肿瘤核医学的现状和展望（上）
朱承谟
摘要：肿瘤是威胁人类生命最为严重的疾病，影像医学的检查为肿瘤提供了一个可靠的无创手段，而核医学显像又从单纯的解剖信息提高到代谢功能信息，为早期诊断创造更好的条件。本文就(1)亲肿瘤核医学显像；(2)18FDG PET显像；(3)放射免疫显像；(4)分子核医学；(5)放射引导手术等方面的现状和展望进行评述。21世纪仍将围绕以上问题深人研究，特别是有关肿瘤防治的核仪器和核放射性药物应重点发展，以期研究出高灵敏度高特异性的肿瘤诊断显像方法。PET显像等已成熟的技术应积累经验，分子核医学尚不成熟，经过加强研究，特别是基因表达显像将提高到新水平。总之，核医学显像将在21世纪作出更大贡献。
20世纪90年代以来，肿瘤核医学有了引人瞩目的发展，在肿瘤的诊断、治疗和研究中产生了重要影响，这是与放射性显像剂特别是正电子药物和PET、γPET等核显像仪器的发展有很大关系。在进入21世纪新千年时，预期肿瘤核医学显像技术仍将发挥重大作用和成为众所关注的热点。目前肿瘤核显像有以下几个方面的进展。
亲肿瘤显像
亲肿瘤显像又称阳性显像，是注入的放射性显像剂较多地为肿瘤组织摄取而很少或不被正常组织吸收，因此，靶/非靶组织的放射性比值明显增高，肿瘤局部浓集的放射性明显增多，对于探测脏器深部小病灶的灵敏度就明显提高。
众所周知，应用99mTC-MDP全身骨扫描来探查转移性骨肿瘤是亲肿瘤显像的典型例子，在临床上已得到广泛应用，骨转移病变往往在X线片显示前半年已可被全身骨显像发现。对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等各种肿瘤的分期、治疗选择、疗效观察和预后评估都有重要价值。但其主要问题是一些骨关节炎、代谢性骨病、骨折和骨损伤等良性病变也可有放射性浓集，因此对恶性肿瘤诊断的特异性较低，但仍为临床常规工作中首位的检查。
67Ca早在1949年就用于骨肉瘤，随后在肺癌和淋巴瘤的诊断中广泛应用。67Ga注入血中后先与输铁蛋白相结合，而后与肿瘤细胞膜上丰富的输铁蛋白受体结合而浓集于肿瘤组织。目前在淋巴瘤治疗后的细胞活力，瘢痕组织和肿瘤复发的鉴别中有重要的临床价值。但是67Ca也为炎性灶、肉样瘤和手术伤口等摄取，正常肝、脾、骨髓也有较多摄取。同时，67Ga经肠道排出干扰腹部肿瘤的诊断，肿瘤坏死和化疗后肿瘤摄取减少等诸多原因也影响其特异性。20lVl，99mTc-MIBI，99mTc_TF等心肌显像剂也能被肿瘤细胞摄取
，近年来作为另一类亲肿瘤显像剂得到
广泛应用。99mTc-MIBI和99mTc-MDP乳腺癌显像的研究表明，作为钼钯摄影、超声乳房检查、红外乳房摄像和细针穿刺等检查的一种补充有其应用的适应证。99mTc-MIBI尚能用于甲状腺癌、甲状腺腺瘤、甲状腺癌淋巴及远处转移以及肺癌的诊断。99mTc-TF应有更多的优势，尚待进一步研究。20lTl也能用于肿瘤诊断，与99mTc-MIBI一样，对于寻找分化型甲状腺癌的远处转移有灵敏度高和无需停用甲状腺素的优点。据报道，20lTl可用于检测脑肿瘤细胞的活力，如用20l Tl滞留指数反映脑肿瘤组织学分类和肿瘤细胞的增殖能力，对探测肿瘤术后残留、复发和鉴别良恶性病变有很大价值。
此外，131I探查功能性甲状腺癌转移灶，99m Tc-(V)-DMSA诊断甲状腺髓样癌，131I或123I-胆固醇肾上腺皮质显像诊断原发性醛固酮症，131I或123I-MIBG肾上腺髓质显像诊断嗜铬细胞瘤和癌转移等都是比较特异的亲肿瘤阳性显像，能提供CT、MRI或超声等解剖显像所不能提供的功能性信息。
近年来发展的乏氧显像剂也属亲肿瘤显像剂之一，能选择地浓集于乏氧组织或细胞中，并通过显像来评估肿瘤的乏氧程度。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。应用增敏剂硝基咪唑类化合物的还原产物能较多地与乏氧组织结合，用卤素类核素131I、82Br或18F标记MISO(misonidazole)见到肿瘤内的放射性浓集。目前，非硝基咪唑类乏氧组织显像剂的研究取得可喜的进展，其中酮类(AO)化合物的HL91(BnAo)经99mTc标记后在肿瘤组织有较高的浓集，且不具有细胞毒性，是一种非常有开发前景的新型乏氧组织显像剂，国内已见到用于肿瘤和心肌缺血的报道。总之，乏氧显像能用于肿瘤的诊断，评估乏氧程度，对于选择治疗方案，提高放疗、化疗疗效有重要意义；此外，对于心脑血管疾病中特异地确定乏氧状态下的存活组织，对诊断和治疗有重要作用。乏氧显像剂有其重要的临床应用价值和前景，其研究将不断深入。
肿瘤核医学的现状和展望（中）
朱承谟
放射免疫显像和放射免疫治疗
Erlich提出了"魔弹"(magic bullet)的概念，1953年Pressman报道 131I标记抗体体内脏器定位显像成功和1978年Goldenberg报道131I标记CEA抗体诊断结直肠癌以来，以抗肿瘤抗体为载体，以放射性核素为"弹头"，将标记抗体这种生物导弹导向肿瘤部位的核显像技术，称为放射免疫显像(BII)，并迅速成为肿瘤诊断和研究的热点。20世纪70年代中
期的单克隆抗体，80年代基因工程抗体的发展更促进这一技术的加速发展。应当认为，RII是一种特
异性高的亲肿瘤技术。多年来经国内外科学家的不断努力，虽有大量用于结直肠癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、脑瘤和骨肿瘤等的报道，但目前经美国FDA批准上市的仅以下4种，并局限于结直肠、卵巢、肺和前列腺癌等的应用。
1．111In-B72.3 又名OncoScint CR／OV，Satumomab Pendetide，属IgGI亚型的鼠源性单抗，在结直肠腺癌和卵巢上皮细胞癌有高表达，也可用于乳房癌、肺小细胞癌、胰腺癌、胃癌和食管癌。
2．99mTc_CEAFab CEA-Fab是抗CEA鼠源性单抗片断，又称IM-MU-4Fab,Arcitumomab或CEA-Scan有分子量小、穿透性能强、血清除快等优点，在探测原发性、转移性肝内外的结直肠癌有很大价值，也有用于乳腺癌的淋巴转移。
3．99mTc -NR-LU-10-Fab' 为抗肺癌抗体片段，又称Nofetumomab或Verluma，在小细胞或非小细胞肺癌有高度表达。对肺癌病期分类、探测转移、良性与恶性病变的鉴别有很大价值。
4．111ln-Capromab pendetide 又称Prostacint为鼠源性IgC抗体，能与前列腺癌细胞浆内的抗原相结合。对于探测前列腺癌盆腔淋巴转移有很大的价值。
国内对RII的研究工作开展不少，有关结直肠、肺、肝、胃、原发性骨肉瘤、鼻咽癌等报道，其中肝癌131I-HAPAMAl和小细胞肺癌99mTc-SCL(aF)单抗片断已经进入了临床I期试验，而131I的脑胶质瘤单抗以及99m Tc-抗人肺癌单抗片断(Lc-I IgM)在脑胶质瘤和非小细胞肺癌的研究也取得一定效果。虽然RII在临床上得到初步应用，但其探测的灵敏度有待进一步提高，关键是首先要有一个针对肿瘤的特异性抗原决定簇的特异抗体，并在各种肿瘤和每一个病人中呈高表达，其次要有尽量多的抗体进入肿瘤内，此外选择合适的核素标记，标记抗体的免疫活性和稳定性，加速血清除和T／NT增高，图像的清晰度提高和避免鼠源性抗体的人抗鼠抗体反应(HAMA)的产生以及抗体的改造等，均为今后的研究方向。
目前核素标记已从131I、111In转向99m Tc标记，而且发展为兼有诊断和治疗作用，RII和放射免疫治疗(RIT)共用的153Sm、186Re和188Re的标记，标记技术从双功能连结的间接法，转向抗体修饰的直接法，采用抗体片断，甚至生物基因抗体增加肿瘤的渗入，嵌合抗体避免和减少HAMA反应，采用生物素／亲和素预定位或预靶向技术以增加肿瘤对标记抗体的摄取，加速血清清除，提高T／NT比值和缩短显像时间。此外，SPECT断层显像和PET显像的应用，进一步提高了图像的清晰度和探测的
灵敏度。
总之，RII的有关问题正在进一步发展和研究中，有望在不久的将来成为肿瘤诊断的一种重要手段。
18FDG PET显像
正
电子发射断层摄影(positron-emisson tomography，PET)，是利用符合电路探测正电子发射的相反方向一对511keV光子在组织内分布的全身断层扫描装置，是最新一代的核显像仪，PET已由研究阶段进入临床应用，至今，国外建立了上百个临床PET中心，我国在1990年研制成功二环PET用于动物实验，1994年4环PET仪用于临床，1995年国内自山东淄博引进第一台PET和医用加速器以来，1996年北京、上海和广州等地相继引进11台PET,成立7个PET中心，符合电路SPECT有8台，标志着我国的核显像技术已从SPECT的功能显像进入PET的"化学"或代谢显像。
PET显像的临床应用主要有肿瘤、心、脑疾病等3个方面，其中肿瘤占85％左右，心肌活力检测和脑退行性疾病、癫痫等病占15％左右。18FDG PET是应用18F正电子标记的脱氧葡萄糖，在己糖激酶的作用下，形成的FDG-6磷酸，不参与正常葡萄糖代谢，而在高糖酵解的肿瘤部位有较多的放射性浓集的原理来进行的。通常，肿瘤的恶性程度越高，高代谢的糖酵解越多，FDG的聚集越多，相反低代谢良性疾病则FDG的浓集少或不浓集，因此18FDG PET显像不但用于肿瘤诊断，还可用于良恶性疾病的鉴别诊断。
18FDG PET显像在肿瘤方面的应用范围很广，可用于肺孤立结节、淋巴瘤、消化道肿瘤(包括结直肠、胰腺、胃、肝和食管肿瘤)、头颈部肿瘤包括甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和脑肿瘤等病的诊断。
18FDG PET显像在以下情况有独特的优势。①恶性肿瘤的诊断，良恶性肿块的鉴别和全身转移灶的探查，如肺部孤立性结节的良恶性质的鉴别，纵隔淋巴结以及全身远处转移提供的肿瘤的代谢情况远比CT等解剖学信息正确；②病程病期的分类为合理的治疗方案提出依据；③肿瘤术后复发还是瘢痕组织的鉴别；④肿瘤放疗后复发还是放疗后坏死；⑤肿瘤治疗如放疗和化疗前后疗效监测等都有十分重要的临床价值；⑥对于血肿瘤标志物如CEA，AFP、CAl9-9等持续增高的病人进行原发和全身转移灶的寻找更有其独特的优势；⑦根据脑肿瘤特别是星状细胞和胶质母细胞瘤对FDG摄取程度来反映组织学的分化程度可补充病理形态学的不足；⑧全身健康检查可早期发现隐匿的微小病灶为早期治疗创造了有利条件。
在方法学上，由于FDG在病变组织浓集多而血液清除快，有较高的靶/非靶比值，再加以采用全身衰减校正，图像的清晰度和分辨率有了进一步的提高，灵敏度
可达到小于0.5cm的深部肿瘤也能分辨。此外，应用T/NT,标准摄取比值(SUV)和局部葡萄糖代谢率(rLGluMR)等定量指标，使方法的正确性得到保证，特别是对良恶性病变的鉴别有重要价值，虽然18FDG
PET显像有上述诸多的优点，并有广泛的应用前景，但是FDG的摄取并非肿瘤组织所特有，也可浓集于心、脑等正常组织，而且炎症、肉样瘤、结核病变以及泌尿道等也有较多的FDG浓集，因此也有一定的假阳性，但有较高的阴性预测值。总之，目前18FDG PET显像是最具发展前途的一种阳性核医学显像技术，相信随着临床应用经验的不断积累，PET显像仪的进一步改进和正电子显像剂的不断发展，PET显像对肿瘤的诊断治疗和研究是具有很大潜力的。
肿瘤核医学的现状和展望（下）
朱承谟
分子核医学
核医学与现代分子生物学相结合开创了分子核医学的新分支。就显像技术而言分子核医学已不再局限于受体显像，而扩展为反义显像、基因表达显像和肽类显像。核显像技术从分子水平进入亚分子水平，许多亚临床状态的疾病和隐匿的遗传性疾病得以明确诊断，分子核医学有着广阔的发展前景。
1．受体显像 在脑神经系统取得很大发展，特别是多巴胺受体显像如131I-BCIT和99mTc-TRODAT-1显像为帕金森病的早期诊断作出不少贡献。广义而言，131I-MIBG肾上腺髓质显像诊断嗜铬细胞瘤，67Ca肿瘤显像均属受体显像，因为它们与肿瘤细胞表面上的相关受体结合。111In或131I标记的Octreotide诊断神经内分泌肿瘤也属于受体显像。此外，N-甲基螺环哌啶酮(11C-NMSP)多巴胺配基PET显像可用于诊断催乳素瘤，因为多巴胺可抑制产生催乳素的细胞而与其多巴胺受体相结合。
2．反义显像 利用核酸碱基互补原理，用放射性核素标记人工合成或生物体合成的特定反义寡核苷酸，与肿瘤的mRNA癌基因相结合显示其过度表达的靶组织，称反义显像。结合后达到抑制、封闭或裂解靶基因，使其不能表达，则达到治疗肿瘤或病毒性疾病的目的。反义和内照射治疗的双重目的称反义治疗。反义显像要求寡核苷酸易于合成，标记品体内稳定，有较强的细胞通透性，能与靶细胞特异结合和不发生非序列特异反应等。
目前，小鼠乳腺癌基因的反义显像的实验研究取得成功，与放射免疫显像相比有众多优点，诸如核苷酸不引起免疫反应，反义寡核苷酸探针分子量小，易进入瘤组织等。但寡核苷酸的修饰、标记、稳定性以及仅有少数的癌基因参与肿瘤的发生过程等都使其与临床应用有一定距离，有待继续深入
研究。
3．基因表达显像 将功能基因转移至异常细胞而赋予新的功能，再以核素标记来显示其基因表达称为基因表达显像。其实反义显像广义而言也属于基因表达显像，在此基础上还可发展为基因表达治疗。
4．肽类显像 又
称调节肽受体显像。近年来发展迅速。肽类分子量小而穿透力强，经受体作用于靶器官，调控几乎所有脏器的代谢功能，而受体则存在于神经内分泌组织及肿瘤组织，临床应用的肽类显像有：111In-DTPA-Phel-Octreotide、Pentaoctreotide诊断神经内分泌肿瘤，99Tcm-P829诊断黑色素瘤和肺癌，标记P物质诊断脑胶质瘤，131I血管活性肠肽(VIP)诊断上皮细胞瘤，131I-CCK-8胃泌素诊断未分化甲状腺癌和神经紧张素诊断胰腺癌等。
5．P-g9耐药功能表达显像 肿瘤细胞在体内或体外对许多功能、结构各异的细胞毒性化合物表现耐受的现象称多药耐受现象，这是由于膜磷酸糖蛋白(P-glycoprotein)过度表达所引起。P-sP过度表达的肿瘤细胞将化疗药物排出了细胞外，从而导致化疗失败。P-sP调节剂可使P-g9变构而改变P-g9P识别区的亲和性而逆转其耐药作用。
99Tcm-MIBI亲脂性，带正电，是P-gP的转运底物，其摄取量与P-gP表达水平成反比，因此根据其洗脱率可定量评价P-gP表达。可见MIBI功能显像可反映P-gP的水平，预示化疗效果，评价调节剂的作用。此外尚有应用99Tcm-TF和99Tcm(111)-Q类化合物，但肿瘤摄取率以MIBI大于Q12大于TF。尽管如此，理想的P-gP表达显像剂仍有待探索。有报道应用"11C-秋水仙碱PET显像、11C-维拉帕米、11C-阿霉素PET显像进行P-gP转运功能的研究。
淋巴结显像或放射引导手术探测前哨淋巴结转移前哨淋巴结转移的概念首先由Morton提出，通常淋巴转移比血行转移为早，黑色素瘤的转移常局限于第一级引导的淋巴结称前哨淋巴结。同样乳房癌时任何癌细胞脱离原发灶后转移到腋下的前哨淋巴结。以大颗粒放射硫化锝胶体(200-1000nm)注射在乳房四周，手术前进行淋巴结闪烁扫描(1ymphoscintigraphy，LS)或手术时用小探头探测(PD)可很容易发现前哨淋巴结转移，后者比IS更为简便，只需2-3cm切口就能把转移的前哨淋巴结切除，避免了以往盲目解剖的扩大根治方法。通常PD比LS简单，在乳房癌中探测前哨淋巴结的阳性率达到97.7％，阳性预测率的正确性很高，除非多灶性癌。对小于1.5cm的小肿瘤来说，PD的预测值达100％。相信放射引导手术不久将替代腋下解剖。
此外，PD还用于阴唇癌、胃癌的淋巴结转移探测。阴唇癌四周注射硫化锝胶体可探查到盆腔前哨淋巴转移。胃癌病人手术前静脉注射131I标记的胃癌单
抗，最近通过胃镜注射在原发灶四周，手术时可正确地探测到腹腔淋巴结转移。有报道，甲状旁腺腺瘤病人手术前注射99Tcm-MIBI，手术时以小型探头经2cm小切口探查腺瘤或复发病灶，可在局麻下进行手术，病人切口小、恢复快且费用少。
最后值得提出，放射引导手术必
需由外科和核医学科医师双方紧密协作配合才有可能顺利推广。
展 望
肿瘤是危害人类健康的主要疾病，早期诊断早期治疗又是能否治愈这一疾病的关键。影像学检查的发展为肿瘤诊断提供了一个可靠的无创手段，而核医学显像又从单纯的解剖信息提高到功能代谢信息，这就为早期诊断创造了更好的条件。
目前有多种核医学的亲肿瘤阳性显像在临床应用，但普遍存在特异性较差的问题。PET的出现为肿瘤诊断带来新的希望，与SPECT相比，灵敏度和分辨率明显提高，但仍然存在假阳性的问题，而且缺乏明显的解剖定位。核医学显像的两大支柱为核显像仪器和放射性药物，PET显像仪除BGO晶体外，有用NaL晶体的临床型PET，对18FDG肿瘤显像起到相同作用，但仍然存在费用昂贵问题；SPECT-PET，虽然与PET相比分辨率较差，但为18FDG肿瘤显像推广应用展示了希望。最近PET仪的研究有两个重点，一为研究适合兼备99Tcm和18F两种能量光子探测功能的晶体如ISO来替代BGO和NaI晶体；另一为PET或PET上配以CT，然后进行直接图像融合，同时提供解剖和代谢两种信息。放射性药物包括正电子药物的研究工作必须加强，最近有报道研究代表细胞增殖胸腺嘧啶激酶I活性的3'-氟胸腺嘧啶(18F-FLT)则比FDG反映糖酵解作用更有特异性。虽然也有用11C-醋酸盐、11C-胆碱比18FDG得到更为清晰的脑肿瘤图像，但应用超短半衰期如11C的单位则必须具备加速器。因此进入21世纪的新时代，预期18F标记化合物将得到更大的发展。
放射性免疫显像这一特异性好的肿瘤诊断方法仍将深入研究，基因工程抗体还会继续发展，但纯化抗体，提高产量的方法有待成熟。由于新核素的出现如188Re和153Sm等，兼有诊断和治疗性能的标记抗体会随着放射性核素治疗的发展得到应用。在临床方面，PET的应用，前哨淋巴结探测等技术应不断积累临床经验。
分子核医学在肿瘤临床中的应用目前虽然不够成熟，但这是一个重要方向，肽类显像如Octrotide已得到重视和发展，反义显像、基因显像必须深入研究，特别是基因显像随着临床基因治疗的渐趋成熟，可用于观察其转基因表达以监测其效果和成功率。应用正电子核素标记药物、PET显像、介入基因显像的研究将发挥更大作用。
综上所述，核医学显像技术过去、现在和将来都将在肿瘤防治和研究中发挥重要作用，相信21世纪将进入一个崭新的时代。