药物代谢
一、概述
代谢是在酶参与之下的生物转化过程。药物的代谢产物通常比原形药物的极性增大，更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。例如百浪多息生物转化为磺胺、可待因转化为吗啡等。
二、药酶和药物代谢部位
（一）药酶与药物代谢酶系
参与药物体内代谢的酶统称为药酶。体内的药酶主要有微粒体药物代谢酶系与非微粒体药物代谢酶系。
1.微粒体药物代谢酶系微粒体是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。它是肝微粒体中最重要的一组氧化酶，不是一组特异性很强的酶系统，除肝脏之外还主要存在于肾脏、胃肠道、皮肤和肺等组织细胞的内质网的亲脂性膜上，催化氧化、还原和水解反应。
2.非微粒体药物代谢酶系非微粒体酶系又称Ⅱ型酶，除肝脏外也存在于血液及其他组织，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。非微粒体酶在肝脏和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在。通常，凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。
有些药物能影响肝药酶的活性，使药物代谢诱导或抑制。如苯巴比妥可诱导肝微粒体P450酶系，使口服降血糖药、糖皮质激素类、保泰松等代谢加速，作用减弱；肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等能减慢肝转化药物，使药效加强或延长。
（二）药物代谢的部位
1.肝脏肝脏是药物代谢的最主要器官。肝脏的代谢以氧化反应为主。药物代谢的第I相反应如氧化、还原、水解和第Ⅱ相反应中的葡萄糖醛酸结合与甲基化通常在微粒体中进行。脱氨基氧化、氨基酸结合等反应主要在线粒体中进行。
2.其他部位包括消化道、肺、皮肤、脑、肾脏、鼻黏膜等。
（三）首过效应
经胃肠道吸收的药物，在到达体循环前，首先经过门静脉进入肝脏，在首次通过肝脏的过程中，有相当大的一部分药物在肝组织被代谢或与肝组织结合，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。有首关效应的药物生物利用度低。
三、药物代谢反应的类型
1.第一相反应是药物代谢过程的第一阶段，包括氧化反应、还原反应和水解反应。第1相反应通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团，比如药物结构中增加了羟基、羧基、氨基、亚氨基、硫醇基等极性基团，分子的水溶性增大，利于排泄。
2.第二相反应第Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、氨基酸结合、甲基化、乙酰化等。通常形成水溶性更大、极性更大、药理活性通常降低的化合物，更易于排出体外。
四、影响药物代谢的因素
1.给药途径“首关效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。
2.给药剂量和剂型
（1）剂量对代谢的影响：当体内药物量增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内，就会产生代谢饱和现象。
（2）剂型对代谢的影响：剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢的药物。
3.酶抑或酶促作用
（1）酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象称为酶抑制作用，能使代谢减慢的物质称为酶抑制剂。分为可逆抑制与不可逆抑制。
（2）酶诱导作用：药物代谢被促进的现象称为酶诱导作用，能使代谢加快的物质称为酶诱导剂。根据药物所诱导的酶的差异，可将酶诱导剂分为两类，即苯巴比妥型和甲基胆蒽型。
4.生理因素包括性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别。
第一章概述 一、什么是药物代谢动力学 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓ADME。药物代谢动力学是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 第二章药物体内转运 第一节概述 第三节药物的吸收 吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除了动脉和静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。 药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。 口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(first pass effect)。 第三章药物的代谢研究 第一节药物代谢方式及代谢后的活性变化 一．药物代谢方式 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消除的主要方式之一。 第一节房室模型及其基本原理 房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室 一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型在药物动力学里把N级速率过程简称为N级动力学，k为N级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。
第三章药物代谢动力学 一、A1型题 1．药物最常用的给药方法是（） A．口服给药 B．舌下给药 C．直肠给药 D．肌内注射 E．皮下注射 2．弱酸性药物在胃中（） A．不吸收 B．大量吸收 C．少量吸收 D．全部吸收 E．以上不对 3．影响药物吸收的因素不包括（） A.给药途径 B．药物的药理活性 C．剂型 D．药物的分布 E．吸收环境 4．酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时（） A．解离↑、再吸收↑、排出↓ B．解离↓、再吸收↑、排出↓ C．解离↓、再吸收↓、排出↑ D. 解离↑、再吸收↓、排出↑ E. 解离↑、再吸收↓、排出↓ 5 .药物的肝肠循环可影响（） A. 药物作用发生的快慢 B．药物的药理活性 C. 药物作用持续时间 D. 药物的分布 E．药物的代谢 6．当以一个半衰期为给药间隔时间恒量给药时，经给药几次血中浓度可达到坪值（） A.1次 B．2次 C．3次 D．4次 E．5次 7．老年人由于各器官功能衰退，用药剂量应为成人的（） A．1/2 B．1/3 C．2/3 D．3/4 E．4/5 8．药物的半衰期长，则说明该药（） A．作用快 B．作用强 C．吸收少 D．消除慢 E．消除快 9．药酶诱导剂对药物代谢的影响是（） A．药物在体内停留时间延长 B．血药浓度升高 C．代谢加快 D．代谢减慢 E．毒性增大 10.弱酸性药物在碱性环境中（） A．解离度降低 B．脂溶性增加 C．易透过血一脑屏障 D．易被肾小管重吸收 E．经肾排泄加快 11．药物排泄的主要器官是（） A．肝脏 B．肾脏 C．肠道 D．腺体 E．呼吸道 12．F列对主动转运的叙述，错误的是（） A．耗能 B．需载体协助 C．有竞争性抑制现象 D. 逆浓度差转运 E．顺浓度差转运
第四章药物代谢 1．研究药物的代谢有何重要意义？ 答：药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化，把外源性的物质（包括药物和毒物）进行化学处理，使之易于使排出体外。以避免受到这些物质的危害。这是机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。药物代谢的任务是研究代谢的方式，代谢的速率，代谢产物，药物对代谢酶的影响等。药物代谢研究对药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式，药物作用时间、药物的相互作用、对现有药物的合理应用、新药研究等具有重要意义，是药物化学学习的一个重要内容 2．药物代谢反应的分类、举例说明各种类型的代谢反应？ 答：药物代谢反应分为两类：官能团化反应I相反应和结合反应Ⅱ相反应。（1）官能团化反应包括氧化、还原、水解等化学反应–使药物分子在酶的催化下引入或转化成一些极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等，代谢产物的极性增大。 ①氧化反应：氧化反应是药物代谢中最常见的反应，大多数药物都可能被氧化，碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物。如地西泮、普萘洛尔芳环的羟基化、西咪替丁的S-氧化物等。 ②还原反应：分子中引入羟基、氨基等易代谢结合的基团，如羰基还原成醇，进一步与葡萄糖醛酸结合成苷或与硫酸结合成酯而排泄；硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物，如氯霉素的还原代谢。 ③水解反应：含酯和酰胺结构易被肝、血液或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等也可在体内的酸催化下进行水解，产物的极性较其母体药物强。如：阿托品空间位阻较大，60%以原型排泄；普鲁卡因在体内很快水解，普鲁卡因胺相对稳定，60%以原型排泄。 （2）结合反应–Ⅱ相反应是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、酰胺或苷的方式结合，形成极好的水溶性化合物，通过肾脏经尿排出体外。 ①与葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸的活化形式：尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸（UDPGA），在肝微粒体中在UDPGA转移酶的作用下，生成结合物。 ②硫酸结合：是含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经（如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素）。 ③乙酰化结合：芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基。一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
药物代谢 一、概述 代谢是在酶参与之下的生物转化过程。药物的代谢产物通常比原形药物的极性增大，更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。例如百浪多息生物转化为磺胺、可待因转化为吗啡等。 二、药酶和药物代谢部位 （一）药酶与药物代谢酶系 参与药物体内代谢的酶统称为药酶。体内的药酶主要有微粒体药物代谢酶系与非微粒体药物代谢酶系。 1.微粒体药物代谢酶系微粒体是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。它是肝微粒体中最重要的一组氧化酶，不是一组特异性很强的酶系统，除肝脏之外还主要存在于肾脏、胃肠道、皮肤和肺等组织细胞的内质网的亲脂性膜上，催化氧化、还原和水解反应。 2.非微粒体药物代谢酶系非微粒体酶系又称Ⅱ型酶，除肝脏外也存在于血液及其他组织，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。非微粒体酶在肝脏和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在。通常，凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。 有些药物能影响肝药酶的活性，使药物代谢诱导或抑制。如苯巴比妥可诱导肝微粒体P450酶系，使口服降血糖药、糖皮质激素类、保泰松等代谢加速，作用减弱；肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等能减慢肝转化药物，使药效加强或延长。 （二）药物代谢的部位 1.肝脏肝脏是药物代谢的最主要器官。肝脏的代谢以氧化反应为主。药物代谢的第I相反应如氧化、还原、水解和第Ⅱ相反应中的葡萄糖醛酸结合与甲基化通常在微粒体中进行。脱氨基氧化、氨基酸结合等反应主要在线粒体中进行。 2.其他部位包括消化道、肺、皮肤、脑、肾脏、鼻黏膜等。 （三）首过效应 经胃肠道吸收的药物，在到达体循环前，首先经过门静脉进入肝脏，在首次通过肝脏的过程中，有相当大的一部分药物在肝组织被代谢或与肝组织结合，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。有首关效应的药物生物利用度低。 三、药物代谢反应的类型 1.第一相反应是药物代谢过程的第一阶段，包括氧化反应、还原反应和水解反应。第1相反应通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团，比如药物结构中增加了羟基、羧基、氨基、亚氨基、硫醇基等极性基团，分子的水溶性增大，利于排泄。 2.第二相反应第Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、氨基酸结合、甲基化、乙酰化等。通常形成水溶性更大、极性更大、药理活性通常降低的化合物，更易于排出体外。 四、影响药物代谢的因素 1.给药途径“首关效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。 2.给药剂量和剂型 （1）剂量对代谢的影响：当体内药物量增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内，就会产生代谢饱和现象。 （2）剂型对代谢的影响：剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢的药物。 3.酶抑或酶促作用
常用的药物代谢动力学参 数包括那些 Prepared on 24 November 2020
常用的药物代谢动力学参数包括那些. （1）.表观分布容积 表示体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比列常数。即体内药量按血浆中同样浓度分布时，所需体液的总容积。其数值反映了药物在体内的分布程度。表观分布容积是一个假设的容积，是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积，其意义在于：可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量；可以推测药物在体内的分布程度和组织中摄取程度。 （2）.血浆药物浓度 指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，同时药物在血浆中的浓度也随时间变化。 （3）.血药浓度—时间曲线 指给药后，以血浆（或尿液）药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘制的曲线，简称药—时曲线，如图：
(4).血浆药物峰度浓度 简称峰浓度，指药—时曲线上的最高血浆药物浓度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度，常以符号C max表示，单位以 ug/mL或者mg/L来表示。药物血浆浓度与药物的有效性与安全性直接相关。一般来说，峰浓度达到有效浓度才能显效，浓度越高效果越强，但超出安全范围则可出现毒性反应。另外，峰浓度还是衡量制剂吸收的一个重要指标。 （5）.血浆药物浓度达峰时间 简称达峰时间，指在给药后人体血浆药物浓度曲线上达到最高浓度（峰浓度）所需时间，常以符号t max表示，单位一小时或分钟表示。达峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而达峰时间长，则表示药物吸收和起效较慢，药物作用持续的时间也越长。达峰时间是应用药物和研究自己的一个重要指标。（6）.血浆生物半衰期
药物在肝脏内的代谢 药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢与处置中起着十分重要的作用,大多数药物与毒物在肝内经生 物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效与不良 反应。另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:①氧化、还原与水解反应;②结合作用。 (一)第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下: D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- (注:D=药物;A=细胞色素P450) 药酶就是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的就是细胞色素P450,其她有关的酶与辅酶包括:NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱与NADPH等。细胞色素P450(以下简称P450)就是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化与还原。当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物。后者与分子氧(O2)作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物(或毒物)被氧化成为氧化产物。 细胞色素P450:药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要的就是P450与有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:含铁的血红素蛋白与黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁(Fe3+),通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+)。还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型(Fe3+)。如此反复循环,使药物进行第一相的代谢。 P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450。基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1,CYP2,CYP3与CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……与阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。按其功能,人类的P450可分成二类。CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸与前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的 P450。 表39-1具有代表性药物代谢CYP1,CYP2与CYP3亚家族 P450亚族代谢的底物(药物) CYP1A2 氧阿米替林,咖啡因,氟哌啶醇,茶碱,她克林,西咪替丁 CYP2B6 环磷酰胺 CYP2C 卡马西平,环磷酰胺,地西泮,布洛芬,奈普生,奥美拉唑,苯妥英,普奈洛尔,甲苯磺西脲 CYP2D6 异喹胍,大多数β受体拮抗剂,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,恩卡尼,氟哌啶醇,去甲替林,维拉帕米 CYP2E 对乙酰氨基酚,乙醇,氟烷 CYP3A 胺碘酮,卡马西平,西沙必利,可卡因,皮质醇,环孢素,氨苯砜,地塞米松,地尔硫草,红霉素,丙米嗪,利多卡因,洛伐她汀,硝苯地平,孕酮,她克莫司,她莫昔芬,睾丸酮,丙戊酸盐,维拉帕米,长春新碱,华法令 一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性与水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。 (二)第二相反应
药动学 一、名词解释： 1．药酶2．微粒体酶3．药酶诱导剂4．药酶抑制剂5．吸收6．分布7．代谢(生物转化) 8．排泄9．肝肠循环10．首过效应〔第一关卡效应) 11．血浆半衰期(T1/2) 12．坪值13．一室开放模型14．二室开放模型15．一级动力学16．零级动力学17．一级动力学消除18．零级动力学消除19．血脑屏障20．胎盘屏障21．生物利用度22．被动转运23．生物半衰期 二、填空题 1．药物必须穿透血脑屏障，才能对________________起作用。 2．药物的生物转化要靠________________的促进，主要是 3．有的药物经_______随_______排入_______后，被肠腔再吸收，形成肝肠循环。4．药物的消除包括_______、_______。 5. 大多数药物为弱酸性或弱碱性药物，它们以_______转运方式通过胃肠道粘膜吸收，其吸收速度和量与药物的_______和_______及胃肠道的_______有关。 6．碱化尿液可以使苯巴比妥钠从肾排泄_______，使水杨酸钠从肾脏排泄 _______。 7．多数药物在肝脏受_______的催化而发生化学变化。 8．生物利用度是_______与_______ 的比例。 9．影响药物体内分布的因素有_______、_______、_______、_______。 10.药物作用的强度和持续时间取决于药物在体内_______、_______。 11.药物药理作用基本上取决于药物在_______的浓度，而药物的_______对此有决定性的影响。 12．欲加快药物的排泄速度可采取_______和_______的方法。
药物的代谢 药物代谢指的是药物经过转化后其药理活性发生改变。大多数药物失去活性，成为灭活，少数药物可以被活化而出现药理活性，如可待因在肝脏去甲基后变成吗啡而生效。 药物代谢过程分为2个时相4种类型，Ⅰ相包括氧化、还原、水解反应，使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等。Ⅱ相为结合反应，是药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合，生成极性大易于溶于水的结合物排出体外。 （1）氧化：微粒体酶参与的氧化有硫氧化、氮氧化、烯氧化、环氧化、嘌呤氧化、羟基化等。非微粒体参与的氧化有醇氧化、醛氧化、胺氧化，如乙醇的脱氢氧化。 （2）还原：微粒体酶参与的还原有硝基还原、偶氮还原等。如氯硝西泮的硝基还原。非微粒体酶参与的还原有醛类还原等，如水合氯醛还原成三氯乙醇。 （3）水解：微粒体酶参与的水解有酯键水解、酰胺键水解、糖苷水解等，如哌替啶的酯解。非微粒体酶参与的水解有酯键水解、肽解等，如阿托品被血浆中的酯酶水解。还有的药物可同时被两种酶水解，如普鲁卡因可被血浆中的假性胆碱酯酶和肝微粒体酶水解，分别生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇。 （4）结合反应及其共同规律：必须由体内提供结合基团或结合物；多数结合基团或结合物需要预先活化；结合反应时需要机体提供能量；参与的酶多数是非微粒体酶中的专一性酶。 ①葡萄糖醛酸结合：是体内最多见的结合反应。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸是活化的结合物，在葡萄糖醛酸转移酶催化下与药物的各种暴露基团结合，可生成不同类型的葡萄糖醛酸苷。 ②乙酰化：在乙酰转移酶催化下将乙酰基结合到氨基、磺酰基和肼基上。值得注意的是：乙酰化物的水溶性明显降低，易形成结晶；乙酰转移酶的活性在人群中差异较大，药物代谢速率可分为快代谢型和慢代谢型两类。 ③其他如硫酸转移酶催化硫酸结合到含羟基的酚或醇类、含氨基的芳香胺类药物。谷胱甘肽-S-转移酶催化还原型谷胱甘肽与某些卤化有机物、环氧化物结合。甲基转移酶催化甲基结合到某些药物，形成N-甲基化、O-甲基化、S-甲基化衍生物。