药物性肝病的临床表现和分型
药物诱发的多种肝脏病理损伤可引起不同的临床表现，其中90％的患者以急性肝损伤为主。
（一）急性肝炎样表现
与病毒性肝炎的临床表现相似，可有乏力、食欲减退等非特异性症状，黄疸可有可无。主要血清生化特征是ALT显著升高，>正常上限值2倍，或ALT／ALP比值≥5。急性肝炎样表现可由多种药物所致，如四氯化碳、氯唑西林、氟烷、异烟肼等。中止用药后病情可迅速改善，并常在1～3个月内彻底恢复。少数病情严重尤其是未能确定病因而继续用药者可并发肝功能衰竭。一旦出现肝功能衰竭，死亡率高达90％。
在未能及时中止用药者中也有人可发展为慢性肝炎甚至肝硬化。
（二）急性胆汁淤积样表现
可分为单纯性胆汁淤积和胆汁淤积性肝炎。血清生化特征是ALT正常上限值2倍或ALT／ALP比值≤2.单纯胆汁淤积的主要表现是黄疸和瘙痒。结合胆红素、ALP、GGT增高，ALT 正常或轻度升高。能引起该型损伤的药物不多，以雌激素类药物为主，中止用药后病情可完全恢复。
药物引起的急性胆汁淤积性肝炎的典型临床表现类似急性胆道梗阻。可表现为上腹痛、发热、寒战。中止用药后症状迅速消失，并可在几周内完全恢复。少数病人也可慢性化，临床表现类似原发性胆汁淤积性肝硬化。
部分药物性肝炎患者可同时存在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积性损伤的组织学改变，被称为混合型急性药物性肝炎。患者可有黄疸，血清生化特征是ALT及ALP均升高，ALT ／ALP比值在2～5之间。此型患者预后好，很少发生肝功能衰竭。引起此型的常见药物有三环类抗抑郁药、非甾体消炎药、磺胺类、大环内酯类以及丙氧芬等。考试大网站整理（三）脂肪肝样表现
组织学呈巨泡性脂肪肝者较常见，常由糖皮质激素、甲氨蝶呤等药物所引起。其病理改变与酒精、糖尿病、肥胖等因素所致脂肪肝相似，临床表现类似慢性肝炎，少数继续用药者可进展为肝硬化，但病情演变过程缓慢。
组织学显示微泡性脂肪变者常由抗惊厥和抗癫痫药2一丙戊酸钠、四环素、非阿尿
苷等药物引起。其临床表现酷似急性妊娠脂肪肝，可有恶心、呕吐、上腹痛并易迅速出现肝功能衰竭的表现，但血清生化特征仅表现胆红素和ALT轻度升高。由于微泡性脂肪肝可损伤线粒体DNA诱发无氧代谢，故患者常有高乳酸血症。
（四）其他表现
某些病人的表现类似于对药物的过敏反应，如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多症等，部分病人的表现还可类似于自身免疫性肝炎。某些抗白血病化疗药物（如白消安）和少数中药偶尔还可引起静脉闭塞性疾病，导致肝内小静脉闭塞，迅速出现腹腔积液、肝肿大、黄疸等临床表现。
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药物性肝损伤防治要点与难点试题答案 一.单选题 1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？ A. 1周 B. 1月 C. 3个月 D. 6个月 请选择D 2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？ A.肝衰竭 B.慢性肝炎 C.肝脓肿 D.自身免疫性肝炎 请选择C 3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状： A.黄疸和皮肤瘙痒 B.黄疸和肝酶升高 C.皮肤瘙痒和肝酶升高 D.消化道症状和黄疸 请选择A 4.急性肝细胞性DILI的特点：
A. ALT/ALP>5 B. ALP>5 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择A 5.胆汁淤积型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择B 6.混合型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择C 7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型： A.急性肝损伤，胆汁淤积 B.慢性DILI,胆汁淤积 C.慢性DILI，脂肪肝
D.慢性DILI,自身免疫性肝炎 请选择C 8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？ A.5% B.10% C.15% D.20% 请选择B 9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为： A.抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药 B.抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药 C.抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药 D.抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药 请选择D 10.下列说法不正确的有: A.大多不可预见 B.过敏性药物肝病与剂量无关 C.肥胖人群更易发病 D.停药2周后，转氨酶可恢复正常 请选择D 11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？
附件一：肝功能异常及药物性肝病处理参考预案 参照国家食品药品监督管理局药品神评中心2013年10月发布的《中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）》制定 药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。 (一) 药物性肝损伤的发生机制 DILI的发生分为可预测性和不可预测性，前者通常与药物剂量相关，后者多为特异质性。DILI的发病机制与药物、宿主或环境因素相关，也可能三者协同作用，目前认为多由药物代谢相关的酶缺陷、酶活性低下或个体免疫应答异常所致。 （二）药物性肝损伤的诊断 DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程，即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有数种半定量的DILI诊断标准，其中RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果关系评估法）评分表为国际医学科学组织委员会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的用于DILI诊断的量表（见附录1）[1],较为广泛地得到肝病学专家的认可[2,3]。其主要参数是：用药、停药与发病的关系，风险因素（年龄、酒精、怀孕），其他肝损伤因素的排除，合并用药，对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。 DILI有急慢性之分，急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上
[4]。CIOMS将药物导致的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。 １.肝细胞型: 仅丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）>2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）或R≥5[R值为ALT实测值相对于正常值上限的倍数与碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值相对于正常值上限倍数的比值]； ２.胆汁淤积型：仅ALP>2×ULN或R≤2； ３.混合型:ALT (>2×ULN)及ALP均升高且2 < R< 5[5]。 （三）药物性肝损伤的严重程度分级 通常将急性DILI的严重程度分为5级： 1级（轻度）：仅肝酶增高，大多数患者适应。患者血清转氨酶(aminotransferase）或ALP水平升高，但总胆红素(total bilirubin，TBil)＜2.5 mg/dl(42.75umol/L)，这种变化为可恢复性，并且无凝血功能异常（国际标准化比值，international normalized ratio，INR＜1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A）2组，症候群包括：疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被认为是由DILI所引起； 2级（中度）：检测到肝细胞功能轻度丧失。患者转氨酶或ALP 水平升高，且TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）； 3级（中至重度）：血清ALT、ALP、胆红素或INR升高，且因
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤（科普版） 在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 流行病学 由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴发性肝衰竭的15%－30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发了率月14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。发病原因 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起大家高度注意。 发病机制及病理生理 要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。 药物主要通过两种机制来造成肝损伤： ①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用： 药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。 ②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代
药物性肝病的临床表现和分型 药物诱发的多种肝脏病理损伤可引起不同的临床表现，其中90％的患者以急性肝损伤为主。 （一）急性肝炎样表现 与病毒性肝炎的临床表现相似，可有乏力、食欲减退等非特异性症状，黄疸可有可无。主要血清生化特征是ALT显著升高，>正常上限值2倍，或ALT／ALP比值≥5。急性肝炎样表现可由多种药物所致，如四氯化碳、氯唑西林、氟烷、异烟肼等。中止用药后病情可迅速改善，并常在1～3个月内彻底恢复。少数病情严重尤其是未能确定病因而继续用药者可并发肝功能衰竭。一旦出现肝功能衰竭，死亡率高达90％。 在未能及时中止用药者中也有人可发展为慢性肝炎甚至肝硬化。 （二）急性胆汁淤积样表现 可分为单纯性胆汁淤积和胆汁淤积性肝炎。血清生化特征是ALT正常上限值2倍或ALT／ALP比值≤2.单纯胆汁淤积的主要表现是黄疸和瘙痒。结合胆红素、ALP、GGT增高，ALT 正常或轻度升高。能引起该型损伤的药物不多，以雌激素类药物为主，中止用药后病情可完全恢复。 药物引起的急性胆汁淤积性肝炎的典型临床表现类似急性胆道梗阻。可表现为上腹痛、发热、寒战。中止用药后症状迅速消失，并可在几周内完全恢复。少数病人也可慢性化，临床表现类似原发性胆汁淤积性肝硬化。 部分药物性肝炎患者可同时存在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积性损伤的组织学改变，被称为混合型急性药物性肝炎。患者可有黄疸，血清生化特征是ALT及ALP均升高，ALT ／ALP比值在2～5之间。此型患者预后好，很少发生肝功能衰竭。引起此型的常见药物有三环类抗抑郁药、非甾体消炎药、磺胺类、大环内酯类以及丙氧芬等。考试大网站整理（三）脂肪肝样表现 组织学呈巨泡性脂肪肝者较常见，常由糖皮质激素、甲氨蝶呤等药物所引起。其病理改变与酒精、糖尿病、肥胖等因素所致脂肪肝相似，临床表现类似慢性肝炎，少数继续用药者可进展为肝硬化，但病情演变过程缓慢。 组织学显示微泡性脂肪变者常由抗惊厥和抗癫痫药2一丙戊酸钠、四环素、非阿尿
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。 四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，
药物性肝病部分总结 （在2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病指南基础上又检索了近几年的文章，微调了一些内容，肯定有不当之处，请多多指正。）一．DILI 的临床分型和表现： （一）、临床分型： 1. 固有型和特异质型：是基于发病机制的分型。固有型DILI也可称为中毒型，具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化[1-5]。多种药物可引起IDILI [1-5] 。 IDILI 又可分为免疫特异质性（过敏性）DILI 和遗传特异质性（代谢性）DILI。免疫特异质性DILI 有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6 周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。 遗传特异质性又称代谢特异质性，常为药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。起病缓慢（最晚可达1年左右），通常无免疫反应特征，再次用药未必快速导致肝损伤
[1-7] 。 2. 急性DILI 和慢性DILI 是基于病程的分型。 慢性DILI 定义为：DILI 发生6 个月后，血清ALT、AST、ALP 及TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。3. 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。1989年，国际医学科学组织理事会（CIOMS）将药物性肝损害分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。后由美国食品药品监督管理局药物肝毒性委员会修订，三型诊断标准如下[8-9] ： （1）肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN，且R≥5； （2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且R≤2； （3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT 和ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。 R＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时机计算R 值，有助于更准确地判断DILI 的临床类型及其演变。新近有研究提出“新R 值（new R, NR）”，与R 的不同是取ALT 或AST 两者中的高值进行计算。 肝血管损伤型DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-