骨肉瘤治疗的研究进展
仇志强廖琦
【摘 要】目的综述骨肉瘤治疗的基础及临床应用研究进展，全面了解骨肉瘤治疗的现状及其发展情况，为临床治疗骨肉瘤提供理论依据。 方法广泛查阅近年来骨肉瘤治疗的相关文献，并进行综合分析。 结果目前骨肉瘤的治疗仍以手术联合系统化疗为主，基因治疗、分子靶向治疗等的研究均取得了一定进展，有望提高患者生存率，但临床应用前仍需建立可靠的动物模型和进行标准化的临床试验。 结论化疗的发展改善了骨肉瘤患者的预后及保肢率，基因治疗及分子靶向治疗等研究进展为骨肉瘤治疗带来希望。
【关键词】骨肉瘤化疗 基因治疗 分子靶向治疗 进展
中图分类号：R738.1 R730.5 文献标志码：A
PROGRESS OF OSTEOSARCOMA THERAPY/QIU Zhiqiang, LIAO Qi. No.2 Department of Orthopedics, the Second Af? liated Hospital of Nanchang University, Nanchang Jiangxi, 330006, P.R.China. Corresponding author: LIAO Qi, E-mail: liaoqi@ https://www.doczj.com/doc/4118400580.html,
【Abstract】Objective To review the research progress of the treatment of osteosarcoma, and to thoroughly understand its current state of research and prospect so as to lay a solid foundation for the clinical treatment. Methods The clinical and experimental research literatures about treatment of osteosarcoma were extensively reviewed and analyzed. Results The present treatment of osteosarcoma is still need to comprehensive therapy which combine chemotherapy and surgical treatment. There are some progresses in gene therapy and molecular targeting therapy which can improve survival rate. Furthermore, well-designed studies and clinical trials are needed to evaluate the potential therapeutic impact before they are used in clinical. Conclusion Advancement in chemotherapeutic regimens has improved survival and limb-sparing surgery in the treatment of osteosarcoma, but the progress of gene therapy and molecular targeting therapy gives new hope for osteosarcoma patients.
【Key words】 Osteosarcoma Chemotherapy Gene therapy Molecular targeting therapy Progress
骨肉瘤是一种起源于骨间叶细胞的原发性恶性骨肿瘤，其特征为增殖的肿瘤细胞直接形成未成熟骨或骨样组织。典型骨肉瘤临床少见，其发病率约为0.3/万，约占恶性肿瘤的0.2%，原发骨肿瘤的15%[1]。典型骨肉瘤好发于男性，发病年龄多为8～25岁，6岁前及60岁之后少见；好发部位为长骨，一般为股骨远端或胫骨近端，其次为肱骨近端，其他部位较少见。其血行转移发生早且发生率高，进展迅速。1970年以前骨肉瘤的标准治疗方法是截肢术，但80%的患者在确诊时已有微小转移灶，从外科治疗到出现肺转移的平均时间为8个月，5年总体生存率低，大部分患者死于确诊后1年以内[2]。近年来，随着化学治疗、手术技术、骨重建等治疗方法的发展，骨肉瘤保肢治疗己逐渐取代截肢术，80%以上的患者首选保肢手术，5年总体生存率也由20%左右提高到55%～75%[3]。有研究显示，近十年来我国骨肉瘤患者的5年总体生存率为7.5%～
作者单位：南昌大学第二附属医院骨二科（南昌，330006）
通讯作者：廖琦，教授，硕士导师，研究方向：创伤、骨与关节疾病，E-mail: liaoqi@https://www.doczj.com/doc/4118400580.html, 77.6%，平均64.0%；5年无瘤生存率为34.8%～ 69.7%，平均56.0%[4]。基因治疗、免疫治疗和分子靶向治疗等生物治疗技术的发展也为骨肉瘤的治疗开辟了新的道路，为骨肉瘤患者带来希望。本文对典型骨肉瘤的治疗作一综述。
1化疗
大多数骨肉瘤患者确诊时已有肺部微小转移灶，如不进行化疗，1年内即可能出现肺部转移灶症状。化疗对于骨肉瘤原发灶和转移病变均有效，且对患者手术预后具有重要作用，因此必须纳入手术计划中[5]。而我国在治疗骨肉瘤的过程中对化疗的重视度还不够[4]。
1.1辅助化疗及新辅助化疗
骨肉瘤的化疗可以追溯到1961年，Evans[6]将丝裂霉素C用于转移性骨肉瘤患者的治疗，结果17例患者中有4例转移灶体积缩小。而骨肉瘤的化疗疗效得到肯定始于20世纪70年代[2]，并产生了最早的骨肉瘤辅助化疗方案——Rosen T4方案；而后随着辅助化疗研究的进行，Rosen等[7]利用患者在等待制作特殊
假体的间隙，将Rosen T4方案由单纯的术后化疗改为术前开始应用，并取得了明显效果，使部分患者的肢体得以保留，逐渐形成了“新辅助化疗”概念[8]。
新辅助化疗强调术前化疗8～12周后再行肿瘤切除术，根据肿瘤坏死程度，制定术后化疗方案，并继续化疗半年到1年[9]。而肿瘤坏死程度可以通过化疗前后的MRI及MR弥散加权成像来判断，其中MR弥散加权成像的最小表面扩散系数可准确判断骨肉瘤对化疗的反应[10]。Bacci等[11]通过长期随访发现，肿瘤坏死率在90%以上的患者5年总体生存率较高。Kim 等[12]对127例根据美国肿瘤研究联合委员会（AJCC）标准分期为Ⅱ期的骨肉瘤患者进行多因素研究分析，结果表明骨肉瘤分期为ⅡB期和化疗后肿瘤体积增加是降低患者无瘤生存率的主要因素。
虽然新辅助化疗在骨肉瘤的治疗中具有重要作用，但也有研究对术前化疗是否能提高骨肉瘤保肢率及5年生存率提出质疑。Goorin等[13]研究认为，对肿瘤无转移患者及时行手术治疗（保肢或截肢）联合术后化疗，其预后与新辅助化疗组比较差异无统计学意义，但前提是要接受术后化疗。该研究结果表明新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高远期生存率，但是术前化疗有利于控制原发灶和清除亚转移灶，可提高保肢率和保肢安全性，目前已成为骨肉瘤治疗的标准模式。
1.2化疗的现状及存在的问题
目前，常用的化疗药物有甲氨喋呤（methotrexate，MTX）、阿霉素（adriamycin，ADM）、顺铂（cisplatin，CDP）及异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）。IFO是用于骨肉瘤化疗相对较晚的药物，研究表明，IFO可以增强CDP、MTX等化疗药物的疗效，且疗效与其剂量成正相关[14-15]。Ayan等[16]研究亦表明ADM、CDP、IFO 联合化疗是一种合理可耐受的化疗方法，对骨肉瘤患者的预后有积极作用。Arpaci等[17]进一步证实了大剂量化疗后82%骨肉瘤患者的肿瘤坏死率> 90%，预后明显改善，故他们认为应在患者可耐受的范围内采取短时连续的高剂量化疗联合保肢手术治疗。
近年来也有学者实验性研究小剂量化疗的疗效。Tomoda等[18]用小剂量MTX（1.2 mg/kg，每周1次或2次）作用于Fischer大鼠荷骨肉瘤模型（接种S-SLM 细胞2周）。4周后肺转移灶的数目减少，且微血管密度降低，但小剂量MTX并不能杀灭肿瘤细胞，无法阻止大鼠原发肿瘤灶的生长，且实验用药浓度和频率都是经验性的。故目前小剂量化疗仅停留于动物实验阶段。
除了传统的化疗药物外，也有学者在骨肉瘤化
疗方案中加入咖啡因来增强化疗的疗效。咖啡因是一种中枢神经系统和代谢兴奋剂，过高的血药浓度（> 80 μg/mL）可能导致心动过速、失眠、肾衰竭、电解质紊乱等毒副作用，但良好的血液咖啡因浓度监测可以防治这些毒副作用，并可安全地增强化疗效果，获得更好的预后[19]。Kimura等[20]采用CDP、多柔比星、IFO、依托泊甙（etoposide，VP-16）、咖啡因联合手术治疗伴肺转移的骨肉瘤患者，结果提示咖啡因可增强化疗效果，提高伴肺转移患者的生存率。
1.2.1化疗的毒副作用虽然大剂量化疗取得了很好疗效，但化疗所导致的严重毒副作用不容忽视，例如严重的粒细胞和/或血小板下降及由此可能引起的严重感染[21]。故使用大剂量化疗药物时应注意水化、碱化尿液，尤其是大剂量MTX时，必须使用甲酰四氢叶酸钙解救。
对于大剂量化疗后的骨髓抑制现象，有学者提出采用化疗后自体骨髓或造血干细胞移植来改善患者预后。Blay等[22]利用IFO（12 g/m2）、VP-16（800 mg/m2）、CDP（200 mg/m2）联合治疗软组织肉瘤，化疗前取患者自体骨髓冷藏保存，化疗后8 d行骨髓移植术；结果显示，患者可在大剂量化疗下得到更高的完全缓解率，且有效地解决了化疗药物带来的骨髓抑制问题。Kasper等[23]将骨肉瘤化疗中IFO用量提高至18 g/m2，化疗后行骨髓移植亦获得较好预后。
对于化疗前取出的自体骨髓处理也是一个值得考虑的问题，有研究用整合了自杀基因和p53抑癌基因的腺病毒载体来特异性清除骨髓中的肿瘤细胞，而这种腺病毒载体对正常造血干细胞的感染率较低[24]。但这也只是探索性的实验研究，临床疗效还有待进一步观察；而且骨髓移植虽可解决化疗后的骨髓抑制，但如何减轻大剂量化疗药物对心、肝、肾等的毒性，仍需进一步研究。
1.2.2 肿瘤细胞原发或继发耐药耐药问题也是化疗失败的主要原因。多药耐药（multi-drug resistance，MDR）基因产物P糖蛋白（P-glycoprotein，PGP）的表达与化疗失败有相关性，PGP高表达是MDR的主要机制，PGP可通过其疏水位点与疏水性抗肿瘤药物结合，由三磷酸腺苷供能，逆浓度梯度将药物泵出细胞外，导致细胞内药物浓度降低而产生耐药。而下调PGP的表达，可以提高耐药细胞对化疗的敏感性[25]。此外，NF-κB是调节基因表达的重要转录因子，在细胞抗凋亡过程中起着重要作用。NF-κB的激活是肿瘤细胞抵抗抗肿瘤药物的重要机制，Zhang 等[26]在对MG-63和U2OS细胞系研究中发现，染料木素可通过下调NF-κB和抑制Akt来终止Akt/NF-κB途径，扭转
肿瘤对吉西他滨的耐药性，增强化疗的疗效。
2 手术治疗
随着化疗疗效的提高、手术技术的进步，保肢手术已逐步取代了传统截肢术，成为肢体骨肉瘤外科治疗的标准术式。保肢手术除需把握其手术指征外，治疗机构还要求有高层次的基础设施：一个由具备丰富手术经验的外科医生和肿瘤科医生组成的团队，高质量的假肢，良好的组织移植库，良好的血库和血液制品设施，良好的重症监护设施等[27]。
2.1原发病灶的切除
理论上骨肉瘤手术应达到彻底切除病灶，避免局部复发和远处转移，切除的组织包括肿瘤骨和周围的软组织，一切操作均需在健康组织中进行。切除平面一般距骨肉瘤两端5～7 cm，如果术中未彻底切除病灶，局部复发率可高达约25% [5]。Bacci等[28]研究了在同一机构行保肢手术的1 126例患者临床资料，认为影响患者预后的因素主要是手术切除范围和组织对化疗的反应，故施行保肢手术的关键是要有充足的手术切除范围。目前，临床可使用MRI、骨扫描等来协助确定病变范围，决定切除平面。
2.2 重建方法和技术
肿瘤切除后将形成较大的骨与软组织缺损，目前骨关节修复重建已结合了骨关节外科、整形外科、显微外科、血管神经外科的方法和技术。常用方法有：①瘤段骨切除加关节融合术：可减轻疼痛并提供关节稳定，但会造成关节功能的丧失，目前临床上已较少应用。②自体或异体骨关节移植：自体骨移植包括带血管或不带血管的自体腓骨、锁骨移植。对于膝关节周围5 cm内肿瘤切除后的保肢手术，可采取游离带血管自体腓骨和异体骨联合移植治疗，特别是对于骨质未完全成熟的患者[29]。③瘤段骨灭活与再利用术。④人工假体置换术：与其他重建方法相比，人工假体置换术具有早期稳定性、可早期活动和早期承重、并发症少、能即刻恢复患肢功能等优点，对髋和膝关节的功能恢复尤为明显，且术后早期无骨折和骨不愈合等并发症的发生[30]。⑤旋转成形术：主要用于儿童股骨远端及胫骨近端病变治疗，较少用于股骨近端病变；此法需将踝关节旋转180°，功能相当于膝下截肢，但减少了截肢带来的疼痛，对于儿童的保肢手术具有积极意义，但因术后外观欠佳限制了其发展[31]。
修复重建外科的发展为保肢治疗提供了多种修复手段，临床应根据患者的具体情况来选择重建方式，力求使患者早期活动并恢复良好的肌肉、关节功能。但胫骨骨肉瘤术后重建困难，首先为了更好地控制局部胫骨病变，常需选择截肢术；其次从生物力学角度出发，胫骨假体更容易断裂、松动[32]。延长假体对于无远处转移的骨肉瘤儿童患者具有较好效果，但患儿年龄一般需> 5岁，以避免大量并发症的发生。Wicart等[33]报道约25%的可延长型假体5年后需翻修，主要原因为感染、肿瘤复发、假体功能障碍、假体无菌性松动等。Abdel-Ghani等[34]在治疗部分骨质未成熟的骨肉瘤患儿时，通过早期植入固体内植物并使用环形固定器来控制偏移，待患儿成年时再有计划地利用带血管腓骨进行移植，以减少因术后生长导致的下肢不等长。
2.3骨肉瘤肺转移灶的治疗
骨肉瘤的血行转移常见部位为肺。对于伴肺转移的患者，目前也主张手术切除转移灶。其要求有：①原发灶已切除或一并切除；②转移灶仅见于肺；③转移灶大小较一致；④影像学检查结果和患者基本情况均允许手术切除[35]。和局限性肿瘤一样，转移灶切除手术前后也需要辅助化疗。Chen等[35]对25例伴肺转移的骨肉瘤患者研究发现，如肺转移灶彻底切除，第1次肺转移和多次肺转移切除后的预后相似，尽量重复切除肺转移灶对骨肉瘤患者的预后是有益的。即使在术前化疗过程中肺转移灶已消失，仍应行开胸探查术，以清除既往影像学检查显示阳性区域较小的病灶[36]。尽管如此，有肺转移患者的预后仍较差，其生存率远低于无肺转移患者[37]，且肺转移灶的个数和患者预后有密切关系[20]。
2.4 骨肉瘤局部复发的治疗
骨肉瘤局部复发率较低，据报道，欧洲骨肉瘤协作组中3家骨肉瘤治疗中心的总体局部复发率约为8%，而局部复发率和是否有足够的手术切缘关系密切[38]。局部复发灶的治疗目前主要有截肢、广泛的局部切除、放疗等。Bacci等[39]指出骨肉瘤局部复发的治疗应根据患者情况进行选择，对于无其他部位转移的患者可选择继续保肢手术，而伴有其他部位转移的患者在重复切除转移灶后也可行保肢手术。但由于缺乏大样本对比试验研究，目前对于局部复发后的患者继续行保肢手术是否会影响预后还存在争议。
3 放疗
骨肉瘤对放疗不敏感，放疗仅作为手术前后的辅助治疗手段。有研究表明，辅以高能量射线放疗的患者疗效优于未行放疗的患者[40]。Franzius等[41]通过153Sm-乙二胺四亚甲基膦酸（samarium-153 eth-ylene diamine tetram-ethylene phosphonate，153Sm-EDTMP）内照射诱发骨肉瘤细胞凋亡的实验研究，观察到随着153Sm-EDTMP内照射时间延长，骨肉瘤
细胞的DNA链断裂程度提高，凋亡小体形成增加，153Sm-EDTMP内照射配合化疗、外周血干细胞移植对不能切除的骨肉瘤治疗有效。Anderson等[42]用153Sm-EDTMP（1 mCi/k g）和99Tc m-亚甲基二磷酸盐（0.20～0.35 mCi/k g）静脉给药也取得了良好的放疗反应，因此他们认为153Sm-EDTMP联合二磷酸盐制剂、化疗能较好地缓解骨肉瘤症状。
近年来各种放射增敏疗法的开展提高了放疗的疗效。Ogawa等[43]对放射增敏疗法KORTUCⅠ（照射部位覆盖1层H2O2纱布）和高能量放疗进行对比，结果显示KORTUCⅠ法可以更安全、有效地缓解无法切除的骨肉瘤症状，在体外实验中亦表明了该法对高放疗抵抗的骨肉瘤细胞系HS-Os-1有效。Yamazaki等[44]发现放射敏感性不仅受三磷酸腺苷水平的影响，而且还受其他途径的影响，其中线粒体DNA即使在低氧状态下仍具有重要作用。这也为研究骨肉瘤的放疗敏感性提供了另一个方向。此外，质子治疗（proton thera-py，PT）和重离子治疗（heavy ion therapy，HIT）也用于骨肉瘤的治疗。Blattmann等[45]用PT（5 2 Gy/周）联合HIT（5～6 3 GyE/周）对骨肉瘤患者连续治疗20～40 d，使预期剂量达到45 Gy PT和15～21 GyE HIT，该方法对正常组织损伤小，同时可获得较好的预后。但目前放疗方法对骨肉瘤的效果仍欠佳，患者生存率低，一般仅用于减轻患者疼痛和无法切除骨肉瘤的患者[46]。
4基因治疗
肿瘤的基因治疗是主要针对恶性肿瘤发生的遗传学背景，导入外源性目的基因肿瘤细胞或其他体细胞中，以纠正或补偿缺陷基因，达到治疗目的。
4.1抑癌基因治疗
目前较常见并已尝试用于基因治疗的抑癌基因有p53、p16、Rb等。p53是目前研究较深入的抑癌基因之一，其缺失或失活与骨肉瘤发生、发展及耐药密切相关。p53的功能增强，可使细胞周期阻滞，细胞分化或凋亡，从而降低含错误遗传信息的细胞复制增殖与引起细胞恶变的几率。Nakase等[47]将p53基因转染至骨肉瘤细胞，在体外及动物体内实验中均显示肿瘤增长受抑制。但也有研究认为，针对p53基因突变的补偿疗法仅适用于骨肉瘤的某一亚型，并非对所有骨肉瘤有效[48]。pRb途径的基因突变也常见于骨肉瘤患者，改变其转染效率和正常表达pRb基因是必要的[49]。4.2反义基因治疗
骨肉瘤中许多癌基因（C-myc、C-erbB2等）及抑癌基因（p53、Rb等）的异常表达，为骨肉瘤反义基因治疗提供了靶向基因选择的理论基础。Xie等[50]构建了表达反义C-myc的重组腺病毒，并在体外转染骨肉瘤MG-63细胞，发现该重组腺病毒能够产生G2/M期阻滞，诱导骨肉瘤细胞凋亡，而且可以增强咖啡因和CDP 对骨肉瘤MG-63细胞系的化疗作用。
4.3病毒溶瘤治疗
病毒溶瘤治疗主要是通过溶瘤载体来破坏肿瘤，和免疫治疗相似，该理念的出现促进了肿瘤基因治疗发展。溶瘤基因治疗的载体是普通病毒，主要有腺病毒、疱疹病毒等，这些病毒通过基因修饰后特异性杀死肿瘤细胞，而对人体正常细胞无害，溶瘤载体被设计成仅感染肿瘤细胞，增殖的病毒通过表达细胞毒蛋白和胞溶作用来诱导肿瘤细胞死亡[51]。Graat等[52]用腺病毒Ad5-?24RGD来治疗SaOs-lm7骨肉瘤肺转移鼠模型，发现Ad5-?24RGD通过持续感染肺转移瘤，而达到治疗骨肉瘤肺转移的目的。Ketola等[53]则将塞姆利基森林病毒载体V A7携带绿色荧光蛋白与Ad5-?24RGD 对比治疗骨肉瘤MG-63细胞系，发现Ad5-?24RGD治疗骨肉瘤效果更好，也进一步表明了其抗肿瘤效应。
此外还有自杀基因治疗、抗血管生成基因治疗等，且基因治疗联合化学治疗可产生协同效应，减少耐药性，增加敏感性而增加疗效，并较单一用药的毒副作用小。但大部分基因治疗都是针对动物或者体外实验，应用于临床治疗还需要进一步研究。
5免疫治疗
肿瘤本身表达的肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原可被机体T细胞识别并杀伤，但大部分肿瘤细胞凭借复杂的逃逸机制逃避了宿主对它的免疫监视和杀伤作用。所以针对肿瘤的免疫治疗主要包括两方面：增强免疫系统对肿瘤的免疫识别能力和增强机体免疫系统机能。
5.1增强免疫系统对肿瘤的免疫识别能力
增强肿瘤细胞的免疫原性，就可对机体免疫系统产生较强的免疫刺激，激活体内细胞毒性T细胞产生特异性抗肿瘤作用。105AD7是模仿补体调节蛋白CD55的人类单克隆抗体疫苗，可诱导骨肉瘤的抗肿瘤免疫。研究表明，105AD7可有效刺激T细胞增殖，且在体内试验中未见明显临床毒性反应[54]。乳头状瘤病毒结合因子是一种DNA结合转录因子，在92%的骨肉瘤患者中有表达。Tsukahara等[55]研究指出乳头状瘤病毒结合因子A2.2具有作为与骨肉瘤细胞HLA-A*0201及HLA-A*0206的细胞毒性T细胞抗原决定簇结合部位的可能性，通过其衍生出治疗骨肉瘤的多肽性疫苗，可达到治疗目的。
5.2增强机体免疫系统机能
胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺是一种免疫调节剂，可以使机体的单核巨噬细胞系统激活，从而杀伤肿瘤细胞，尤其和化疗联合使用可安全有效治疗非转移性或可切除性骨肉瘤，显著改善无瘤生存率和总生存率，降低复发和死亡风险。Ⅲ期临床试验研究显示，微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺可以提高患者生存率[56]。此外，尚有许多细胞因子，如IL-12、TNF、IFN 等，可刺激T、B细胞增殖，诱导、增强抗肿瘤效应。近来研究发现，IL-18联合IFO化疗在鼠骨肉瘤模型中可有效减缓手术后肺转移的进展过程[57]。
6 分子靶向治疗
分子靶向治疗主要有两方面：一方面，分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过联合手术、放疗、化疗等传统治疗措施，提高患者5年总体生存率；另一方面，分子靶向药物通过延缓肿瘤进展，在提高生活质量的同时延长姑息性治疗患者的生存期。
对于骨肉瘤的治疗主要有：①针对VEGF通道的靶向治疗。近来研究发现，趋化因子受体4（CXC che-mokine 4，CXCR4）和VEGF密切相关，且CXCR4和VEGF的表达和骨肉瘤的预后及转移有密切关系[58]，提示抗CXCR4的药物可能成为治疗骨肉瘤的新靶点。
②基质金属蛋白酶抑制剂。它属于基质金属蛋白酶，主要功能是降解细胞外基质和基底膜，引起肿瘤浸润和转移，并参与血管内皮细胞的迁移和增殖、新生血管网形成等一系列病理生理过程，是肿瘤血管生成最关键的步骤之一。③选择性环氧化酶 2抑制剂。Rodri-guez等[59]研究表明，选择性环氧化酶2和骨肉瘤肺转移相关，故使用其抑制剂对骨肉瘤肺转移治疗有积极意义。④抑制胰岛素样生长因子受体1（type 1 insulin like growth factor receptor，IGF-1R）。IGF-1R在骨肉瘤细胞中的过量表达可使骨肉瘤化疗耐药，而特异性抑制IGF-1R可增加化疗的敏感性。Wang等[60]通过慢性病毒介导短发卡RNA抑制IGF-1R的表达来下调Bcl-2和上调Bax的表达，从而增强化疗和放疗对骨肉瘤的敏感性。⑤破骨细胞靶向治疗。骨肉瘤细胞属于成骨细胞系，后者的特点是分泌破骨细胞诱导因子和活化因子NF-κB配体，故破骨细胞靶向治疗可能是骨肉瘤治疗的新方法。影响破骨细胞功能的主要有受体活化因子NF-κB配体、骨保护蛋白、二膦酸盐、Src抑制剂等。骨保护蛋白治疗是通过抑制溶骨带来的损害、减少破骨细胞数量，从而使肿瘤范围缩小达到延长生存率的目的，且骨保护蛋白的治疗效果已在鼠骨肉瘤模型中得到体现[61]。
靶向治疗药物和其他治疗药物一样，也会产生耐药和不良反应。主要有皮肤毒性、胃肠毒性反应，VEGF抑制剂可引起高血压和心脏不良事件，以及对血液的影响，可表现为中性粒细胞减少，故建议在使用过程中应注意血常规的监测。
随着骨肉瘤化疗的应用，各种综合治疗手段也不断进步，骨肉瘤患者的保肢率大大提高，改变了对骨肉瘤以截肢为主的观念，5年总体生存率亦显著提高。但近年来骨肉瘤的治疗遇到了瓶颈，尤其是对一些转移骨肉瘤及化疗耐药患者的治疗，更需要研发新的药物和治疗策略。相信随着对肿瘤生长、侵袭性的分子水平实验研究和临床研究，尤其是化疗耐药性、基因治疗和分子靶向治疗临床研究应用的进展，分子遗传学的发展及多学科的交叉整合会使骨肉瘤的治疗取得不断进步，新的抗肿瘤血管生成治疗、肿瘤免疫治疗以及肿瘤耐药问题的解决，将为骨肉瘤的治疗提供新的、更为有效的综合治疗方法，也将为治疗骨肉瘤疗效的突破带来新的希望。
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（收稿：2010-07-21 修回：2010-09-01）
（本文编辑：刘丹）
骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿） 2010年8月
前言 骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，其治疗是以新辅助化疗和手术为主的综合治疗。我国不同医疗机构间骨肉瘤治疗水平差距较大，某些地区肢体骨肉瘤仍以截肢为主，总体治疗水平和国际上尚有一定的差距。要提高骨肉瘤治疗的整体水平，除早期诊断外，尚需进一步规范骨肉瘤的诊断和治疗，积极开展相关临床研究以期寻求更好的诊断和治疗策略与手段。 本诊断治疗规范的目的：一是提高早期诊断水平、减少漏诊和误诊；二是规范诊疗，提高骨肉瘤诊疗质量，降低非规范治疗带来的生存率损耗和医疗资源浪费；三是规范骨肉瘤的诊疗行为，保障医疗安全。 本规范起草单位：北京大学人民医院 本规范主要起草人：郭卫
目录 前言................................................ II 一、范围 (1) 二、术语和定义 (1) 三、骨肉瘤诊疗流程 (1) 四、骨肉瘤诊断规范说明 (3) （一）诊断依据 (3) （二）诊断 (6) （三）骨肉瘤的分类和分期 (6) （四）鉴别诊断 (6) 五、骨肉瘤的治疗规范说明 (7) （一）治疗原则 (7) （二）术前化疗 (8) （三）手术治疗 (8) （四）术后化疗 (9) （五）骨肉瘤肺转移的治疗 (9) （六）放射治疗 (10) 六、随访 (10) 附录A 骨肉瘤分类 (12) 附录B Enneking外科分期 (123) 附录C Huvos化疗坏死率评价 (14) 附录D保肢术后肢体功能评价 (15)
一、范围 本规范制定了骨肉瘤的诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本规范适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对骨肉瘤的诊断和治疗。 二、术语和定义 骨肉瘤，又称成骨肉瘤，是源于间叶组织的恶性肿瘤，以能产生骨样组织的梭形基质细胞为特征，虽然在肿瘤中也可以见到纤维或软骨组织，或两种都有，但只要见到肉瘤基质细胞直接产生的骨样组织，其肿瘤的性质则为骨肉瘤。 三、骨肉瘤诊疗流程 骨肉瘤诊断与治疗流程见下图。
2012年11月第9卷第32期 ·综述· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报骨肉瘤是青少年最常见的一种骨源性恶性肿瘤，在原发性骨恶性肿瘤中发病率最高。单纯手术治疗其治愈率仅有15%～20%，伴随着新辅助化疗其5年生存率提高到70%左右[1]。然而对化疗药物的多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）严重影响了其临床疗效和长期生存率。有数据显示复发患者生存率不足30%[2-3]。因此，研究骨肉瘤MDR 发生机制，寻找有效地预防或逆转耐药的方法已成为目前骨肉瘤研究的热点和难点，也是临床亟待解决的问题。现对近年来国内外对骨肉瘤耐药机制及逆转研究现状予以简要概述。1骨肉瘤化疗的耐药机制 骨肉瘤化疗耐药的产生是多种耐药机制共同作用的结果，是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，主要与膜转运蛋白、细胞凋亡、细胞内解毒系统、肿瘤干细胞等有关。1.1细胞膜转运蛋白异常 1976年Juliano 等首次提出跨膜转运蛋白的药泵作用是导致肿瘤细胞耐药的重要机制，后来被称为“经典MDR ”。ABC 转运蛋白（ATP-binding cassette transportes ，ABC trans -porters ）超家族成员，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp 、ABCB1）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein ，MRP1ABCC1and MRP2ABCC2）、乳腺癌多药耐药相关蛋白（breast resistance protein ，BCRP ABCG2）等，是目前公认的在骨肉瘤耐药中起重要作用的药泵蛋白[4]。这些蛋白与药物结合，通过三磷酸腺苷（ATP ）供能，改变蛋白构象，将细胞内的抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物有效浓度，导致肿瘤细胞耐药[5]。黄纲等[6]研究发现骨肉瘤对化疗不敏感与MDR1、P-gp 表达有关。Celia 等[7]发现骨肉瘤细胞对化疗药物的敏感性与MDR1表达水平密切相关，MDR1水 平越高，则药物敏感性越低。而抑制ABCB1的表达可以抑制骨肉瘤耐药株中P-gp 的表达，增加细胞内阿霉素的浓度，从而可以有效地抑制其耐药性[8]。1.2细胞凋亡调控异常 众多化疗药物通过诱导细胞凋亡达到杀伤肿瘤细胞的作用。但同时也可能诱发凋亡调节因子发生变化而产生耐药。凋亡相关蛋白异常表达或功能缺陷都将引起细胞对化疗药的耐受。Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白与凋亡前分子的比例决定细胞是否走向凋亡[9]。Bcl-2过表达将抑制大多数化疗药物所引起的靶细胞凋亡，吴小三等[10]利用RT-PCR 及Westernblot 技术对耐药前后的骨肉瘤细胞中的Bcl-2基因含量进行检测，结果发现Bcl-2基因及其表达蛋白在耐药细胞株MG63/R 中表达明显高于敏感细胞株MG63。Zhao 等[11]发现慢病毒介导的Bcl-2基因沉默后，可以使MG63耐药株的凋亡增加，同时对阿霉素的敏感性增加。 凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein ，IAPs ）家族是细胞内一类重要的凋亡抑制因子，包括XIAP 、Hiap-1、Hi -ap-2、NAIP 、Survivin 、Apollon 和Livin 等，主要通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase ）来抑制细胞凋亡。其中目前研究较多的是Survivin 蛋白与Livin 蛋白。聂涛等[12]研究骨肉瘤中Survivin 蛋白表达及其与P-gp 、Bcl-2蛋白表达的相关性中发现Survivin 在骨肉瘤中呈高表达，与P-gp 表达有明显的一致性，与临床耐药密切相关。傅培荣等[13]通过检测骨肉瘤标本（观察组）及骨软骨瘤标本（对照组）中Survivin 蛋白的表达，发现观察组Survivin 蛋白的表达率明显高于对照组，且与病理分级、肺转移密切相关。而王井伟等[14]观察Survivin-siRNA 转染MG63细胞后骨肉瘤MG63细胞对阿霉素、顺铂药物敏感性，发现Survivin-siRNA 抑制Survivin 的表达后，增强了骨肉瘤细胞对阿霉素、顺铂的敏感性。安贵峰等[15] 骨肉瘤化疗耐药机制及逆转治疗的研究进展 张燕张俐牛素生刘俊宁福建中医药大学骨伤学院，福建福州350108 [摘要]骨肉瘤是常见的骨源性恶性肿瘤，化疗是其重要的治疗手段，但肿瘤耐药性的存在，成为骨肉瘤复发和治疗 失败的重要原因。明确其耐药机制，有效预防或逆转骨肉瘤耐药是目前临床亟待解决的问题。本文将对骨肉瘤耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。[关键词]骨肉瘤；耐药机制；逆转[中图分类号]R735.340.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）11（b ）-0023-03 Research progress of drug resistance mechanism on osteosarcoma chemother -apy and reverse treatment ZHANG Yan ZHANG Li NIU Susheng LIU Junning College of Orthopedics,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fujian Province,Fuzhou 350108,China [Abstract]Osteosarcoma is a sort of malignant commonly-seen osteogenic sarcomas,a better treatment for it is chemother -apy.However,tumor drug resistance is a key factor causing recurrence of osteosarcoma and treatment failure.Therefore,clearly understand its drug resistance mechanism and further effectively prevent or reverse osteosarcoma's drug resistance are urgent problems needed to be solved in current clinic.The article is going to review on drug resistance mechanism of osteosarcoma and strategy for its reversal. [Key words]Osteosarcoma;Drug resistance mechanism;Reverse [基金项目]国家自然科学基金（青年项目）（项目名称：片仔癀对骨肉瘤多药耐药性影响的实验研究；批准号：30901916）。 23
骨肉瘤 折叠编辑本段症状体征疼痛为早期症状，可发生在肿瘤出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚，恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史，骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折，全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。临床上常发生于青少年，下颌骨少上颌骨多见，并有损伤史，早期症状是患部发生间歇性麻木和疼痛，进而转变为持续性剧烈疼痛伴有反射性疼痛;肿瘤迅速生长，破坏牙槽突及颌骨，发生牙松动，移位，面部畸形，还可发生病理性骨折，在X线片上显示为不规则破坏，由内向外扩展者为溶骨型;骨皮质破坏，代以增生的骨质，成日光放射排列者为成骨型，临床上也可见兼有上述两型表现的混合型，晚期患者血清钙，碱性磷酸酶可升高，肿瘤易沿血道转移至肺。患者病程长短不一，从出现症状到就诊短则数天，长达数年，平均3～4个月，好发部位在膝关节周围，最早出现的临床症状是疼痛，多为隐痛，持续性，在活动后疼痛加重，夜间痛较明显，患部出现包块，包块增长速度常以月计，当肿块明显增大时可出现邻近关节的反应性积液，关节活动受限，早期疼痛常于轻伤后突然发生，肿胀开始轻微，以后逐渐加重，呈偏心
性梭形肿胀，肿块硬度不一，因肿瘤质地而异，溶骨性病损者较成骨者为软，患处皮肤发亮，表面静脉扩张，皮温升高，如肿瘤体积较大并邻近关节，可影响关节功能，部分患者就诊时已有其他部位转移（图1A，B）。肿瘤体积的大小可根据肿瘤部位的深浅，以及肿瘤侵及软组织大小而不一，肿块局部伴有压痛，其硬度根据肿瘤组织内所含的骨组织多少而不同，瘤体较大时则可出现皮肤表面血管怒张现象（图2）。最典型的发病部位是四肢的管状骨（占80%），特别是股骨（40%），胫骨（16%）和肱骨（15%），股骨远端，胫骨近端和肱骨近端是最常见的部位，50%～75%的骨肉瘤发生于膝关节附近，在腓骨，髋骨，下颌骨，上颌骨和脊柱骨的骨肉瘤相对少见，颅骨，肋骨，肩胛骨，锁骨，胸骨，尺骨，桡骨和手足部的小骨骨肉瘤罕见，在长管状骨中，骨肉瘤主要发生于干骺区，发生于骨干的骨肉瘤约占2%～11%，骨肉瘤可以蔓延至骺端，尤其当骺板闭合以后，但发生于骨端的骨肉瘤却非常罕见，骨骺骨肉瘤（epiphyseal osteosarcoma）主要见于股骨髁。病人自出现症状至来院就诊时间多在2～4个月内，骨肉瘤细胞分化较好者，来院就诊时间较晚，可在出现症状半年左右，就诊时病人全身情况良好，疾病发展到后期可出现发热，体重减轻，贫血等中毒现象，出现肺转移的病人最初肺部可以无症状，晚期出现咯血，气憋及呼吸困难。骨肉瘤的亚型：1.毛细血管扩张型骨肉瘤较少，仅占
Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2019, 9(3), 114-120 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/4118400580.html,/journal/hjbm https://https://www.doczj.com/doc/4118400580.html,/10.12677/hjbm.2019.93017 Diagnosis and Progress in Biological Treatment of Osteosarcoma Xinrong Xie, Tianchang Lin, Zhiping Liu, Haoyu Tang, Qingkai Zhong, Lijia Cheng* Medical College, Chengdu University, Chengdu Sichuan Received: Jun. 13th, 2019; accepted: Jun. 26th, 2019; published: Jul. 3rd, 2019 Abstract Osteosarcoma is a primary malignant tumor that seriously threatens the health and life of patients. With the development of medical science and technology, treatment methods are becoming more and more diverse. In recent years, more comprehensive treatment schemes combining surgical treatment and chemotherapy are advocated, which can improve the five-year survival rate of pa-tients to 60% - 70%. In order to improve the quality of life and prolong the survival time of pa-tients, the key to the treatment of osteosarcoma lies in the early detection and treatment of osteo-sarcoma. This article reviews the current diagnostic methods of osteosarcoma and recent ad-vances in immune signaling pathways, vascular targeting, modified T cells and other aspects of osteosarcoma. Keywords Osteosarcoma, Diagnosis, Immunotherapy, PD-1, CAR-T 骨肉瘤的诊断及生物学治疗进展 谢欣蓉，林天昌，刘志萍，唐昊宇，钟清凯，程丽佳* 成都大学医学院，四川成都 收稿日期：2019年6月13日；录用日期：2019年6月26日；发布日期：2019年7月3日 摘要 骨肉瘤是严重威胁患者健康和生命的一种原发性恶性肿瘤。随着医疗科学技术的发展，治疗方法日益多*通讯作者。
骨肉瘤治疗的研究进展述评 发表时间：2019-07-15T11:35:47.077Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第09期作者：岑利民1，王剑2△ [导读] 化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。 1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010059 2.内蒙古自治区人民医院骨创伤科，内蒙古呼和浩特 010017 [摘要]本文总结了骨肉瘤主要的治疗方法，对其研究进展进行了分析。目前，骨肉瘤临床普遍选择手术配合辅助化疗，随着医疗技术的进步，出现了很多新的治疗方法，包括基因治疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等。化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。 [关键词]骨肉瘤；基因治疗；分子靶向治疗；手术治疗 骨肉瘤一种恶性骨肿瘤，早期治疗主要选择进行截肢，患者生存率非常低，而且截肢影响患者身体功能，降低了患者生活质量[1]。随着医疗技术的发展，骨肉瘤逐渐采取保留肢体治疗，5年生存率获得显著提升，而且出现了很多新型的治疗方法，包括化疗、生物治疗等，为骨肉瘤患者的康复带来了希望[2]。本文总结了治疗骨肉瘤的各种方法，希望起到参考作用。 1 化疗治疗 1.1 骨肉瘤化疗的发展 化疗用于骨肉瘤开始在上世纪60年代，有报道指出骨肉瘤使用苯丙氨酸氮芥治疗具有一定效果，到了1972年临床中使用阿霉素联合甲氨蝶呤治疗骨肉瘤，是骨肉瘤化疗的开始阶段。 1.2骨肉瘤化疗现状 1.2.1 化疗药物选择 从20世纪70年代开始，临床中广泛应用新辅助化疗，根据药物不同剂量、配伍方案等，出现了不同的化疗方案。主要方案包括：（1）T方案，主要为T4/T5、T7、T10、T12、T19。化疗方案可以根据患者手术前化疗敏感度和化疗后各项指标变化进行调整；（2）Bacci方案，手术前静脉滴注甲氨蝶呤，48小时后滴注阿霉素，联合动静脉用药能够使病人5年生存率提高[3]；（3）COSS方案，静脉滴注顺铂，对肿瘤局部用药，提升患者的生存率；（4）TIOS方案，手术前静脉滴注顺铂，手术后静脉滴注大剂量甲氨蝶呤，可以提升患者的治疗效果。 1.2.2 化疗药物的毒副反应 化疗药物具有严重的毒副作用，会导致肝肾功能损害，抑制骨髓，出现胃肠道反应等。当使用大剂量化疗药物导致骨髓抑制后，可以选择自体骨髓移植，但仍然会对肝肾造成很大的毒性。 2放疗分析 骨肉瘤细胞对放疗具有一定耐受性，临床中如果患者不能采取手术切除，可以选择高剂量放射治疗，手术前后进行辅助放疗，才能取得一定治疗效果。放疗主要适合不能手术治疗的患者[4]。 3基因治疗 在个体细胞中插入具有某种目的的基因，起到治疗和预防的方法，就是基因治疗。基因治疗具有广泛的前景，但仍在研究阶段，在临床中应用比较少。目前，基因治疗方法主要有：（1）反义基因治疗：采用反义核酸技术阻断骨肉瘤基因，抑制肿瘤生长，包括反义DNA和RNA。反义基因既可以对癌症基因表达进行抑制，还能控制癌细胞转移；（2）抑癌基因治疗：在肿瘤细胞中导入抑制癌细胞的基因，从而抑制癌细胞繁殖，时期凋亡起到治疗效果[5]。（3）自杀基因治疗：在肿瘤细胞中插入自杀基因，这样可以选择性杀死肿瘤细胞，从而起到治疗效果。（4）联合基因治疗：使用不同目的基因，对恶性肿瘤不同基因靶位采取攻击，是一种非常有效的治疗肿瘤方法[6]。目前广泛使用自杀基因配合细胞因子治疗，可以提高治疗效果。 4免疫治疗 骨肉瘤免疫治疗方法主要有非特异免疫治疗、特异性免疫治疗、导向治疗等，主要原理为：提高免疫系统对肿瘤识别能力以及增强身体的免疫能力。只要增强了身体对肿瘤免疫能力，就可以控制肿瘤继续增长、转移和复发，还能提高免疫系统功能[7]。通过提高自然杀伤细胞以及T细胞活性，可以有效杀灭肿瘤细胞，避免手术后的复发。 5 分子靶向治疗 分子靶向治疗指的是使用高选择和亲和性的小分子药物，对骨肉瘤细胞实施特异性治疗，对肿瘤细胞生长所需分子进行干扰，达到抑制肿瘤细胞生长的目的，不是对全部快速分裂细胞进行干扰，是一种精准治疗。当前，靶向治疗集中在HER2研究上，研究发现提高HER2表达可以明显降低骨肉瘤生存率。国外报道指出，使用放射免疫进行动物靶点治疗，取得了显著效果，因此靶向治疗的前景非常好[8]。 6 手术治疗 目前，化疗、免疫疗法等治疗效果日益显著，手术治疗和影像学技术也取得了巨大进步，因此骨肉瘤治疗方法不断成熟，主要手术方法为骨肉瘤保肢手术。选择保肢手术的条件是：患者全身和软组织情况良好，手术可以进行根治；能够重建，肢体重建后功能恢复比较好，没有转移病灶；患者要求保留肢体，治疗依从性比较好[9]。手术的效果为，在治疗患者的同时，还要对患者肢体进行保留，需要配合熟练的外科团队，并做好重症监护。 6.1 原发病灶的切除 将骨肉瘤原发病灶彻底切除，能够避免肿瘤细胞发生转移。手术过程中，要把肿瘤骨和病变组织完全切除，手术前要通过X线、MRI等确定手术切除范围。骨肉瘤手术治疗重点是选择手术切除边界，是保肢手术的重点，如果不能彻底清除病灶，患者的复发率非常高。 6.2肢体重建技术 当手术切除骨肉瘤病灶后，还会有骨和软组织缺损残留，因此要做好修复重建，主要方法包括：（1）关节融合术：作用是环节手术部位疼痛，稳定肢体关节，但关节功能丧失，影响到患者生活质量，因此很少选择这种方法；（2）骨移植方法：包括自体骨和异体骨两种移植方法。自体骨移植包括自体腓骨和锁骨等，还可以使用血管和其他组织修复缺损部位；异体骨移植要选择同种异体结构骨移植。临床
《骨肉瘤临床循证诊疗指南》要点 1 方法学 证据推荐等级方法采用GRADE方法，内容见表1。 2 骨肉瘤概述 2.1 临床特点 骨肉瘤是儿童及年轻患者最常见的原发恶性肿瘤。中位发病年龄为20岁。65岁以上的骨肉瘤患者常继发于Paget病。骨肉瘤主要有髓内、表面、骨外三种亚型。髓内高级别骨肉瘤是经典病理类型，占全部骨肉瘤的80%。 疼痛和肿胀是骨肉瘤早期最常见的症状。疼痛最初多为间断性，常与生长痛混淆，而导致确诊较晚。骨肉瘤可通过血行播散，最常见的转移部位为肺。以TP53基因突变为特征的Li-Fraumeni综合征患者继发骨肉瘤的风险较高。对有视网膜母细胞瘤病史的患者，骨肉瘤是常见继发恶性肿瘤，这类患者的特征是视网膜母细胞瘤基因RB1突变。骨肉瘤患病风险的增高还与其他一系列遗传倾向综合征相关。骨肉瘤是最常见的放射诱导的骨起源恶性肿瘤。
2.2 预后因素 肿瘤部位及大小、年龄、出现转移、转移灶部位、化疗效果、手术类型、外科边界是肢体及躯干骨肉瘤的主要预后因素。 在出现转移的骨肉瘤患者中，转移灶数目以及是否可以彻底切除是影响预后的因素。 ALP、LDH水平升高为影响骨肉瘤的预后因素。 2.3 辅助检查 对于原发灶应进行影像学检查（MRI和CT）、胸部检查、PET-CT扫描和（或）骨扫描。对于可疑转移灶应进行CT或MR检查。此外，ALP及LDH 在骨肉瘤患者常有升高。与无转移的患者相比，有转移的患者LDH水平明显较高。 3 诊疗规程 3.1 诊断 骨肉瘤患者除病史和体格检查外，应完善病变部位的MRI、CT及胸片、
胸部CT检查，同时还应进行PET和（或）骨扫描检查；如发现转移灶，则对转移灶行MRI或CT检查；另外，LDH和ALP水平也是常规检查。切开活检和穿刺活检（粗针或针吸）是骨与软组肿瘤诊断中的两种方法。切开活检是最准确的方法。穿刺活检可以在局部麻醉下进行，需要或不需要镇静。当获得标本充分时，穿刺活检可作为切开活检的另一种选择，诊断准确率为88%～96%。 3.2 治疗 对于低级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），可直接广泛切除（1B级）；对于骨膜骨肉瘤，可先考虑化疗，再行广泛切除。（2B级） 对于高级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），均建议先行术前化疗（1A级），化疗后通过胸片、局部X线片、PET或骨扫描等进行重新评估及再分期。对于可切除的肿瘤，应予广泛切除。当切缘阴性、化疗反应良好时，则继续化疗；而化疗反应差时，可考虑更改化疗方案。当切缘阳性、化疗反应良好时，则继续化疗，同时考虑其他局部治疗（手术、放疗等）；而化疗反应差时，可考虑更改化疗方案，同时考虑其他局部治疗（手术、放疗等）。当肿瘤无法切除，则仅考虑放、化疗。治疗后对患者持续监测。（1B级） 对于就诊时已有转移的患者，若肺部或其他内脏的转移灶可以切除，则建议切除转移灶，并辅以化疗，同时按前述原则治疗原发病灶。当转移灶
骨肉瘤是骨恶性肿瘤中最多见的一种，是从间质细胞系发展而来，是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤，在小儿骨恶性肿瘤中最多见，约为小儿肿瘤的5%。手术具有很大的创伤性，且不易彻底，放化疗具有很大的毒性，而温和保守的中医治疗就受到很多患者的欢迎，下面一起看一下骨肉瘤的中药处方。 方药一：加味阳和汤。熟地30g，肉桂3g，鹿角胶10g，麻黄1.5g，白芥子6g，炮姜1.5g，生甘草3g，威灵仙30g，补骨脂20g，透骨草15g，路路通10g，川乌2g，草乌2g. 分析：阴寒入骨，多因体虚之人，三阴不足，寒邪乘机侵入，凝滞为瘤，医学教|育网搜集整理非阳和不能开凝，故以阳和汤温经散寒、化痰补虚。 方药二：芩枸龙蔗汤。肿节风30g，龙葵30g，忍冬藤30g，蒲公英30g，威灵仙30g，透骨草30g，徐长卿20g，天花粉20g，黄柏15g，刘寄奴15g，黄芩10g，地鳖虫10g，赤芍10g，乳香5g，没药5g，生甘草3g. 分析：方中肿节风、龙葵、忍冬藤、蒲公英、黄柏、黄芩、天花粉大剂清热解毒搜毒;徐长卿、刘寄奴、地鳖虫、乳香、当归、赤芍活血化瘀、止痛消肿;透骨草入骨搜毒;威灵仙化痰祛湿;生甘草调和诸药。 方药三：四骨汤。肿节风30g，核桃树枝30g，女贞子30g，透骨草20g，生地20g，补骨脂15g，山茱萸15g，骨碎补15g，续断15g，寻骨风15g，当归15g，自然铜10g，丹皮10g，黄柏10g，知母10g. 分析：方中生地、山茱萸、女贞子、丹皮、黄柏、知母滋阴降火;补骨脂、续断、骨碎补、自然铜坚肾续骨、行血祛瘀;透骨草、肿节风、寻骨风、核桃树枝祛风除湿、活血止痛;当归补血养血。 以上就是给大家介绍的中医药的处方，中医讲究辩证论治，对症治疗，出身于中医袁氏中医家族的第八代传人的袁希福教授经过30余年的潜心研究，在祖辈“阴阳平衡疗法”的基础上，终于摸索出以“三联平衡疗法”为代表的新路子，针对不同癌症病人进行辩证施治，在临床实践中大多数病人都收到了良好效果，为很多癌症患者减轻了痛苦，延长了寿命，使相当一部分被判死刑的晚期患者仍获得了康复和痊愈。 中医治疗骨肉瘤，不论是早、中、晚期的患者，即使是晚期有恶病质的患者也能起到延长生命，提高生活质量的作用。也可以用在手术前后也能有很好的疗效，防止癌细胞扩散和转移，减少并发症，提高手术的成功率。用在放化疗后可以减少其毒性，提高患者的免疫力，帮助患者完成整个治疗过程，提高治愈率，采用纯天然的中草药，药性温和无刺激，可以贯穿于治疗的始终。 中医治疗骨肉瘤更注重病人，从患者的整体出发，辨证论治，在治疗的同时，提高患者的免疫力，有效帮助患者减少痛苦，改善生活，同时延长生命的作用。
一份医生专为骨肉瘤患者写的诊断治疗生存指南和注意点 作者：沈宇辉，鲍其远 上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科 骨肉瘤，是恶性的，最常见发生在青少年。一个年轻的生命和一个家庭，需要救治。 作为医生，我知道骨肉瘤患者或家属希望深入了解关于骨肉瘤的诊断、正确治疗、密切观察疾病发展、出现哪些现象需要如何正确处理或求助、不同的类型的骨肉瘤的生存率、骨肉路有哪些治疗方法、最合适自己的治疗方法如何选择、局部复发或肺部转移后如何做可以获得最佳救治、最新的临床研究进展。希望本文可以为广大骨肉瘤患者和家属带来一些帮助，减少恐惧和无助感。 1、骨肉瘤分为哪些不同病理类型？哪些预后好？哪些预后不好？治疗有区别吗？ 骨肉瘤病理学类型分为普通型骨肉瘤（具体再分为三种亚型：成骨性、成软骨性、成纤维性骨肉瘤）、高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）、分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别骨表面骨肉瘤、继发性骨肉瘤。这些不同的病理亚型骨肉瘤预后完全不同，有些必须进行化疗，有些化疗方案不同，有些不需要化疗。 普通型骨肉瘤（成骨性骨肉瘤、成软骨性骨肉瘤、成纤维性骨肉瘤）5年生存率65%-70%，必须化疗。高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）预后总体较差，主要原因是除了毛细血管扩张性骨肉瘤对传统骨肉瘤化疗方案敏感以外，这些变异性骨肉瘤亚型（小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）对传统骨肉瘤化疗方案不敏感。其中小细胞型骨肉瘤对传统的骨肉瘤化疗方案几乎无效，但可能采取尤文肉瘤的化疗方案更好。分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤预后很好5年生存率达到95%左右，而且不用化疗，主要的治疗手段是手术扩大切除。对于骨膜骨肉瘤治疗方案除了手术扩大切除以外，化疗与否存在争议。但是从数据来看，骨膜骨肉瘤化疗结合手术治疗的5年生存率达到89%左右，也是预后非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁点的去分化细胞成分，预后就不好。继发性骨肉瘤的预后相对不好，而且一般是高龄患者多见。5年生存率机内10-20%左右。 2、骨肉瘤手术治疗的方法有哪些？
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/4118400580.html, 骨肉瘤治疗进展 作者：杨英年 来源：《中国医药科学》2014年第06期 [摘要] 骨肉瘤是临床最常见的骨恶性肿瘤。骨肉瘤病理确诊后需要即刻进行放化治疗，截肢手术则作为传统切除肿瘤组织的重要方法，该方式对病情起到了较好的控制效果，但对患者的身心伤害较大，严重影响术后生存质量。随着骨肉瘤发病机制的深入研究，针对该病的治疗也取得了较大的进展，保肢治疗成为当前主要治疗方式，具体方法包括手术联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等，上述方案改善了部分骨肉瘤的治疗效果，减少术后痛苦，提高术后生存率，具有广泛的应用前景。本文对近10年有关该病的治疗进展进行了总结，现将其综述如下。 [关键词] 骨肉瘤；截肢手术；保肢治疗；临床进展 [中图分类号] R738.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）06-49-04 骨肉瘤属于常见的恶性骨肿瘤之一，多发于青少年，其发病率在原发性骨肿瘤中居首位[1]。截肢手术是20世纪70年代前治疗骨肉瘤的标准方法，但该种手术对患者的肢体功能影响大，带来的心理伤害也不可估量，因此其5年内生存率较低[2]。随着医疗技术的迅猛发展，外科手术、化疗药物、放化疗辅助治疗等手段均取得了长足的进步，保肢治疗逐渐成为骨肉瘤的主要治疗方法，尤其是新辅助化疗联合保肢手术在临床治疗骨肉瘤中取得了极大的成功，免除了患者截肢的痛苦，将5年内生存率提高到80%以上[3]。在这之后分子靶向治疗、免疫治疗 和基因治疗逐渐成为研究热点，为骨肉瘤治疗谱写了新的篇章。研究指出干细胞和肿瘤细胞的转移、发展存在密切关联，因此干细胞技术成为科学家争相研究的重点[4]，本文主要对骨肉 瘤的治疗方法进行了总结。 1 治疗方法 1.1 外科治疗 外科治疗建立于影像、外科、肿瘤、放疗、化疗等多学科基础上协同完成的方法，其目的是在挽救生命的同时尽可能保留患肢功能。截肢手术是早期治疗骨肉瘤的不得已的临床手段，尤其适合辅助治疗效果不佳的恶性骨肿瘤。截肢手术的截骨平面需要考虑无瘤边界，多数外科医师认为肿瘤平面外5cm 是截骨的安全平面，术前必须结合明确的诊断资料作为参考标准， 术前磁共振成像为截肢手术能够提供有效的参考[5]。随着新辅助化疗的引入，截肢手术在骨 肉瘤中的应用逐渐减少。新辅助化疗联合保肢综合治疗已经在临床上得到普及，取代了截肢手术成为该病的临床新方法。选择手术最佳外科切除边界是切除骨肉瘤的重点，也是保肢手术的关键[6]。保肢手术的目的是彻底清除骨内病灶，避免后期出现复发和转移，相关报道指出手 术如果未将病灶彻底清除，局部复发率可以达到25%，因此切除平面时需要远离骨肉瘤两端，
2017年聘用制人员面试试讲题 1.请选择所学专业准备面试试讲题。 (五道题都要准备，现场抽签五选一确定面试试讲题目) 2.试讲时须准备板书，不需准备PPT，不允许带教案进入面试会场。 神经病学 1.脑脊液的分泌与吸收 2.单纯疱疹病毒性脑炎的感染途径 3.乙酰胆碱递质和多巴胺递质的平衡与帕金森病 4.重症肌无力发病机制 5.缺血性脑血管病的侧枝循环建立 呼吸内科 1.如何鉴别阻塞性和限制性肺功能障碍 2.应用肺功能如何诊断COPD以及如何进行COPD严重程度的分级 3.治疗慢性肺源性心脏病何时可应用洋地黄类药物 4.简述重症肺炎的诊断标准 5.简述常用抗结核药物的主要抗菌机制以及相关副作用
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骨肉瘤也叫成骨肉瘤，是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤，在小儿骨恶性肿瘤中最多见，约为小儿肿瘤的5%。生活中发现骨肉瘤一定要及时治疗，化疗也是比较常见的方法，那么骨肉瘤化疗之后能活多久呢？ 骨肉瘤化疗后能活多久？对于这个问题，很难回答，这与病理类型，临床分期，患者的体质，对药物的敏感度，年龄大小等等有关，每个人病情不一样，生存期也是不一样的，用过化疗的患者应该是又爱又恨，化疗能杀伤癌细胞，缩小肿瘤，改善症状，延长生命的作用。 但是化疗自身是一种“以毒攻毒”的治疗方式，治疗过程难免会产生一系列副作用，如恶心呕吐，掉头发，白细胞减少，免疫力下降等，甚至部分病人反应强烈不得不停止化疗。影响治疗效果。 在临床上，很多患者和家属都比较纠结，到底要不要使用化疗，用了又怕有副作用，不用又怕病情恶化，其实化疗也要根据情况使用，如果是患者体质较好，化疗也是可以适用的，但是不要过度使用，那样会起到反作用，同时在使用化疗的时候建议配合中医药，这样不仅能减轻化疗的副作用，还能提高化疗的效果，使化疗能顺利的完成。 化疗并不是万能的，很多患者往往并不适合，如年龄偏大，体质较差，病情严重的患者，但是不使用化疗并不是意味着死亡，中医药也是骨肉瘤常见的治疗方案，虽然短期没有化疗效果显著，但是中医治疗从患者整体着手，抓住病机要害，增强患者自身的抵抗力、免疫力，瘤体未见明显缩小，但患者的生存质量和期限却有西医难以企及的结果。 临床上，在诸多的中医药疗法中，汲取中医药精髓的“三联平衡疗法”受到很多患者和家属的好评。该疗法既攻邪不伤正、扶正不恋邪，又能辩证施治，还具有不手术、不放化疗、不住院、无痛苦、无风险、无毒副反应，花费少等特点。通过天然中草药，对病人机体内环境的调节，可以有效实现减轻病人痛苦，提高生活质量，延长病人生命的效果。 袁希福教授介绍，中医是治疗癌症重要的方法，不应该成为患者最后的救命稻草，应该尽早的贯穿于治疗的始终。可降低复发和转移的几率，减轻毒副作用，提高治愈率，延长患者的生存期。 通过上述介绍希望对大家有帮助，化疗虽然是治疗骨肉瘤常见的治疗方法，但是副作用较大，一定要配合中医药治疗能起到增效减毒的作用，同时对于不适合化疗的也可以单独采用中医药治疗，在改善临床症状，提高生活质量，延长生存期方面有很大的优势。
doi:10.3969/j.issn.1671-1971.2010.04.023 骨肉瘤是源于间叶组织以能产生骨样组织的梭形基质细胞为特征的恶性肿瘤，占原发性骨的恶性肿瘤的首位。随着手术、放疗以及化疗水平的提高，骨肉瘤患者的５年生存率已明显提高，但仍有大部分患者死于肺转移。骨肉瘤的肺转移涉及一系列过程，包括肿瘤细胞从原发瘤成功地进入循环系统、在循环系统的存活、定居转移灶、浸润周围的组织、转移灶肿瘤血管的生成、肿瘤的生长等[1]。因此，成功转移的肿瘤细胞必然有别于非转移的肿瘤细胞。近年来随着肿瘤转移基因调控下的多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。发现并证实与肿瘤转移过程高度相关的基因已成为肿瘤转移机制研究领域的热点，因为基因研究不但使我们可以更深入了解肿瘤转移机制，更重要的是，这些基因及其产物有可能成为抗肿瘤转移的靶点或观察肿瘤患者预后、转移的指标。 治疗现状和面临难题 骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤。按照加拿大每年50～75例和美国1000例新发病例计算，中国每年有6000～7000例新病例。骨肉瘤好发于骨增长时期，起病时无典型临床症状，极易与外伤或生长痛混淆，恶性程度高，早期极有可能发生肺转移，死亡率高，是家庭的灾难，同时也给社会带来极大的负担。 在20世纪70年代化疗出现之前，肢体骨肉瘤虽然以截肢为主，但80%的患者仍不可避免的死于肺转移。1979年美国纽约纪念医院癌症中心的Rosen提出了新辅助化疗概念，成为骨肉瘤治疗史上的重要里程碑。新辅助化疗强调大剂量术前化疗消灭潜在的全身微小转移灶，根据术后病理化疗后组织坏死率指导术后化疗，因此保肢代替了大部分截肢，就诊时无肺转移患者五年生存率也由20%升高到50%～60%。 但近30年来，骨肉瘤的治疗没有大的突破，就诊早期出现肺转移的患者，５年生存率仍低于20%；就诊早期无肺转移的患者，５年生存率没有明显提高，且25%～50%的患者在化疗过程中出现了肺转移。即使改变化疗方案，对肺转移灶的消除或控制也是效果甚微。单一肺转移灶可以考虑手术切除，但对于多发转移灶仍没有好的方法，因此骨肉瘤肺转移仍然是当前进一步提高生存率的瓶颈。目前，发现对骨肉瘤的肺转移起决定作用的基因和基因组已成为研究热点，因为这些基因既可作为早期鉴定可能发生肺转移的预测指标，也可作为治疗肺转移的新的靶点，对骨肉瘤生存率的提高具有重大的临床意义。现就近年来与骨肉瘤肺转移的相关基因研究进行综述。 相关基因研究现状 一、基因组的研究 作为上世纪八十年代后起的一种基因研究技术，机理是用计算机将几千种基因打印在玻璃片上，一次杂交即可获得所有基因的表达情况，通过统计分析，获得上调和下调的基因组，通过筛选，建立具有潜在预后价值的分子指标——多基因组合。随着基因芯片技术的不断完善和发展，基因组在骨肉瘤中的研究也越来越广泛。2001
肿瘤医院 骨肉瘤诊疗规范一、诊疗流程简图
二、诊断 骨肉瘤就是起源于间叶组织得恶性肿瘤,以产生骨样组织得梭形基质细胞为特征。经典型骨肉瘤就是原发于髓腔内得高度恶性肿瘤,肿瘤细胞产生骨样组织,可能就是极少量。 ㈠流行病学 经典型骨肉瘤占所有骨肉瘤得80％,主要发生于儿童与青少年,中位发病年龄为20岁。常见发病部位为股骨远端与胫骨近端,首发症状常为疼痛及肿胀,最常见得转移方式就是血行转移至肺脏。 ㈡症状 症状基本上持续超过几周或几个月。骨肉瘤最常见得临床表现就是疼痛与肿块。疼痛可放射至临近关节,初期疼痛多为间断性隐痛,随病情发展疼痛逐渐加重,多发展为持续性疼痛,休息、制动或者一般止痛药无法缓解。 ㈢体征 体格检查可能发现局限肿块,有压痛。运动受限,局部发热与毛细血管扩张及听诊上得血管杂音。在病情进展期,常见到局部炎症表现与静脉曲张、病理性骨折发生在５-１0％得病人中,多见于以溶骨性病变为主得骨肉瘤。肿瘤突然得增大要怀疑继发得改变,如囊内出血、骨骺虽就是骨肉瘤进入骺端得屏障,但极少数病例中,肿瘤侵及或穿透骨骺,出现
关节积液,有些病例可经骨骺穿入关节。肿瘤晚期可有局部淋巴结肿大,一般为吸收所致得淋巴结炎,个别见于淋巴结转移或受侵。早期一般状态较好,消瘦、精神萎靡及贫血常在出现肺转移以后发生、 ㈣诊断 具有恶性征象得经典骨肉瘤患者应转诊至专家医院或综合医院得专科进行诊治。所有疑似患者活检后应进行分期,需完成以下检查:(1)胸部CＴ与骨扫描;(2)局部影像学检查(Ｘ线、ＣT或MＲI);(３)血常规、乳酸脱氢酶与碱性磷酸酶;(４)病理组织学检查、 １、实验室检查包括碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高及血常规异常。 2、影像学检查常见表现:(1)骨内始发骨破坏;(2)可破坏骨皮质;(3) 可在骨外形成软组织肿块;(4)可伴有骨膜反应;(5)病变基质可分为成骨、溶骨或者混合;(6)病变局部可见卫星病灶及跳跃转移;(7)可有肺转移灶、 3、原发部位病变影像检查主要包括X线、CＴ、MRI 及全身骨扫描。(１)Ｘ线表现:骨质破坏、骨膜反应、不规则新生骨;(２)CＴ表现:①显示骨破坏状况,②显示肿瘤内部矿化程度,③强化后可显示肿瘤得血运状态,④肿瘤与血管得关系,⑤肿瘤在骨与软组织肿得范围;(3)MRＩ表现:①对软组织显示清楚,②有助于术前计划,③可以显示肿瘤在
第一章胸壁疾病 第一节先天性胸壁畸形 【概述】 先天性胸壁畸形是一泛称，是指胸壁先天性发育异常导致外形及解剖结构发生的改变，形成各种胸壁畸形。常见的胸壁畸形有：凹陷畸形(漏斗胸)、 凸出畸形(鸡胸)、波兰综合征、胸骨裂或缺如等。先天性胸壁畸形可合并先 天性心脏病，约占1．5％。中度以上胸壁畸形患者，除影响心肺功能外，可导致心理负担和性格改变，对这些畸形应手术治疗。最常见的是漏斗胸和鸡胸胸壁畸形。 1．漏斗胸漏斗胸是胸骨、肋软骨及部分肋骨向内凹陷畸形，又称胸骨 凹陷。病因尚不清楚，但与家族遗传有关。据统计有家族史者占20％～37％。漏斗胸大多发生在小生时或一岁以内的婴幼儿。发病率男多于女，为4：1； 约1／4的患者伴有脊柱侧凸畸形。漏斗胸对肺功能有一定影响，患者对运动的耐受力降低。漏斗胸可影响心脏、血管功能。因胸骨向后移位，推压心脏向左移，右心室受压，右室压增高，心搏出量降低，仰卧位时受影响更重。漏斗胸伴脊柱侧弯畸形者，心动超声检查可发现二尖瓣脱垂，发生率占18％～65％。这与胸骨压迫有关。手术矫正后能明显改善心肺功能。 2鸡胸鸡胸是胸骨向前方凸起的一种畸形，较漏斗胸更为少见，占所 有胸壁畸形的16．7％。病因不十分清楚，认为与遗传有关，因为家族中有胸壁畸形患者，鸡胸的发生率明显增加。鸡胸根据肋软骨、胸骨向前凸出畸形的形状分为三种：I型是对称型畸形，为最常见类型，占90％。胸骨体和下部 肋软骨对称性向前突出，肋软骨的外侧部分和肋骨向内凹陷。Ⅱ型是非对称性畸形，较少见。占9％。表现为一侧肋软骨向前突，对侧肋软骨正常或接近正常。III型是软骨胸骨柄畸形，更少见，占1％。表现为胸骨柄的突出和胸骨体的下陷。鸡胸伴有脊柱侧凸畸形者’12％有家族史。有一半患者，11岁以后才发现有畸形；另一部分患者出生时畸形轻，幼儿期有进展，特别在青春期生长发育的时期更明显。患者很少有心肺受压的症状，部分患者可有支气管喘息 2临床诊疗指南胸外科分册 症。大部分患者因胸壁畸形，精神上负担重。 【临床表现】 1．漏斗胸较轻的漏斗胸无明显症状，畸形严重的患者，生长发育差、 消瘦、易感冒，反复出现呼吸道感染，常有肺炎、支气管炎或喘息性支气管炎；运动后出现呼吸困难或心悸。患者呈凹胸、凸腹特征。多数患儿有特征性体形，胸扁而宽，脊柱侧凸，“钩状肩”畸形。昕诊胸骨左缘可闻收缩期杂音或心律失常。 2．鸡胸症状与漏斗胸基本相同。体征主要是胸廓前后径增大，胸骨体 向前突出畸形，肋软骨向前突出或凹陷。 【诊断要点】 1．漏斗胸 (1)病史、症状和体征。 (2)胸部正、侧位x线片：心影多向左胸移位，肋骨的后部平直，前部 急骤向前下方倾斜；侧位片胸骨下部明显向后凹陷，重者可接近脊柱前缘。胸cT对胸廓变形显示更清楚。 (3)诊断的同时应判明严重程度及有无手术适应证，常用以下三种方法：