试验的设计。该过程包括两个不同步骤：
a）确认应用了毒代动力学原则，受试物（见3.4）和／或其代谢产物在动物中
达到了适当的全身暴露。
b）确认所用动物种属的代谢特征是可接受的，其支持数据通常可从动物和人
的代谢研究中得到。
验证（validate）：分析方法的关联性—确认拟测定生物基质和定量分析物和分析方法的精确度、精密度、重现性、响应系数和特异性。
注释2：符号和定义来源于美国临床药理学会药代动力学专门术语命名委员会于1982 年 5 月出版的《药代动力学符号、分式和定义手册》一书。
Ｃmax：最大峰浓度。
Ｃ(time)：给药后特定时间的最大浓度。
tmax：达到峰值或最大浓度的时间。
AUC（0-t）：从零时到 t 时的浓度-时间曲线下面积。应注意 AUC（0-∞）是AUC（0-
的一个特例。
t）
其它测定，如尿排泄可能更适合于某些化合物。其它求算参数，如生物利用度、半衰期、游离型药物的比例和分布容积对解释毒代动力学数据也可能是有价值的。因此，必须按照第3章概述的一般原则，根据不同情况选择参数和时间点。
注释 3：由于清除过程饱和所导致的非线性动力学可引起非预期的暴露增加，此增加也可能发生于血浆半衰期特别长的化合物。还应密切关注在给药期后很短时间内达到高Ｃmax 的化合物。反之，代谢酶的自身诱导可能会导致研究过程中出现非预期的低暴露。
注释4：如果样本采自主试验的动物，应考虑是否需要从所有给药和对照组的动物取样，以采取同样的方式处理所有动物，或从同等样本数的有代表性的亚组采集样本。
注释5：本文中无毒性反应剂量（被认为等同于未见不良反应剂量）定义为：在该剂量下，可能观察到某些药理学作用，但未见不良反应。
注释6：在这些情况下，应明确吸收是速率限制步骤、药物暴露量的受限不是由于清除率增加导致的。
注释7：相对无毒化合物以溶液或混悬液形式经口给药时，可接受的给药体积限度可能会限制能达到的给药剂量。
注释8：通常认为没有必要分析对照组样本，但如果认为其有助于解释毒性结果或确证分析方法，则可采集样本并进行分析。
注释9：为了证实人体代谢产物有足够的毒性研究，在非临床毒性试验中需要获得这些代谢产物的暴露数据时，代谢产物的浓度测定可能是非常重要的。
注释 10：代谢产物测定作为毒代动力学评价的一部分仅能提供暴露的评价，而不能证明可能的活性中间产物。
注释 11：给药方案包括剂量、制剂、给药途径和给药频率。
注释 12：每种动物种属伴随毒代动力学的首次重复给药毒性试验期限通常为14天或更长。
注释 13：为了比较受试物掺食给药、灌胃或非临床途径给药后的暴露，可能需要进行附加的研究。
注释 14：需注意的是，尽管受试物转运进入胚胎-胎仔是需要考虑的重要问题，但实践中胎仔暴露量是最常评估的参数，通常在单独研究试验中检测，并以“胎盘转运”表示。
6参考文献
1. Code S 1C Carcinogenicity: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals.
2. Code S 5A Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products.
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/eb15411119.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
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药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
中国药典2015年版 9012生物样品定置分析方法验证 指导原则 一、范围 准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。 本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。本指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。 生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。应该在相应的生物样品分析中遵守 G L P原则或GC P原则。 二、生物分析方法验证 (一）分析方法的完整验证 分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质替代，但要说明理由。 一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。 有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。 对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加人到空白生物基质中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结果的偏差。 1.选择性 该分析方法应该能够区分目标分析物和内标与基质的内源性组分或样品中其他组分。应该使用至少6个受试者的适宜的空白基质来证明选择性（动物空白基质可以不同批次混 9012生物样品定量分析方法验证指导原则 合），它们被分别分析并评价干扰。当干扰组分的响应低于分析物定量下限响应的20%,并低于内标响应的5%时，通常即可以接受0 应该考察药物代谢物、经样品预处理生成的分解产物以及可能的同服药物引起干扰的程度。在适当情况下，也应该评价代谢物在分析过程中回复转化为母体分析物的可能性。 2.残留 应该在方法建立中考察残留并使之最小。残留可能不影响准确度和精密度。应通过在注射高浓度样品或校正标样后，注射空白样品来估计残留。高浓度样品之后在空白样品中的残留应不超过定量下限的20%，并且不超过内标的5%。如果残留不可避免，应考虑特殊措施，在方法验证时检验并在试验样品分析时应用这些措施，以确保不影响准确度和精密度。这可能包括在高浓度样品后注射空白样品，然后分析下一个试验样品。 3.定量下限 定量下限是能够被可靠定量的样品中分析物的最低浓度，具有可接受的准确度和精密度。定量下限是标准曲线的最低点，应适用于预期的浓度和试验目的。 4.标准曲线 应该在指定的浓度范围内评价仪器对分析物的响应，获得标准曲线。通过加人已知浓度的分析物（和内标）到空白基质中，制备各浓度的校正标样，其基质应该与目标试验样品基质相同。方法验证中研究的每种分析物和每一分析批，都应该有一条标准曲线。 在进行分析方法验证之前，最好应该了解预期的浓度范围。标准曲线范围应该尽量覆盖预期浓度范围，由定量下限和定量上限(校正标样的最髙浓度）来决定。该范围应该足够描述分析物的药动学。 应该使用至少6个校正浓度水平，不包括空白样品（不含分析物和内标的处理过的基质样品）和零浓度样品（含内标的处理过的基质〉。每个校正标样可以被多次处理和分析。 应该使用简单且足够描述仪器对分析物浓度响应的关系式。空白和零浓度样品结果不应参与计算标准曲线参数。 应该提交标准曲线参数，测定校正标样后回算得出的浓度应一并提交。在方法验证中，至少应该评价3条标准曲线。 校正标样回算的浓度一般应该在标示值的:t l5%以内，定量下限处应该在±20%内。至少75%校正标样，含最少6个有效浓度，应满足上述标准。如果某个校正标样结果不符合这些标准，应该拒绝这一标样，不含这一标样的标准曲线应被重新评价，包括回归分析^ 最好使用新鲜配制的样品建立标准曲线，但如果有稳定性数据支持，也可以使用预先配制并储存的校正标样。 5.准确度 分析方法的准确度描述该方法测得值与分析物标示浓度的接近程度，表示为：（测得值/真实值)x l00?^应采用加人已知 ? 363
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平 下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。 二、基本原则
毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要： 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内，抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质，抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应，包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明，抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性，以及将实验结果与临床事件联系起来，在临床前研究和临床研究中，很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要，并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限，特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此，本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子，旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1．简介： 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸，一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达，比常规的小分子药物更大（一般大于1~3KD）。由于以上特性，生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素（种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂）、外在因素（给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量）、患者因素（自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法）相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状，包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征（例如，药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使
该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是：●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。 3 一般原则 3.1 引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。 3.3 采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。 3.4 达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
附件 儿科人群药代动力学研究技术指导原则 一、概述 临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。 儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对
我国儿科人群的药物研发。 本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。 二、儿科人群药代动力学特点 （一）总体考虑 在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。 通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。 当药物在儿科人群中拟用于已在成人经过充分研究并获得批准的适应症，其疾病进程在儿科患者与成人相似，且药物全身暴露水平与预期治疗结果具有较好的相关性时，可通过儿科人群药代动力学与成人数据的相似性来外推在儿科人群的预期有效性。因此，在儿科人群进行的PK和安全性研究可为推荐儿科人群拟用剂量提供依据。通过以上外推难以确认儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人的相似性时，尽管儿科患者疾病过程与成人基本一致，仍应该进行儿科患者体内的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相关研究。