发布日期20051122
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑
作者卓宏
部门
正文内容
审评五部卓宏
1.前言
慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病
毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗
是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗
病毒治疗。目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸）
类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。可见抗乙肝病毒（HBV）
的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药
注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝
的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。
2.试验目的
慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。
抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。
由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。
2.1主要有效性终点
慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。
从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要
终点，是多数药品评价机构所接受的。肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。
2.2次要有效性终点
次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。
3.疗效判断方法
3.1肝脏组织学检查
尽管肝脏组织活检受到一些因素的限制，如：操作的危险性、受试者的可接受性、获得足够的有代表性肝组织样本的困难及取样时间点的受限性，但是它仍被视为抗乙肝病毒药物上市批准的金标准。
肝脏组织学改变可以用不同分级标准以判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化的程度。临床病理学家和肝脏病理学家最常用的有两种评分分级系统，包括：Knodell HAI以18分分级用于评估肝组织坏死和炎症程度，以4分分级评估纤维化程度；Ishak纤维化评分以6分分级评估纤维化程度。
3.2病毒学指标
血清HBV DNA水平降至不可测水平的比例、血清HBV DNA水平较基线的改变情况。
3.3血清学指标
HBeAg和HBsAg血清转换。即HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，和HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。
3.4血液生化学指标
血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常化比例，ALT、AST水平较基线的改变情况。
3.5联合应答率
联合应答是对以上各单项指标的综合评价，为各单项指标均出现应
答的患者比率。它反映了有意义的患者临床整体受益的情况。
组织学应答：指肝脏组织病理学上的炎症坏死或纤维化程度的改善。
病毒学应答：指血清HBVDNA降至不可测水平。
血清学应答：指HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。
生化应答：指血生化指标（ALT、AST）恢复正常。
所有实验室检查应该在经过验证符合要求的实验室进行。
4.受试者选择标准
4.1入选标准
－HBsAg阳性至少24周
－肝脏组织学显示有活动性病变
－HBVDNA大于等于105copies/ml
－HBeAg阳性
－HBeAg阴性
－ALT大于等于2倍正常值上限；如果ALT大于等于2倍正常值上限以内，则须有肝脏组织学活动性病变的证据。
－肝功能代偿
4.2对于已上市核苷类似物治疗失效者的入选标准
除上述标准外，
－接受至少24周的已上市核苷类似物治疗，并且证实HBV DNA
曾达到不可测水平的患者，服药期间，在2次检测中（至少间隔2周），发现有病毒血症或病毒血症复发。
－或确诊为病毒变异和病毒血症（无论接受已有药物治疗的时间长短）。符合这项标准的患者必须是（1）有明确的乙肝病毒变异；(2)用bDNA法测定HBV DNA水平≥0.7mEq/ml或者用PCR定量法测定HBV DNA水平≥105copies/ml。
5.临床试验设计
总体考虑：随机、双盲、对照试验。
5.1治疗探索研究
治疗探索研究需包括对药物的治疗作用及用药剂量的研究。在这一阶段的研究中，除了初始的安全性观察外，判断药物有效性时，可以采用患者HBV DNA水平的变化为主要终点，以初步评价药物对乙肝病毒的作用。根据采用的对照药不同，用药时间可以从4周到半年，试验设计包括下列三种情况：
－安慰剂对照研究
－同类阳性药物对照研究
－同类药物耐药受试者的研究
根据以上这些探索研究的病毒性和安全性数据，为Ⅲ期临床试验推荐合理的剂量。
5.2治疗确证
疗效确证试验应采用随机、双盲、阳性药物对照设计。其中，关键
性试验的用药时间应至少1年，采用同类药物作为对照药，判断疗效的主要终点应考虑采用肝脏组织学检查，作为最终理想终点（乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌和死亡的发生）的替代。应用较广泛的次要终点包括：病毒学、血清学、血液生化、联合应答率等。联合应答率对于判断患者的整体受益是非常有意义的。为判断疾病的反跳情况，应进行停药后的随访。
6.安全性评价
药物注册上市需要谨慎地对新药预期获益和潜在风险进行评估。
在安全性评价中，应确定常见的与药物相关的不良反应。对于抗乙肝病毒新药的安全性评价，要特别关注试验中发生的：
－死亡
－乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大
－停止治疗后及治疗过程中的病情加重
－肾功能改变
另外还要关注：
－精神神经系统的不良反应
－消化系统的不良反应
－其他实验室检查的变化
7. 上市后（包括Ⅳ期）临床试验的考虑
受注册临床试验时间和人群的限制，有一些问题在注册前难以解决，因此上市后对药物的研究要继续进行，包括：
－对病毒的基因突变情况进行监测，了解耐药株发生率
－观察长期用药者的肾毒性和生殖毒性等情况
－观察药物疗效的持久性
－对用药后乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌的发生进行研究
本文为笔者复习了近年抗乙肝病毒新药注册的文献，整理出在进行抗乙肝病毒新药的临床试验设计中的一些考虑要点，欢迎读者交流讨论。
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用 全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。 高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
乙肝与肝癌的关系 文章目录 乙肝与肝癌的关系 1、乙肝与肝癌的关系 肝癌(原发性肝癌)是我国常见的癌症,据普查资料证明,肝癌年死亡率仅次于胃癌和肺癌,居第三位。而肝脏是人体多种重要物质的代谢中心,同时肝脏还有解毒、分泌、排泄等重要功能,一旦肝脏出现癌肿,对人体的健康危害极大。 临床上注意到肝癌患者有急性肝炎—慢性肝炎—肝硬化—肝癌的病史,可见肝炎与肝癌关系极为密切。国内对肝癌的研究中还注意到:肝癌高发区人群中肝炎比例高,肝癌患者中乙型肝炎表面抗原(HbsAg)阳性者显着高于HbsAg阴性者。慢性肝炎还可不经过肝硬变阶段直接导致肝癌的发生。
2、乙肝怎么检查 ALT及胆红素 反复或持续升高,AST常可升高,部分患者r-谷氨酰转肽酶、精氨酸琥珀酸裂解酶(ASAL)、碱性磷酸酶也升高。胆碱酯酶及胆固醇明显减低时提示肝功严重损害。靛青绿留滞试验及餐后2小时血清胆汁酸测定可较灵敏地反映肝脏病变。 中、重度慢性肝炎 患者清蛋白(A)降低,球蛋白(G)增高,A/G比值倒置,γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半寿期短,可及时反应肝损
害的严重程度,凝血因子V、Ⅶ减少。部分患者可出现自身抗体,如抗核抗体、抗平滑肌抗体,抗线粒体抗体,类风湿因子及狼疮细胞等阳性。 3、乙肝的用药原则 用药不宜过多过杂很多药物经过肝脏解毒,用药过多过杂增加肝脏负担,对肝病不利。 根据慢性乙肝病人的具体情况,针对性用药乙型肝炎病毒复制明显的病人用抗病毒药物;有免疫功能紊乱的用调整免疫功能的药物;有肝细胞损伤的用保护肝细胞的药物;有
肝脏微循环障碍的用活跃微循环的药物。中医在我国历史悠久,其精髓在于辩证论治。通过辩证论治,可改善慢性乙肝病人的临床症状,提高他们的体质,增强抗病能力,促进免疫系统清除病毒,促进疾病恢复。 乙肝如何预防 1、阻断血液传播:了解传染途径后,预防传染就要阻断传染途径。像血液传播,平时生活中就要注意下,如果身体部位流血了,要及时处理。尤其是患有乙肝的朋友们更要注意这点,莫要让自己的血液成为了传染源,从而增加亲朋好友感染病毒的概率。 2、阻断母婴传播:母婴传播这种传播途径是比较广的,但也是可以阻断的。患有乙肝的女性朋友们,在怀孕前要咨询医生,医生或根据你的情况给你制定方案,比如什么时候怀孕最好、什么时候打乙肝免疫球蛋白、孩子出生后多久打乙肝疫苗等等。 3、阻断“性”传播:如果夫妻一方有乙肝的话,那么在过“性”生活的时候就要注意最好防护措施,戴避孕套。
直接作用抗病毒的丙肝治疗与肝癌 根据一项大规模的前瞻性研究，对于丙肝病毒（HCV）感染合并肝硬化的患者，直接作用抗病毒（Direct-acting antiviral）药物似乎不会增加其肝癌风险，但可能会使已经存在但未发现的肿瘤恶化并更加难治。 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)直接作用抗病毒(direct acting antiviral,DAA)药物是指可特异性、靶向作用于HCV感染的药物。 DAA药物又称HCV特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)药物,此类药物特异性作用于HCV复制周期，根据其作用机制，可分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、核苷类与非核苷类NS5B聚合酶抑制剂及内部核糖体结合位点(internal ribosome entry site，IRES)抑制剂等。 近期召开的2016美国肝病研究学会（AASLD）肝脏大会上，来自意大利帕多瓦大学的主要研究者Alfredo Alberti教授表示：出乎我们预料，对于此类HCV感染群体，与丙肝病程中自然出现的肿瘤相比，直接抗病毒治疗早期或停药后出现的肿瘤有一半更具侵袭性。 研究者观察了3075名HCV感染患者，自直接抗病毒治疗后平均随访时间300.8天。分析发现，对于肝细胞肝癌的累积发病率而言，F3级肝纤维化（0.23%/人年）患者，肝功能Child–Pugh A肝硬化（1.64%/人年）患者，以及肝功能Child–Pugh B肝硬化（2.92%/人年）患者之间并无明显差异。
而且，与既往同一地理区域未接受直接作用抗病毒治疗患者队列相比，研究入组的HCV感染患者肝细胞肝癌发病率也没明显差别。这提示肝纤维化和肝硬化是肝癌的驱动因素，而口服的直接作用抗病毒药物与肝癌的发生没有明显关联。 但是，研究分析显示在随访超过540天后，肝细胞癌的严重程度可能与直接作用抗病毒治疗相关。 在发展为肝癌的患者中，5例（12.2%）出现门静脉癌栓，4例（9.7%）出现肝外转移。 在治疗12周，与对直接作用抗病毒治疗产生持续病毒应答（sustained viral response）或应答不明的HCV肝细胞癌患者相比，未产生应答患者的肝细胞癌更具侵袭性（33.3%vs 28.6%vs 53.8%）。 在治疗4周和8周时分别有3例HCV患者确诊为肝癌，治疗12周时有6例诊断为肝癌，12周至23周诊断13例，治疗结束后诊断16例。 多因素分析显示，在性别、HCV基因型、天冬氨酸转氨酶与血小板比值（APRI）、Child–Pugh评分、直接作用抗病毒治疗方案以及第12周的持续病
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂 量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的 报道（） A .阿德福韦
B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B .TAF的血浆稳定性比TDF低 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
乙肝抗病毒治疗推荐方案 (一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清
学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。 5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。 2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少 1 年 (I)。 3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测 3 次 (每次至少间隔 6 个月)，HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5．恩替卡韦 (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
乙肝抗病毒治疗药物 简介 乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过的药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称。目前抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于符合抗病毒治疗的乙肝患者只有采用乙肝抗病毒治疗药物进行治疗，才能实现疾病的康复。 指南 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 后果 近期国内的一项万人调研结果显示：在口服抗病毒中，63%患者自行停药，其中57%的患者病情加重。专家指出，乙肝抗病毒药物治疗，需要长期吃药,通常情况下需要2年左右的时间,如果停药一定要在专科医生指导下，不然病情不稳固的情况下停药，不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致病情加重。 毒药物治疗 治疗的适应症 乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。 慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。 防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。
1 慢性HBV感染要不要药物治疗 国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。 现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］ 2.1 拉米夫定最先上市的第二代核酸类似物，每日口服1片（100 mg），治疗1年可明显抑制HBV DNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，使药物失去疗效。停药可能导致肝失代偿，不得不换成阿德福韦或思替卡韦等。
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物
慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 干扰素α（I F N-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善[1-3]。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International （electronic edition）》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略 1.1 单药治疗的局限性 现有CHB治疗指南主要是IFN-α或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。 1.1.1 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低在HBeAg（＋）CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（T D F）治疗中分别为25%、36%～40%、21%、67%、60%和74%。普通IFN-α和PegIFN治疗者的HBeAg血清转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%～4%、1%、0、2%、0和3%。 HBeAg（－）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（H BV DNA低于检测下限）在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0。 1.1.2 慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新[4]。对于HBeAg（＋）CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（－）CHB患者则规定：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT 正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，
乙肝患者肝癌术后还要继续“抗病毒” 我国是肝癌的高发国家，其根本原因在于，中国人慢性乙型肝炎病毒的感染率远远超过欧美国家，而乙肝病毒恰恰是导致肝癌的最主要原因。有人做过调查，在肝癌患者中，乙肝病毒表面抗原的阳性率超过95%！更糟糕的是，肝癌大多数发生在肝硬化患者身上，而肝硬化又是乙肝病毒长期感染的结局。台湾学者开展的大宗流行病学调查研究结果显示，30岁以上、转氨酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染者，如果其血液中的病毒基因含量大于每毫升106，其13年内发生肝硬化的可能性超过35%，发生肝癌的可能性近15%。 常规抗病毒治疗，可提高存活率 以上数据不仅说明乙肝病毒是导致乙肝的直接原因，也间接提示，一旦发生肝癌，还应该“亡羊补牢”。尽管各研究者报告的结果不尽一致，但是近几年的临床实践已经给出了说服力很强的数据，即对于乙肝病毒持续在体内复制的肝癌患者，如果在术后常规抗病毒治疗，可以大大提高肝癌患者的存活率和生存时间，同时还大大改善肝癌患者的生活质量和生命质量。所以，以慢性乙肝为背景的肝癌患者，在实施肝癌手术之后，立即开始抗病毒治疗是很有必要的。 抗病毒治疗需“端口前移”
实际上，抗病毒治疗还不应该停留在“事后”，而应该大大地“端口前移”。这个前移包括：第一，尽早发现是否感染了乙肝病毒，并对有适应证的患者采取及时有效的抗病毒治疗措施；第二，如果因为延误诊断，而在发现肝硬化的时候才得知为乙肝病毒感染者，那么无论体内是否可以测出乙肝病毒，都应该立即进行抗病毒治疗；第三，只要发现为乙肝病毒感染相关的肝癌，无论将接受何种治疗手段，都应该立即开始抗病毒治疗，而不是等待肝癌治疗之后再抗病毒治疗；第四，对于有肝癌家族史的慢性乙肝病毒感染者，应该放宽抗病毒治疗的指征，即抗病毒治疗的时间应该提前，而且更要注重抗病毒治疗的效果。 缪晓辉，第二军医大学附属长征医院主任医师、教授、博士生导师。医龄30年。专科是感染病和各种消化系统疾病，擅长不明原因发热的病因诊断和各种肝病，包括肝炎、肝硬化、肝癌、脂肪肝等的诊治。 现任中国医师协会感染病科协会副会长、上海市医学会感染病学会前任主任委员、上海市内科学会副主任委员、《中华传染病杂志》总编辑。
发布日期20051122 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑 作者卓宏 部门 正文内容 审评五部卓宏 1.前言 慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病 毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗 是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗 病毒治疗。目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸） 类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。可见抗乙肝病毒（HBV） 的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药 注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝 的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。 2.试验目的
慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。 抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。 由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。 2.1主要有效性终点 慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。 从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要 终点，是多数药品评价机构所接受的。肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。 2.2次要有效性终点 次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。
慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系 原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。病因有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝癌的关系密切，HBV感染是原发性肝癌的首要病因。国外资料表明,原发性肝癌的发生与HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关[1]。HBV在染色体上的整合是随机的,整合于染色体上的HBV - DNA是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。HBV - DNA整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。HBV - DNA整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因失活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭HBV X或Pre - s基因对阻断HBV后肝癌发生尤为重要[2]。 1 ItBV感染与HCC发生的流行病学研究 几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。慢性HBV感染区与HCC发生区有极大的相似之处[1I ，在低HBV感染的区域HCC的发病率也比较低[3]。还有另外一个证据支持HBV感染与HCC发生之间有密切的关系。那就是80％HCC患者都伴有HBV 的感染，无论这些患者是否生活在高HBV感染的地区，在他们的血液中检测到了HBsAg 和抗一HBc阳性。此现象说明HBV感染与HCC发生之间存在密切的关系[4]。病毒性肝炎是一种世界性的传染性疾病。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区．大约有60％左右的人群感染过HBV．其中10％的人群为HBV表面抗原(HBsAg)携带者(达1．2亿)，l 200万为慢性肝炎患者。每年有80～100万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有30万人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化[5]。我国肝细胞癌患者的HBV感染指标阳性率很高．近年来呈上升趋势，在我国有70％～90％的PHC病人HBsAg（+），其中约1／3可以PCR白血清中检出HBV—DNA，提示仍有低水平病毒复制。乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关性可表现在如下几个方面：①原发性肝癌与HBsAg携带者的发生率相平衡；②原发性肝癌患者血液中常有HBV感染抗原抗体之一种和数种，其中以HBsAg与抗一HBc双阳性最为常见．近年发现抗一Hbe阳性亦多见；③原发性肝癌的家族聚集现象亦见于HBV感染聚集的家庭；④HBsAg阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出HBsAg；⑤组织培养的人肝癌细胞可分泌HBsAg和AFP；⑥肝癌患者的癌细胞内有HBV—DNA整合。目前，诊断乙型肝炎最常用的指标是HBV血清标志物(俗称“两对半”)，其组合模式多种多样，各项指标不同阳性与HBV复制及疾病不同阶段有关[6]。本文研究资料显示原发性肝癌患者的乙肝病毒标志物阳性率高达98．6％，表明本地区原发性肝癌患者的发生与乙肝病毒感染密切相关，与近期文献报道相似，近年有研究证明感染乙肝病毒的危险度是对照组的1 1．61倍，这说明乙肝病毒感染是肝癌发生的主要危险因素，HBV是部分双链的DNA病毒，含有S、c、P、x。肝细胞癌患者AFP升高与HBV感染关系密切[7]。肝细胞癌标本进行免疫组化测定,结果显示肝癌细胞中,存在HBsAg、AFP,两者都主要存在于细胞浆中,提示AFP产生与HBV感染直接相关。提示AFP产生与HBV复制无直接关系,可能与HBV - DNA整合有关[8] , HBV - DNA与肝细胞DNA的整合可引起肝细胞遗传特性异常,推测肝细胞遗传特性的改变可能会引起AFP调控基因的改变,在其他因素如肝细胞炎症、坏死等影响下,带有AFP调控基因改变的肝细胞再生,AFP合成再次活跃,从而合成大量AFP。慢性乙型肝炎发生HBeAg 自发血清学转换的确切机制目前仍不清楚, 乙型肝炎病毒前 C 区变异可发生在HBeAg 自发血清学转换之前、之中或之后, 但前C 区的变异不是HBeAg 自发血清学转换的必须条件[2]。在乙型肝炎病毒慢性感染的自然病程中, 3岁以前较少出现HBeAg 自发血清学转换, 每年仅有2% ; 3 岁以后, 这种自发转换率逐渐增加到每年5%[9]。虽然HBeAg 阳性是病毒复制
乙型肝炎抗病毒治疗进展 摘要】目的讨论乙型肝炎抗病毒治疗进展。方法根据患者临床表现结合检查 结果进行诊断并治疗。结论对慢性乙型肝炎应采用综合治疗，包括抗病毒、免 疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等治疗，其中抗病毒治疗在控制乙型肝炎病程 进展中起关键性作用。 【关键词】乙型肝炎抗病毒治疗进展 1.病原学研究 明确HBV是造成各种临床类型乙型肝炎的病原体。对于HBV的研究，现在已基本清楚HBV传染及复制的主要过程。但HBV如何进入肝细胞，是通过什么受 体或机制，尚不清楚。 除认识到HBV有多个亚型外，对HBV的多种变异的观察以及 HBV准种的发现，丰富了对HBV的认识；在临床工作中，人们观察到这些亚型、变异或准种可 能会影响HBV的发病过程，同时影响乙型肝炎的诊断、治疗及预防等各个环节， 但这些变异、准种的形成机制尚未完全清楚，而HBV变异的生物学意义如何?仍 然推测的成分较多，需进一步研究、阐明。 2.发病机制研究 乙型肝炎的发病机制中，机体免疫系统与 HBV之间的相互作用，尤其机体免 疫状态在HBV感染后的疾病谱中所起关键性作用已为大家所共识，但具体是如何 相互作用的仍未明确，有许多问题有待进一步研究。 HBV感染的慢性化的问题是乙型肝炎防治的一个热点问题，目前认为机体对HBV感染的免疫耐受是其慢性化的最主要原因，但免疫耐受的机制至今仍未明确，而且目前的研究主要集中于机体对乙肝病毒的作用，而对病毒与宿主细胞的相互 作用以及HBV对机体免疫系统的调节作用研究较少。 由于HBV的感染率有明显的种族趋向性和家族聚集性，因此宿主的遗传因素 可能是HBV感染慢性化的一个重要因素。但目前针对慢性乙型肝炎遗传易感性的 研究尚处于起步阶段，许多不一致甚至相互矛盾的实验结论有待进一步证实。 慢性乙型肝炎病情加重、恶化，肝纤维化及HBV感染与肝癌的机制目前尚未 完全明了。 3.治疗研究 目前已认识到对慢性乙型肝炎应采用综合治疗，包括抗病毒、免疫调节、改 善肝功能和抗肝纤维化等治疗，其中抗病毒治疗在控制乙型肝炎病程进展中起关 键性作用。虽然抗HBV药物有干扰素类和核苷类似物，已经取得了一定的疗效， 但远未满足临床的需要。目前经这些抗HBV药物治疗后，HBV的复制仅被抑制仍 难以彻底清除，而且复发率较高。人类仍需要研究或开发新的有效抗HBV药物， 在研究或开发新的更为有效的抗病毒药物的同时，如何科学、合理地使用现有的 抗病毒药物或通过联合用药等方法提高治疗效果，仍有许多工作要做。 目前慢性乙型肝炎抗病毒药物研究的主要方向： (1)抗病毒能力强、耐药发生率低的核苷(酸)类似物。 (2)干扰HBV核衣壳包装信号的药物，如杂芳基二氢嘧啶和苯丙酰胺等。 (3)作用于HBV受体、包装过程、核衣壳与HBsAg相互作用及HBx蛋白介导的病毒特殊功能的药物。 (4)应用反义核酸、核酶、siRNA等基因治疗药物。 (5)免疫调节剂，如抗病毒活性的细胞因子、toll样受体(活化天然免疫)。
HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识 肝细胞癌抗病毒治疗专家组* （*成员单位：中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组、肿瘤学分会肝癌学组、器官移植学分会肝移植学组；中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会、肿瘤介入学专业委员会） （2014年3月29日） 一、前言 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝细胞癌（HCC）的发生发展 中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原发性肝癌诊 疗规范（2011版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施 和评价尚无统一认识。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗 病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合 部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统（表1）进行细化和补充，针对 这些患者抗病毒治疗的应用推出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》[1]，供国内专家讨论、修改和补充。2013年1月在吴孟超院士和汤钊猷院士的直接参与和指导下，经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超 声医学分会介入学组以及中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO, 现名中国临床肿瘤学会）、肿瘤介入学专业委员会等学组/专业委员会（其后中华 医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论，在《专家建议》基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《HBV/HCV相关性肝细 胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指 导性意见，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防 治指南》的实施。 表1 循证医学证据分级的GRADE系统
1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） D .丙酚替诺福韦（TAF）
6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 C .恩替卡韦 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 10 . （单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约（）
抓住乙肝抗病毒治疗的时机 附一例报告 抓住乙肝抗病毒治疗的时机 附一例报告 患者傅某，男性，38岁，慢性乙型肝炎“大三阳”，HBsAg阳性十余年，肝功能异常1月，来我院门诊就诊，查HBsAg >250 IU/ml，HBeAg 1580.15s/co，HBV DNA 7.1×106copies/ml，ALT 238 u/L，AST 192 u/L，予以替比夫定600mg/日进行治疗。2周后查ALT376 u/L，AST 292 u/L，鉴于患者处于免疫进展期，不使用降酶药。治疗12周，患者HBV DNA转阴，HBsAg 225IU/mL，HBeAg 758.35s/co，ALT 160 u/L，AST 92 u/L。治疗24周，患者HBV DNA维持阴性，HBsAg 186 IU/ml，Hear 238.35s/co，ALT45 u/L，AST 43 u/L，此时加用贺维力每天10mg联合治疗。治疗48周，患者HBV DNA维持阴性，HBsAg 89 IU/ml，e抗原血清转换，ALT、AST均正常，继续替比夫定联合贺维力治疗。此后每12周检测一次，各项指标均维持正常，HBsAg滴度持续缓慢下降。治疗两年，查HBsAg消失，继续两药联合治疗，观察HBsAb滴度。治疗两年半，HBsAb 32IU/ml。继续巩固治疗半年，HBsAb 153IU/mL，停药观察。 讨论：慢乙肝抗病毒治疗应当规范，在合适的时间选择合适的患者选用合适的药物是规范治疗的关键！基线HBV DNA水平中等（7次方以下）、且转氨酶水平越高的患者，抗病毒治疗的疗效越佳。ALT水平不但反映了肝细胞损害程度，而且提示人体清除乙肝病毒的免疫能力。ALT水平高，说明机体免疫清除力强。如果像上述患者这样出现ALT持续升高，则表明患者处于免疫进展期，处于这个时期的患者是最适合抗病毒治疗的。 从免疫学的角度来看，这个病人初治时HBV DNA 7.1×106copies/ml，ALT 238 u/L，此时，肝细胞产生免疫抑制分子，和受体或配体结合形成免疫抑制，导致体内肝细胞发生炎症，在此时给予抗病毒治疗，可以事半功倍；2周后虽然ALT376 u/L，AST 292 u/L，但是因为其处于免疫进展期，不需要使用降酶药，继续使用替比夫定治疗，替比夫定治疗完全应答的CHB患者中Th1细胞因子水平较高，Th2细胞因子水平较低，替比夫定治疗慢乙肝患者外周血Tregs水平能明显下降。慢性乙型肝炎患者外周血或肝脏内Tregs数量增多，去除Tregs后，则能使HBV特异性T淋巴细胞免疫功能得到显著改善。 通过足量足疗程的治疗和密切的检测，根据病情及时调整治疗方案可以获得e抗原血清转换，甚至达到s抗原血清转换。 替比夫定是核甘类似物抗病毒药物，具有强病毒抑制和高E抗原血清转换的优点，同时还具有一部分免疫调节作用，如果病人HBV DNA<109copies/ml,ALT≥2×ULN，说明病人处于免疫清除期，此时使用替比夫定治疗，可获得最佳的疗效。 此外，在抗病毒治疗过程中可以根据路线图的原则，早期加用贺维力联合治疗，消除肝细胞cccDNA池，可提高疗效，增加治愈机会。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/51390572.html, 乙肝抗病毒治疗需要多长时间 作者：刘士敬 来源：《家庭医学》2007年第05期 目前乙肝抗病毒治疗已经取得重大进展，以核苷类抗病毒药物为代表的一批新药，在临床一线发挥着举足轻重的治疗作用。这批药物包括恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定、恩曲他滨、拉米夫定等。最早使用的第一代核苷类抗病毒药物，例如更昔洛韦、泛昔洛韦等，由于疗效不佳以及不良反应严重等问题，现已不再用于治疗乙肝。第二代核苷类抗病毒药物的代表是拉米夫定，该药自1999底开始在我国使用，抑制病毒作用非常显著，没有明显不良反应。但是随着用药时间的延长，发现该药容易出现病毒变异耐药现象，而且以每年15％～20％的速度递增，导致抗病毒治疗的效果锐减，有些患者病情会加重。因此，拉米夫定也不是长期治疗的理想药物。随着第三代、第四代核苷类抗病毒药物的涌现，拉米夫定已经逐渐淡出一线药物，取而代之的是恩替卡韦、阿德福韦，以及即将上市的替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨等。现在我国正在使用的恩替卡韦抑制乙肝病毒的速度最快，该药在美国使用已经三年有余，发生变异耐药现象仅为3％左右。阿德福韦长期使用时发生变异耐药现象也比较少见，但是该药抗病毒能力相对较弱，大剂量使用可能会造成肾脏损害。 乙肝抗病毒治疗是一项艰苦、长期的攻坚战，对于病情已经发展为肝硬化的乙肝患者来说，抗病毒治疗是终身性的；对于一般的慢性乙肝患者，至少要花费2年以上时间。 对于乙肝病毒e抗原阳性的乙肝患者(俗称为“大三阳”)，一旦符合以下条件，就要抗病毒治疗：(1)乙肝病毒DNA定量检测大于105／毫升。(2)谷丙转氨酶水平升高，如果肝功正常，需做肝穿检查，如果肝穿病理检查结果显示炎症活动程度大于2级水平，也需要进行抗病毒治疗。治疗终点的重点是：采用PCR方法检测乙肝病毒DNA阴转，乙肝病毒e抗原／e抗体发生血清学转换(乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”)，这种现象出现后再巩固治疗12个月方可停药。如果有条件的话，最好在治疗终点时做肝穿检查，如果肝穿免疫组化结果显示，乙肝病毒核心抗原已经消失，此时停药更加保险。对于乙肝病毒e抗原阴性的乙肝患者(俗称乙肝“小三阳”，这些患者虽然乙肝病毒e抗原为阴性，但是乙肝病毒DNA检测始终为阳性。这类乙肝患者病情更加复杂，治疗更有难度)，这类患者只要符合以下条件就要抗病毒治疗：(1)乙肝病毒DNA定量检测大于104／毫升。(2)谷丙转氨酶水平升高，如果肝功正常，需做肝穿检查，如果肝穿病理检查结果显示炎症活动程度大于2级水平，也需要进行抗病毒治疗。这部分患者抗病毒治疗需要无限期长期进行。 对于处于代偿期的早期肝硬化患者，如果乙肝病毒DNA定量检测大于103／毫升，无论 肝功正常与否，都要进行抗病毒治疗，选用的药物为恩替卡韦或者阿德福韦，需要长期不间断服用。