代谢组学在医药领域的应用与进展 一、学习指导 1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。 2.熟悉代谢组学数据分析技术手段 3.了解代谢组学优势特点 4.了解代谢组学在医药领域的应用 5.了解代谢组学发展趋势 二、正文 基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能[1]。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代[2]。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构[3,4]。 （一）代谢组学的概念及内涵 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics 和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（metabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学[5]。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术[6]。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底物和产物的小分子物质（MW<1Kd）进行测定和分析。 （二）代谢组学优势特点 代谢组学作为系统生物学的一个重要组成部分，代谢组可以更好地反映体系表型生物机体是一个动态的、多因素综合调控的复杂体系，在从基因到性状的生物信息传递链中，机体需通过不断调节自身复杂的代谢网络来维持系统内部以及与外界环境的正常动态平衡[7]。
中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案 考查课试题 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。）V 1. 在碱性尿液中弱碱性药物：() A. 解离少,再吸收少,排泄快 B. 解离多,再吸收少,排泄慢 C. 解离少,再吸收多,排泄慢 D. 排泄速度不变 E. 解离多,再吸收多,排泄慢 正确答案：C 2016国考试题答案 2. 在进行口服给药的药物代谢动力学研究时,不适合用的动物是哪种？() A. 大鼠 B. 小鼠 C. 豚鼠 D. 家兔 E. 犬 正确答案：D 3. 在非临床药物代谢动力学研究中,其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求？() A. 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B. 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C. 特殊情况下,受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D. 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法,但不需要提供研制单位的质检报告 E. 以上都不对 正确答案：D 4. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 5. 某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 6. 药物经肝脏代谢转化后均：() A. 分子变小
B. 化学结构发性改变 C. 活性消失 D. 经胆汁排泄 E. 脂/水分布系数增大 正确答案：B 7. 恒量恒速给药,最后形成的血药浓度被称为：() A. 有效血浓度 B. 稳态血浓度 C. 致死血浓度 D. 中毒血浓度 E. 以上都不是 正确答案：B 8. 药物按零级动力学消除是指：() A. 吸收与代谢平衡 B. 单位时间内消除恒定比例的药物 C. 单位时间内消除恒定量的药物 D. 血浆浓度达到稳定水平 E. 药物完全消除 正确答案：C 9. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 10. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：() A. 0．05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 正确答案：D 11. 静脉滴注给药途径的MRTinf表达式为：（） A. AUC0→n+cn/λ B. MRTiv+t/2 C. MRTiv-t/2 D. MRTiv+t E. 1/k 正确答案：B 12. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜
第一章概述 一、什么是药物代谢动力学 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓ADME。药物代谢动力学是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 第二章药物体内转运 第一节概述 第三节药物的吸收 吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除了动脉和静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。 药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。 口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(first pass effect)。 第三章药物的代谢研究 第一节药物代谢方式及代谢后的活性变化 一．药物代谢方式 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消除的主要方式之一。 第一节房室模型及其基本原理 房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室 一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型在药物动力学里把N级速率过程简称为N级动力学，k为N级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。
专 论代谢组学的发展与药物研究开发X 刘昌孝 (天津药物研究院,天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室,天津 300193) 摘 要 代谢组学是近年来新发展起来的一门组学,其主要研究体系有生物体液、生物组织及单个细胞的代谢组,利 用一些现代的分析技术,如N M R、L C-M S、G C-M S等,取得整个研究体系的多维数据后,利用模式识别和专家系统技术寻 找其中的系统生物学信息。本文从代谢组学的发展,代谢组学的研究范围和研究方法,以及在药物的作用机制和安全性评 价,疾病模型,特别是中药研究的应用等方面予以阐述。 关键词 代谢组学,药物研究开发,作用机制,安全性评价,中药现代研究,疾病诊断 中图分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:1006-5687(2005)02-0001-06 Development of metabonomics and drug research and development Liu Chang xiao T ianjin K ey L abor ato ry of P harmaco kinetics and phar macodynamics,T ianjin I nstitute of Phar maceutical R esea rch,T ian-jin,300193 Abstract M etabo no mics is a new"-omics"science developed in r ecent year s.Its major r esearch objects co ver bio-fluid, bio-tissue and metabolome of sing le cell.M odern a nalyt ical techno lo gies such as N M R,L C-M S and G C-M S are used to obtain multi-dim ensio nal data fo r the w hole resear ch sy st em,then pat tern r eco gnit ion and ex pert sy stems are emplo yed to ext ract systemat ic bioinfo rmat ion.In this r eview,the development of met abo nomics,r esearch field,resear ch metho ds and applicatio ns fo r mechanism o f drug action,dr ug to xicity screening,clinical safety and disease diag no sis,specifically in tr aditio na l Chinese medicines ar e intr oduced. Key words M etabonomics,dr ug r esearch and development,m echanism o f dr ug action,dr ug to xicity,tr aditio nal Chinese medicine,disease diagnosis 1 代谢组学研究的形成和发展 基因组(g enome)是指某一生物的所有DNA;基因组学是一门研究生物的整个基因组的科学。转录物组(transcriptome)是指某一生物或细胞所有基因表达的RN A;转录物组学是一门对某一生物或细胞所有基因表达的RNA(如mRNA)进行全面分析的科学。蛋白质组(pro teom e)是指某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质;蛋白质组学是一门对某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质进行定性和定量分析的科学。转录组学和蛋白质组学是分别在基因的转录和转录后的蛋白质翻译与修饰两个水平上,研究基因的功能。代谢组学相对于其它组学而言还是一门较新的组学,不过已经显示了其在药物发现过程中的巨大潜力,它可以在药物发现过程的前期就能识别药物的毒性,避免了药物发现过程中的损耗。代谢组学研究有希望成为新药发现与研发过程的一个必需部分[1]。代谢组学作为一门新发展的技术,它是通过考察生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化,来研究生物体系的代谢途径的一种技术[2]。最初人们提出了代谢物组(m etabo lome)的概念,严格地说,代谢物组应该是指某一生物或细胞所有的代谢产物(m etabolite)。在实际工作中,由于分析手段的局限性,更多的人倾向于把代谢物组局限于某一生物或细胞中所有的低分子量代谢产物。与基因组学、转录组学和蛋白质组学相对应,即代谢物组学是一门对某一生物或细胞所有低分子量代谢产物进行定性和定量分析,以监测活细胞中化学变化的科学。 在人们逐步的研究过程中,提出了一些相关概念,如代谢物靶目标分析(m etabo lite target analysis),代谢轮廓(谱)分析(m etabolic profiling analy sis),代谢组学(metabo no mics)或代谢物组学(m etabo lomics), 1 X收稿日期:2005-04-01 作者简介:刘昌孝,男(1942-),中国工程院院士,研究员,教授,博士生导师,主要从事药理学和药物代谢动力学的研究。现任天津药代动力学与药效动力学部省共建国家实验室主任,国家医药管理局天津药代动力学与临床药理学研究室主任等职。承担国家重大研究项目25项,领导完成100余个新药的药代动力学研究,获得27项科技成果奖,在国内外发表论文200多篇,中英文版专著12部。
中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题 一、单选题（共20道试题，共20分。） 1. 临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 2. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 3. 被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使：() A. 其原有效应减弱 B. 其原有效应增强 C. 产生新的效应 D. 其原有效应不变 E. 其原有效应被消除 正确答案：A 4. 应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 5. 药物的吸收与哪个因素无关？() A. 给药途径 B. 溶解性 C. 药物的剂量 D. 肝肾功能 E. 局部血液循环 正确答案：C
6. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 正确答案：E 7. 关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：() A. 结合是牢固的 B. 结合后药效增强 C. 结合特异性高 D. 结合后暂时失去活性 E. 结合率高的药物排泄快 正确答案：D 8. 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：() A. 改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B. 与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C. 解离的药物易从肾小管重吸收 D. 药物的排泄与尿液pH无关 E. 药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 正确答案：A 9. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：() A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 正确答案：C 10. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 11. 按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍
代谢组学的定义 代谢组学(metabolomics/metabonomics)[1, 2]是上世纪90 年代中期发展起来的一门新学科，它是研究生物体系受外部刺激所产生的所有代谢产物变化的科学，所关注的是代谢循环中分子量小于1000 的小分子代谢物的变化，反映的是外界刺激或遗传修饰的细胞或组织的代谢应答变化。代谢组学的概念来源于最初人们提出的“代谢物组”(metabolome)，即指某一生物或细胞所有代谢产物，后来发展为代谢组学的概念。其最主要的特征是通过高通量的实验和大规模的计算，从系统生物学的角度出发，全面地综合地考察机体的代谢变化。作为一种崭新的方法学，代谢组学已成为国际上疾病与健康研究的一个重要热点。 Nicholson 研究小组于1999 年提出了metabonomics 的概念[1]，并在疾病诊断、药物筛选等方面做了大量的卓有成效的工作[3, 4]。Fiehn 等[5]提出了metabolomics 的概念，第一次把代谢产物和生物基因的功能联系起来。之后很多植物化学家开展植物代谢组学的研究，使代谢组学得到了极大的发展，形成了当前代谢组学的两大主流领域：metabolomics 和metabonomics。前者是对生物系统整体的、动态的认识(不仅关心代谢物质的整体也关注其动态变化规律)，而后者强调分析且是个静态的认识概念，因此可以认为metabolomics 是metabonomics 的一个组成部分。代谢组学经过不断的发展，一些相关层次的定义已被学术界广泛接受。第一个层次为靶标分析，目标是定量分析一个靶蛋白的底物和/或产物；第二个层次为代谢轮廓分析，采用针对性的分析技术，对特定代谢过程中的结构或性质相关的预设代谢物系列进行定量测定；第三个层次为代谢指纹，定性或半定量分析细胞内外全部代谢物；第四个层次为代谢组分析，定量分析一个生物系统全部代谢物，其目前还难以实现。 目前，代谢组学已在药物毒性和机理研究[6-7]、微生物和植物研究[8,9]、疾病诊断和动物模型[10, 11]、基因功能的阐明[12]等领域获得了较广泛的应用，在中药成分的安全性评估[13]、药物代谢分析[14]、毒性基因组学[15]、营养基因组[16]、药理代谢组学[17-19]、整合药物代谢和系统毒理学[20, 21]等方面也取得了新的突破和进展代谢组学的具体研究方法是：运用核磁共振(NMR)、质谱(MS)、气质联用(GC-MS)、高效液相色谱(HPLC)等高通量、高灵敏度与高精确度的现代分析技术，通过对细胞提取物、组织提取物、生物体液(血浆、血清、尿液、胆汁、脑脊液等)和完整的脏器组织等随时间变化的代谢物浓度进行检测，结合有效的模式识别方法进行定性、定量和分类，并将这些代谢信息与生理病理过程中的生物学事件关联起来，从而了解机体生命活动的代谢过程[22]。 基于核磁共振的代谢组学 作为众多化学分析方法中的一种，NMR 在代谢组学的研究中起着非常重要的作用。首先，NMR 分析生物体液或活体组织等复杂样品时，预处理过程简单，测试手段丰富，包括液体高分辨NMR、高分辨魔角旋转(HRMAS) NMR 和活体磁共振定域谱(MRS)，因此能够在最接近生理状态的条件下对不同类型的样品进行检测。其次，NMR 是一种无创性的多参数动态分析技术，同时具有定性分析和定量分析的能力；NMR 谱本身携带有丰富的分子结构和动力学信息，通过扫描生物样品可以得到其所有含NMR 可观测核的、且含量在NMR 检测限上的代谢物的特征NMR 谱。再次，NMR 检测可以在很短的时间内完成(一般5 ~ 10 分钟)，这对于实现高通量样品检测，并保证样品在检测期内维持原有生化性质至关重要。此外，低温探头、自动进样技术的出现和日趋完善，也使检测灵敏度和速度不断提高。最
第三章药物代谢动力学 一、A1型题 1．药物最常用的给药方法是（） A．口服给药 B．舌下给药 C．直肠给药 D．肌内注射 E．皮下注射 2．弱酸性药物在胃中（） A．不吸收 B．大量吸收 C．少量吸收 D．全部吸收 E．以上不对 3．影响药物吸收的因素不包括（） A.给药途径 B．药物的药理活性 C．剂型 D．药物的分布 E．吸收环境 4．酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时（） A．解离↑、再吸收↑、排出↓ B．解离↓、再吸收↑、排出↓ C．解离↓、再吸收↓、排出↑ D. 解离↑、再吸收↓、排出↑ E. 解离↑、再吸收↓、排出↓ 5 .药物的肝肠循环可影响（） A. 药物作用发生的快慢 B．药物的药理活性 C. 药物作用持续时间 D. 药物的分布 E．药物的代谢 6．当以一个半衰期为给药间隔时间恒量给药时，经给药几次血中浓度可达到坪值（） A.1次 B．2次 C．3次 D．4次 E．5次 7．老年人由于各器官功能衰退，用药剂量应为成人的（） A．1/2 B．1/3 C．2/3 D．3/4 E．4/5 8．药物的半衰期长，则说明该药（） A．作用快 B．作用强 C．吸收少 D．消除慢 E．消除快 9．药酶诱导剂对药物代谢的影响是（） A．药物在体内停留时间延长 B．血药浓度升高 C．代谢加快 D．代谢减慢 E．毒性增大 10.弱酸性药物在碱性环境中（） A．解离度降低 B．脂溶性增加 C．易透过血一脑屏障 D．易被肾小管重吸收 E．经肾排泄加快 11．药物排泄的主要器官是（） A．肝脏 B．肾脏 C．肠道 D．腺体 E．呼吸道 12．F列对主动转运的叙述，错误的是（） A．耗能 B．需载体协助 C．有竞争性抑制现象 D. 逆浓度差转运 E．顺浓度差转运
代谢组学小常识 概念： ?代谢组：指一个细胞、组织或器官中所有代谢物的集合, 包含一系列不同类型的小分子（通常分子量<1000）, 比如肽、碳水化合物、脂类、核酸等。 ?代谢组学：通过考察生物体系（细胞、组织或生物体）受刺激或扰动后，其代谢产物的变化或其随时间的变化，来研究生物体系的一门科学。 实验流程：（以液质联用为基础的代谢组学为例） ?样本前处理：在保证小分子代谢物完整的前提下，处理的步骤越简单越好，以保证操作容易重复，也为大批量样本的处理节约时间。 ?数据采集：依据实验目的有所不同。 o非目标代谢组学：选用高分辨质谱仪（TOF，Orbitrap等），有助于检测到尽可能多的化合物，另外高分辨的质核比数据也有助于数据库检索以及化合物的鉴定。 o目标代谢组学：通常使用三重四极其杆质谱，提高检测的灵敏度以及定量的准确性。 ?数据预处理：峰提取，排列，归一化。 o多数质谱商家都提供了配套的预处理软件，例如安捷伦公司的MassHunter，热电的Sieve，沃特世的MarkerLynx以及Progenisis QI。 o同时也有一些基于网络的可以免费获取的软件。建议使用配套的软件，因为不需要额外的数据转换，不需要上传数据，节省时间。 ?数据分析：多元统计分析包括主成份分析（PCA）,偏最小二乘判别分析（PLS-DA），正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），聚类分析（HCA）等。各个厂商也提供了相应的统计分析软件，比如安捷伦的MPP，热电的Sieve，沃特世的Ezinfor。目前常用的第三方软件是Simca-p，同时也有一些网络的开源软件可以使用。 ?化合物鉴定：数据库检索，标准品对比，二级质谱对比。 代谢组学文章中常见的统计图（一） 主成分分析（PCA） PCA得分图（score plot），用来看样本天然的分组情况，在分析时不加任何分组信息。图中每一个点代表一个样本，样本在空间中所处的位置由其中所含有的代谢物的差异决定。 PCA载荷图（loading plot），用来寻找差异变量。同种的每一个点代表样本中还有的一个代谢物物，距离原点越远的代谢物被认为对样本的分类贡献越大。 偏最小二乘判别分析（PLS-DA） 得分图和载荷图的解释同PCA。区别在于，PLS-DA在分析时提前赋予每个样本分组信息，简单说，就是在分
第四章药物代谢 1．研究药物的代谢有何重要意义？ 答：药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化，把外源性的物质（包括药物和毒物）进行化学处理，使之易于使排出体外。以避免受到这些物质的危害。这是机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。药物代谢的任务是研究代谢的方式，代谢的速率，代谢产物，药物对代谢酶的影响等。药物代谢研究对药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式，药物作用时间、药物的相互作用、对现有药物的合理应用、新药研究等具有重要意义，是药物化学学习的一个重要内容 2．药物代谢反应的分类、举例说明各种类型的代谢反应？ 答：药物代谢反应分为两类：官能团化反应I相反应和结合反应Ⅱ相反应。（1）官能团化反应包括氧化、还原、水解等化学反应–使药物分子在酶的催化下引入或转化成一些极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等，代谢产物的极性增大。 ①氧化反应：氧化反应是药物代谢中最常见的反应，大多数药物都可能被氧化，碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物。如地西泮、普萘洛尔芳环的羟基化、西咪替丁的S-氧化物等。 ②还原反应：分子中引入羟基、氨基等易代谢结合的基团，如羰基还原成醇，进一步与葡萄糖醛酸结合成苷或与硫酸结合成酯而排泄；硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物，如氯霉素的还原代谢。 ③水解反应：含酯和酰胺结构易被肝、血液或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等也可在体内的酸催化下进行水解，产物的极性较其母体药物强。如：阿托品空间位阻较大，60%以原型排泄；普鲁卡因在体内很快水解，普鲁卡因胺相对稳定，60%以原型排泄。 （2）结合反应–Ⅱ相反应是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、酰胺或苷的方式结合，形成极好的水溶性化合物，通过肾脏经尿排出体外。 ①与葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸的活化形式：尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸（UDPGA），在肝微粒体中在UDPGA转移酶的作用下，生成结合物。 ②硫酸结合：是含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经（如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素）。 ③乙酰化结合：芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基。一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。
代谢组学小常识 概念： 代谢组：指一个细胞、组织或器官中所有代谢物的集合, 包含一系列不同类型的小分子（通常分子量<1000）, 比如肽、碳水化合物、脂类、核酸等。 代谢组学：通过考察生物体系（细胞、组织或生物体）受刺激或扰动后，其代谢产物的变化或其随时间的变化，来研究生物体系的一门科学。 实验流程：（以液质联用为基础的代谢组学为例） 样本前处理：在保证小分子代谢物完整的前提下，处理的步骤越简单越好，以保证操作容易重复，也为大批量样本的处理节约时间。 数据采集：依据实验目的有所不同。 o非目标代谢组学：选用高分辨质谱仪（TOF，Orbitrap等），有助于检测到尽可能多的化合物，另外高分辨的质核比数据也有助于数据库检索以及化合物的鉴定。 o目标代谢组学：通常使用三重四极其杆质谱，提高检测的灵敏度以及定量的准确性。 数据预处理：峰提取，排列，归一化。 o多数质谱商家都提供了配套的预处理软件，例如安捷伦公司的MassHunter，热电的Sieve，沃特世的MarkerLynx以及Progenisis QI。 o同时也有一些基于网络的可以免费获取的软件。建议使用配套的软件，因为不需要额外的数据转换，不需要上传数据，节省时间。
数据分析：多元统计分析包括主成份分析（PCA）,偏最小二乘判别分析（PLS-DA），正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），聚类分析（HCA）等。各个厂商也提供了相应的统计分析软件，比如安捷伦的MPP，热电的Sieve，沃特世的Ezinfor。目前常用的第三方软件是Simca-p，同时也有一些网络的开源软件可以使用。 化合物鉴定：数据库检索，标准品对比，二级质谱对比。 代谢组学文章中常见的统计图（一） 主成分分析（PCA）
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
科目：药物代谢动力学试卷名称：2020年10月药物代谢动力学补考 学校名称：中医大网络教育 提示：每学期的题目都会有变化，请确保本资料是您需要的在下载！！ 单选题 1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()(题目总分：1分) A--改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B--与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C--解离的药物易从肾小管重吸收 D--药物的排泄与尿液pH无关 E--药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 2.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()(题目总分：1分) A--结合是牢固的 B--结合后药效增强 C--结合特异性高 D--结合后暂时失去活性 E--结合率高的药物排泄快 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：D 3.肝药酶的特征为：()(题目总分：1分) A--专一性高,活性高,个体差异小 B--专一性高,活性高,个体差异大 C--专一性高,活性有限,个体差异大 D--专一性低,活性有限,个体差异小 E--专一性低,活性有限,个体差异大 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：E 4.药物转运最常见的形式是：()(题目总分：1分) A--滤过 B--简单扩散 C--易化扩散 D--主动转运 E--以上都不是 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：B
5.某弱碱性药在pH 5．0时,它的非解离部分为90．9%,该药的pKa接近哪个数值？()(题目总分：1分) A--2 B--3 C--4 D--5 E--6 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 6.药物的吸收与哪个因素无关？()(题目总分：1分) A--给药途径 B--溶解性 C--药物的剂量 D--肝肾功能 E--局部血液循环 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 7.多数药物在血中是以结合形式存在的,常与药物结合的物质是：()(题目总分：1分) A--白蛋白 B--球蛋白 C--血红蛋白 D--游离脂肪酸 E--高密度脂蛋白 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 8.药物的排泄途径不包括：()(题目总分：1分) A--血液 B--肾脏 C--胆道系统 D--肠道 E--肺 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 9.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()(题目总分：1分) A--生物转化是药物从机体消除的唯一方式 B--药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450 C--肝药酶的专一性很低 D--有些药物可抑制肝药酶合成 E--肝药酶数量和活性的个体差异较大
代谢组学在药物发现和精准医学中的应用 译著：EmilyJu 来源：肿瘤资讯 代谢物包括基因组的下游输出和来自环境的上游输入，因此代谢组学研究可使科学家探索基因和环境之间的关联。与基因组学研究不同，基因评分是预估可能会发生的变化，而代谢特征和代谢表型则代表着当前正在发生的改变。因此，代谢组学的研究能够以独特视角探索基础病因。随着代谢组学检测技术的发展，代谢组学在药物发现中的作用凸显。不仅如此，由于代谢组学可被用于患者的诊断和监测，毫无疑问它在精准医学治疗中也会发挥重要作用。 代谢组学研究技术 在过去的15年里，有三种技术逐渐发展为代谢组学研究的主要工具：核磁共振（NMR）图谱、气相色谱质谱联用（GC-MS）和液相色谱质谱联用（LC-MS）。这三种研究技术可覆盖对许多种类有机化合物的检测，包括脂类、氨基酸、糖类、有机胺和有机酸等。 另一项重大的技术突破是代谢物成像技术。代谢物成像包括体内和体外检测，如NMR成像、磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）、基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）、次级离子质谱和解析电喷雾电离质谱 （DESI-MS）等。MRS和PET是非损伤的代谢物成像技术，因而受到更多关注。在一些病例中，可用MRS技术在某些组织中对多达20种代谢物进行鉴定和定量。而对于PET扫描，当前也取得重要进展。不仅可监测葡萄糖的代谢，还可 检测醋酸、蛋氨酸、胆碱和谷氨酸代谢。这些新进展均可使肿瘤分型更为准确，也为肿瘤治疗更为个性化提供支持。DESI-MS与电子刀iKnife的联合使用，可 以使得在手术过程中对组织类型进行实时分析。iKnife尖端的探针通过电荷灼烧人体组织，被灼烧的组织所散发出的气体随后通过iKnife被导入到一台质谱分析仪中，其成分也随之被分析出来。然后通过对比此气体成分与其他无数癌变及非癌变组织的化学特征，能够辨别正在被实施手术的这一部位是否为癌变部位。
中国医科大学2015年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题（更新）答案 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。） 1.按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍 C. 连续恒速静脉滴注 D. 增加每次给药量 E. 增加给药量次数 正确答案：A 2.血药浓度时间下的总面积AUC0→∞被称为：（） A. 阶矩 B. 三阶矩 C. 四阶矩 D. 一阶矩 E. 二阶矩 正确答案：A 3.静脉滴注达稳态血药浓度,不由下面哪项所决定() A. 消除速率常数 B. 表观分布容积 C. 滴注速度 D. 滴注时间 E. 滴注剂量 正确答案：D 4.临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 5.药物代谢动力学研究中,下列采样点数目哪个是符合标准的？() A. 10 B. 7 C. 9 D. 12 E. 8
正确答案：D 6.某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 7.应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 8.通常不应用下列哪个参数来衡量吸收程度和速度() A. 峰时间 B. 峰浓度 C. 药时曲线下面积 D. 生物利用度 E. 以上都不是 正确答案：E 9.某弱碱性药物pKa 8．4,当吸收入血后(血浆pH 7．4),其解离百分率约为：() A. 91% B. 99．9% C. 9．09% D. 99% E. 99．99% 正确答案：A 10.关于药物简单扩散的叙述,错误的是：() A. 受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响 B. 顺浓度梯度转运 C. 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 D. 当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡 E. 不消耗能量而需要载体 正确答案：E 11.特殊人群的临床药物代谢动力学研究中,特殊人群指的是哪些人群？()
中国医学科学院学报 ACT A ACADE M I A E MED I C I N AE SI N I CAE 818 D e cem be r,2007 ?综 述? 代谢组学、药物代谢组学与中医药现代化 林景超 1,2 ,李后开 1,2 ,周明眉3,贾 伟 1,2,3 1 上海交通大学 药学院中药制剂学及天然药物研究课题组,上海200240 2 上海系统生物医学研究中心,上海200240 3 上海中医药大学 中医方证与系统生物学研究中心,上海201203 通信作者:贾 伟 电话/传真:021*********,电子邮件:weijia@sjtu 1edu 1cn 摘要:在探讨复杂生命现象时,代谢组学、药物代谢组学对机体的整体性认识与传统中医药学的思维方法有一定 的趋同性。如果在中医药现代化研究中,有效地契合代谢组学研究方法,将能够深化中药的整体疗效评价、证候的内在本质及辨证施治研究,加快传统中医药与现代生命科学技术的结合,推动中医药现代化,为中医药的发展提供新的空间。 关键词:代谢组学;药物代谢组学;中医药现代化;中药整体疗效评价;证候;辨证施治中图分类号:R241119 文献标识码:A 文章编号:10002503X (2007)0620818205 M etabonom ics,Pharmaco 2m etabonom ics,and the M odern iza tion of Trad itiona l Ch i nese M ed ic i ne L IN J ing 2chao 1,2 ,L I Hou 2kai 1,2 ,ZHOU M ing 2mei 3,J I A W ei 1,2,3 1 Group of Phar maceutics and Phar maceutical Research of Natural Medicines, School of Phar macy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China 2 Shanghai Center for System s B iomedicine,Shanghai 200240,China 3 Center for Traditi onal Chinese Medicine and System s B iology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China Corres ponding author:J I A W ei Tel/Fax:021*********,E 2mail:weijia@sjtu 1edu 1cn ABSTRACT:Facing the comp licated life phenomemon,both metabonom ics and phar maco 2metabonom ics take an organic concep tion of the human body,which confor m s to the way of thinking of traditional Chinese medicine (TC M )1The app lication of metabonom ics and phar maco 2metabonom ics in the modernization of TC M will deepen the evaluation of the therapeutic effects of TC M ,the study of intrinsic quality of TC M syndrome and the treat ment by differentiation of syndrome,facilitate the integration of TC M with modern biological science and technology,p romote the modernization of TC M ,and p rovide a new space for the development of TC M 1 Key words:metabonom ics;phar maco 2metabonom ics;modernization of traditional Chinese medicine;evaluati on of therapeu 2 tic effects of traditional Chinese medicine;traditional Chinese medicine syndrome;treat m ent by differentiati on of syndrome Acta Acad M ed S in,2007,29(6):818-822 中医药学是我国传统医学体系中的主要组成部分,在其发展的历程中,不断吸收各个时期的先进 思想理论和科学技术,对中华民族的繁衍昌盛及世界民族医学的发展做出了不可磨灭的贡献。中医药
药物代谢 一、概述 代谢是在酶参与之下的生物转化过程。药物的代谢产物通常比原形药物的极性增大，更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。例如百浪多息生物转化为磺胺、可待因转化为吗啡等。 二、药酶和药物代谢部位 （一）药酶与药物代谢酶系 参与药物体内代谢的酶统称为药酶。体内的药酶主要有微粒体药物代谢酶系与非微粒体药物代谢酶系。 1.微粒体药物代谢酶系微粒体是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。它是肝微粒体中最重要的一组氧化酶，不是一组特异性很强的酶系统，除肝脏之外还主要存在于肾脏、胃肠道、皮肤和肺等组织细胞的内质网的亲脂性膜上，催化氧化、还原和水解反应。 2.非微粒体药物代谢酶系非微粒体酶系又称Ⅱ型酶，除肝脏外也存在于血液及其他组织，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。非微粒体酶在肝脏和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在。通常，凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。 有些药物能影响肝药酶的活性，使药物代谢诱导或抑制。如苯巴比妥可诱导肝微粒体P450酶系，使口服降血糖药、糖皮质激素类、保泰松等代谢加速，作用减弱；肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等能减慢肝转化药物，使药效加强或延长。 （二）药物代谢的部位 1.肝脏肝脏是药物代谢的最主要器官。肝脏的代谢以氧化反应为主。药物代谢的第I相反应如氧化、还原、水解和第Ⅱ相反应中的葡萄糖醛酸结合与甲基化通常在微粒体中进行。脱氨基氧化、氨基酸结合等反应主要在线粒体中进行。 2.其他部位包括消化道、肺、皮肤、脑、肾脏、鼻黏膜等。 （三）首过效应 经胃肠道吸收的药物，在到达体循环前，首先经过门静脉进入肝脏，在首次通过肝脏的过程中，有相当大的一部分药物在肝组织被代谢或与肝组织结合，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。有首关效应的药物生物利用度低。 三、药物代谢反应的类型 1.第一相反应是药物代谢过程的第一阶段，包括氧化反应、还原反应和水解反应。第1相反应通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团，比如药物结构中增加了羟基、羧基、氨基、亚氨基、硫醇基等极性基团，分子的水溶性增大，利于排泄。 2.第二相反应第Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、氨基酸结合、甲基化、乙酰化等。通常形成水溶性更大、极性更大、药理活性通常降低的化合物，更易于排出体外。 四、影响药物代谢的因素 1.给药途径“首关效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。 2.给药剂量和剂型 （1）剂量对代谢的影响：当体内药物量增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内，就会产生代谢饱和现象。 （2）剂型对代谢的影响：剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢的药物。 3.酶抑或酶促作用