前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展*
尚芝群马
媛田晶韩瑞发牛远杰
摘要
雄激素受体（androgen receptor ，AR ）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标，在去势抵抗性前列腺癌
（castration resistant prostate cancer ，CRPC ）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。表观遗传学的改变在前列腺癌的发展中具有重要作用。甲基化、乙酰化及非编码RNA 可以通过对雄激素受体信号通路的调控促进或者抑制前列腺癌的发生发展。本文将近期关于前列腺癌雄激素受体信号通路表观遗传学的调节机制进行综述。
关键词
雄激素受体表观遗传学超甲基化去势抵抗性前列腺癌
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20141146
Epigenetic regulation of androgen receptors in prostate cancer
Zhiqun SHANG,Yuan MA,Jing TIAN,Ruifa HAN,Yuanjie NIU Correspondence to:Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@https://www.doczj.com/doc/474325536.html,
Department of Surgical Urology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin Key Laboratory of Urology Based Medicine,Tianjin 300211,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China Youth Project (No.81302211,81202024)and Na-tional Special Project for International Cooperation in Science and Technology (No.2012DFG32220)Abstract
The androgen receptor (AR),a nuclear hormone and transcription factor,is the most therapeutic relevant target in pros-
tate cancer (PCa)and in the castration-resistant prostate cancer (CRPC).Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC.Recent work has revealed the importance of epigenetic events in-cluding the regulation of AR signaling by methylation,acetylation,and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa.We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation of AR signaling in PCa.
Keywords:androgen receptor,epigenetics,hypermethylation,castration resistant prostate cancer
作者单位：天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基础医学重点实验室（天津市300211） 本文课题受国家自然科学青年基金（编号：81302211，81202024）和国家国际科技合作专项（编号：2012DFG32220）资助通信作者：牛远杰niuyuanjie9317@https://www.doczj.com/doc/474325536.html,
前列腺癌（prostate cancer ，PCa ）是西方国家男性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在2013年已经超过肺癌占据首位［1］。尽管大多数前列腺癌在早期就可以被诊断出来，但是当前对前列腺癌的治疗仍然面临着巨大的困难。前列腺癌在我国的发病率和致死率也逐年升高，与欧美国家不同，由于我国对易感人群行普查工作的相对滞后，大多数的初诊前列腺癌患者是晚期前列腺癌。对这类患者采用雄激素阻断治疗（androgen ablation therapy ，ADT ）是当前公认的治疗手段。然而，在经过1.5至2年的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为对去势不敏感前列腺癌阶段，即“去势抵抗性前列腺癌”。几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈转移性进展的去势抵抗性前列腺癌，而最终导致患者死亡。因此，去势抵抗性前列腺癌的发生发展和转移的机制是国际泌
尿外科学界研究的难点和热点，也是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。
雄激素受体是一种细胞核内的性激素受体，通过与其配体雄激素结合而被激活。与雄激素结合后，雄激素受体与胞浆内热休克蛋白90解离，转移至细胞核内。在细胞核内，雄激素受体与雄激素反应元件（androgen response elements ，AREs ）结合，激活下游靶基因［2］。在所有关于雄激素受体在前列腺癌中功能的研究中，雄激素受体均发挥了重要的作用，而且雄激素受体信号通路在大多数来源于去势抵抗性前列腺癌患者的细胞内仍然具有重要作用［3］。
表观遗传学是指在不改变基因DNA 序列的前提下，通过某些机制引起可遗传基因表达或细胞表型的变化［4-5］。表观遗传学主要包括DNA 甲基化、染色质改变、X 染色体失活、非编码RNA 调控等内容。DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 在去势抵抗
·国家基金研究进展综述
·
性前列腺癌发生发展中起关键作用。
1前列腺癌中AR基因的高甲基化
在CRPC中AR基因发生高甲基化的频率为29%，原发前列腺癌中AR高甲基化的发生频率为10%［6］。由此可见，高甲基化可能是去势抵抗性前列腺癌发生发展的机制之一。Gravina等［7］研究AR阳性的22RV1和AR阴性的PC-3去势抵抗性前列腺癌细胞系在去甲基化药物5-AZA与比卡鲁胺共同作用下，是否可被逆转为激素依赖性前列腺癌细胞系。实验结果显示PC-3细胞经过这2种药物的联合处理后恢复了AR的表达。然而，在22RV1细胞中未看到同样的现象，揭示了去甲基化药物的活性对于AR阳性的去势抵抗性前列腺癌细胞系也许是不足的［7］。Chen等［8］研究显示低甲基化药物可以作为一种延缓去势抵抗性前列腺癌出现的治疗选择。DNA甲基化的抑制能够逆转去势抵抗的机制可能与下调DNMT1依赖性的STAT3的活性相关。
近年来，前列腺癌的研究主要集中在干细胞研究方面，研究学者们希望通过对干细胞的研究更好的揭示前列腺癌的发生、发展和转移，最终能更有效的治疗前列腺癌，前列腺癌干细胞不表达AR。CD133+前列腺癌细胞AR的表达阴性，然而CD133+前列腺癌细胞也表达AR，而且雄激素可以通过促进CD133+前列腺癌细胞的增殖来促进肿瘤的进展。来源于前列腺癌细胞系的CD44阳性的细胞中AR也是阴性的。然而，这些研究并未说明去势抵抗的出现和AR的上调是AR阴性的前列腺癌干细胞造成的［9］。Tian等［10］研究发现三种由CD133分选出来的前列腺癌干祖细胞内的AR启动子区域内的CpG岛上出现了不同的甲基化位点，进一步研究发现正常前列腺/前列腺癌干祖细胞内AR的低表达对于维持该细胞的干细胞特性是非常重要的，低水平的AR可以抑制该细胞的分化，促进该细胞的自我更新和增殖的能力。由于去势抵抗性前列腺癌的发生发展与前列腺癌干祖细胞的增殖有关，因此应用低甲基化药物处理这些前列腺癌干祖细胞可以改变AR的表达，使前列腺癌干祖细胞失去干性，从而达到抑制干祖细胞增殖的效果，为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了一个新的方向。
2前列腺癌中AR的乙酰化修饰
许多恶性肿瘤的发生发展过程中均存在组蛋白乙酰化的现象，其中包括前列腺癌。雄激素受体作为前列腺癌发生发展中的最重要的转录因子也存在乙酰化的现象。Tip60（Tat-interactive protein60kD），一种组蛋白乙酰化转移酶，可以通过C末端的HAT 区域直接乙酰化组蛋白H2A、H3和H4。研究发现Tip60在去势抵抗性前列腺癌组织中的表达水平异常增高，体内实验研究发现Tip60通过内在的乙酰化转移酶因子的活性，直接乙酰化AR［11］。组蛋白乙酰化转移酶P300和PCAF（p300/CBP-associating factor）通过乙酰化AR的3个赖氨酸残基，即Lys-630、Lys-632和Lys-633，诱导AR内在转录活性的增加。由此可见，AR是一个普遍的共激活子介导乙酰化的靶点。Tip60完全调控AR630和AR632/633的失败提示Tip60在KLKK修饰的前提下可以乙酰化AR所有的3个赖氨酸残基。研究结果提示Tip60激活AR结合到内源性前列腺癌特异性抗原（PSA）的启动子是与激素活跃度相关。综上所述，研究学者们一致认为Tip60作为一类性激素核受体特异性共激活子，在生理学范围内对AR的乙酰化和活化起到了重要的作用。虽然Tip60、P300和PCAF都能单独乙酰化AR的赖氨酸残基，即Lys630、Lys632和Lys633，但不分享相似的组蛋白乙酰化特异性底物。Tip60可以直接乙酰化组蛋白H4上的核小体DNA，而P300则可以随意的乙酰化所有的4种组蛋白。最近的研究发现Tip60可以通过乙酰化AR而增强AR的转录活性，促进AR 的核转移，从而导致去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖［12-13］。应用Tip60特异性抑制因子NU9056抑制Tip60对AR乙酰化作用，可以降低AR的表达水平，抑制前列腺癌细胞的增殖［14］。
组蛋白乙酰化转移酶P300与前列腺癌的进展相关。有研究发现在P300基因敲除小鼠模型中AR的表达减弱，这种现象在PTEN调低的前列腺癌细胞系中也得到了证实［15］。上述结果与临床上的结果相一致，即前列腺癌患者中P300与AR的的表达呈正相关。进一步研究发现PTEN的缺失促进AR在丝氨酸81位点的磷酸化，增加P300与AR的结合，从而乙酰化AR［15］。N-乙酰化转移酶捕获缺失蛋白1（N-acet?yltransferase arrest-defect1protein，ARD1）在前列腺癌中异常高表达，可激活AR下游靶基因，促进前列腺癌的进展，但并不能改变AR的表达水平，由于是乙酰化转移酶，因此有可能通过调节AR的乙酰化水平来激活AR下游的靶基因。Wang等［16］在前列腺癌LNCaP细胞系中调低ARD1可以抑制AR的乙酰化水平，从而减少AR与其靶基因启动子区域的相互作用。沉默P300的确可以降低总体AR的水平，但是不能减弱被ARD1乙酰化的AR的水平。而且，突变的AR在上述的3个赖氨酸残基（KLKK633）被谷氨酸盐所替代后仍然可以被ARD1乙酰化。这些数据提示AR基因上的ARD1乙酰化位点与P300不同。ARD1特异性乙酰化AR的位点需要随后的研究进一步证明。
众所周知，AR的乙酰化是受雄激素刺激所诱导的。然而，细胞受到其他的刺激也可以影响AR的乙酰化水平。蛙皮素，一种神经肽物质，在前列腺癌进展中发挥重要作用，能正向调节P300的活性。在Src 激酶的刺激下蛙皮素能够提高AR乙酰化水平［17］。
IL-4能够在雄激素缺乏的情况下，通过提高CBP/ P300水平来增强AR乙酰化，继而激活AR，最终促进去势抵抗性前列腺癌的发生［18］。AR的乙酰化是可逆的过程，可以被去乙酰化酶HDACs和Sirtuin1所逆转，使AR去乙酰化，从而降低AR的活性［19-20］。AR乙酰化也能够被罗莎玫瑰提取物［21］、白藜芦醇［22］、原花青素B3［23］、绿茶提取物［24］等所抑制，AR的表达和活性降低，从而导致前列腺癌细胞增殖减弱。
3非编码RNA对AR的调控
除了DNA的甲基化和乙酰化可以调节AR之外，其他的表观遗传性机制也可以影响AR的功能。近年来的研究发现一些非编码RNA，如miRNA和长链非编码RNA也参与了AR的调控，从而调控前列腺癌的发生与进展。
3.1miRNA与AR
miRNA是一种短链的非编码RNA，可以调节转录后特定基因的表达。通过与mRNA的3'UTR端相互作用，miRNA可以导致该mRNA的降解或者抑制其翻译成蛋白。研究证明miRNA参与多种生物学过程，且与肿瘤的发生密切相关［25-26］。近年来研究发现许多miRNA通过对AR信号通路的调节，促进或者抑制前列腺癌发生发展。有研究发现前列腺癌中let-7通过调节Myc的表达来抑制AR的表达和活性［27-28］。另一项研究发现miRNA-185能够结合到AR的3'非翻译区（3'UTR）的173～179核苷酸，从而能降低AR 的表达，抑制LNCaP细胞的增殖、迁移和侵袭［29］。有研究发现miR31通过与AR的DNA特定结合区域的直接相互作用，抑制AR的表达和活化，从而抑制前列腺癌的进展［30］。Hagman等［31］研究发现miR?NA-205与肿瘤的转移和患者的低生存率呈负相关，在去势抵抗性前列腺癌中呈低表达。机制研究发现miRNA-205能结合到AR的3'UTR端，同时下调AR 的转录与蛋白水平，从而抑制前列腺癌的进展。Shi 等［32］发现miRNA-124也可以直接靶向AR，最终引起P53的上调，从而促进前列腺癌细胞的凋亡。由此可见，众多miRNA对前列腺癌发生发展的作用机制都是通过与AR相互作用来实现的。
3.2lncRNA与雄激素受体
lncRNA是长度超过200个核苷酸的非编码RNA，缺乏开放的阅读框，不编码蛋白质，以RNA的形式在多种层面上调控基因的表达水平，并且还可作为修饰染色质复合物的支架［33］。有报道PRNCR1和PCGEM1两种长链非编码RNA，可以与AR相结合，增强配体介导和非配体介导的AR所调节下游基因活化和增殖［34］。PRNCR1与羧基末端乙酰化的AR 增强子相结合，而与DOT1L的联合需要募集另一种
PCGEM1长链非编码RNA，结合到被甲基化酶DOT1L（dot1-like protein）甲基化的AR氨基残基。PCGEM1对特异性蛋白标记物的识别需要组蛋白甲基化识别子Pygo2（pygopus2）的PHD区域增强对雄激素受体增强子到靶基因的启动子所形成的选择性循环的识别，这两种过表达的长链非编码RNA能够与短链或者全长的AR相互作用，最大限度的激活AR，进而导致配体非依赖性雄激素受体转录程序的激活和细胞的增殖［34］。因此，这两种长链非编码RNA可以作为治疗去势抵抗性前列腺癌新的靶点。4小结
前列腺癌是受表观遗传学机制调控的，其中最常见的为DNA的甲基化、乙酰化以及非编码RNA。雄激素受体信号通路是前列腺癌发生发展的最重要信号通路之一，即使在去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体信号通路也具有重要作用。AR的甲基化、乙酰化及非编码RNA对其的调控是前列腺癌由激素依赖性向去势抵抗性前列腺癌转变的重要机制之一。针对DNA甲基化、乙酰化以及非编码RNA所引起的前列腺癌的发生发展机制的治疗方法正处于初级阶段，无论是进一步的机制研究，还是针对这一领域的治疗方法的研究都需要科学研究者投入更多的精力。雄激素受体及其所调节的信号系统的表观遗传学机制将是人类攻克前列腺癌的重要方向。
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（2014-01-15收稿）
（2014-06-20修回）
（本文编辑：周晓颖）
作者简介
尚芝群博士。专业方向为激素受体、干细胞与泌尿
系肿瘤相关研究。
E-mail：
zhiqun_shang@https://www.doczj.com/doc/474325536.html,
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展
作者：尚芝群， 马媛， 田晶， 韩瑞发， 牛远杰， Zhiqun SHANG， Yuan MA， Jing TIAN， Ruifa HAN，
Yuanjie NIU
作者单位：天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基础医学重点实验室 天津市300211刊名：
中国肿瘤临床
英文刊名：Chinese Journal of Clinical Oncology
年，卷(期)：2014(16)
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56 CHINA MEDICINE AND PHARMACY 2014年4月第4卷第7期 ·短篇论著· 间歇性与持续性雄激素阻断治疗 晚期前列腺癌疗效比较 吴?松 赖海标 钟?亮 黄智峰 曾?晔 李?森 赖伟业 郑东祥 刘毅豪 唐荣志 黄新凯 广东省中山市中医院外一科，广东中山 528400 [摘要]?目的?比较间歇性与持续性雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的疗效以及治疗产生的副作用。 方法?选 取我科2012年1月~2013年1月收治的晚期前列腺癌患者76例，分为观察组（38例）及对照组（38例）。 观察组38例行间歇性雄激素阻断治疗即药物去势加抗雄激素药物，对照组38例行持续性雄激素阻断治疗 即手术去势加抗雄激素药物。比较两组患者的副反应发生率及治疗后的生活质量。 结果 观察组38例患 者发生潮热症状者13例（34.21％）、乳房胀痛者12例（31.58％）。对照组23例患者发生潮热症状者26例（68.42％）、乳房胀痛者25例（65.79％）。比较两组潮热症状及乳房胀痛的发生率差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后，观察组患者在肠道症状、性功能、尿路症状、骨痛、治疗相关症状方面都较对 照组有明显的改善，生活质量大大提高，两组对比差异有统计学意义（P＜0.01）。 结论 间歇性联合雄激素 阻断治疗可以明显降低患者治疗的副作用并且增加治疗后的生活质量，是晚期前列腺癌患者行雄激素阻断 治疗的首选方案。 [关键词]?前列腺癌；问歇性雄激素阻断；持续性雄激素阻断? [中图分类号]?R737.25 [文献标识码]?B [文章编号]?2095-0616（2014）07-56-03 Efficacy comparison of intermittent and continuous androgen deprivation therapies for advanced prostate cancer WU?Song LAI?Haibiao ZHONG?Liang HUANG?Zhifeng ZENG?Ye LI?Sen? LAI?Weiye ZHENG?Dongxiang LIU?Yihao TANG?Rongzhi HUANG?Xinkai First Department of Surgery, Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhongshan 528400, China [Abstract] Objective To compare the efficacy and side effects of intermittent and continuous androgen deprivation therapies in the treatment of advanced prostate cancer. Methods Seventy-six patients with advanced prostate cancer treated in our department from January 2012 to January 2013 were selected and divided into the observation group (38 patients) and the control group (38 patients). The observation group received intermittent androgen deprivation therapy, namely medical castration plus anti-androgen drugs; The control group received continuous androgen deprivation therapy, namely surgical castration plus anti-androgen drugs. The incidences of side effects and the post- treatment quality of life of the two groups were compared. Results In the observation group, 13 patients (34.21%) had hot flash symptom and 12 patients (31.58%) had breast distending pain. In the control group, 23 patients (68.42%) had hot flash symptom and 25 patients (65.79%) had breast distending pain. The two groups were significantly different in the hot flash symptom and the breast distending pain (P＜0.05). After treatment, the observation group improved more significantly than the control group in the intestinal symptoms, sexual function, urinary symptoms, bone pain and treatment-related symptoms and the quality of life improved largely, with statistically significant differences between two groups (P＜0.01). Conclusion Intermittent androgen deprivation therapy can significantly reduce the patients’side effects and increase post-treatment quality of life, which is the first choice of patients with advanced prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. [Key words] Prostate cancer; Intermittent androgen deprivation; Continuous androgen deprivation 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性恶性肿瘤中致死率十分高的疾病之一，其发病率现在也是呈不断上升趋势。在美国，其年新发病例数约为男性癌症每年新发病例的29％，居所有男性恶性肿瘤的第1位，男性恶性肿瘤致死原因中其占相关死亡总数的9％，居第2位[1-2]。虽然我国前列腺癌的发病率较欧美国家要低，但随着我国人口的不断老龄化和辅助检查水平的不断提升，前列腺癌的发病人数也是在不断上升。但是由于我们对于前列腺癌筛查工作开展比较晚，所以许多患者在确诊时已为
（六）、前列腺癌内分泌治疗 早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生调亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略：1.抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势（黄体生成素释放激素类似物，LHRH-A）； 2.阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成，以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。 内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮、或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。 内分泌治疗的方法包括：①去势；②最大限度雄激素阻断；③间歇内分泌治疗；④根治性治疗前新辅助内分泌治疗；⑤辅助内分泌治疗。 1．适应症[1] 1). 晚期前列腺癌，包括N1和M1期（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。 2). 局限性早期或晚期前列腺癌，但无法行根治性前列腺切除或放射治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。 3). 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。 4). 配合放射治疗的辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。 5). 治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。 6).治愈性治疗后远处转移（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。 7). 间断性内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。 8).雄激素非依赖期的雄激素持续抑制（去势）。 2．去势治疗(Castration) 1). 手术去势 手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（去势水平）。主要的不良反应是对患者的心理影响。 2). 药物去势 黄体生成素释放激素类似物（LHRH-A）是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的
雄激素依赖型与非依赖型前列腺癌基因 芯片数据分析 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
作者：罗烈伟，马文丽,郑文岭 【摘要】目的根据高通量基因表达谱数据,采用数据挖掘技术识别前列腺癌相关的特征基因与功能,探讨雄激素非依赖型前列腺癌形成的分子机制。方法应用GeneSifter在线分析软件对6个雄激素依赖型前列腺癌(ADPC）和6个雄激素非依赖型前列腺癌(AIPC）基因芯片数据分成两组进行分析。结果筛选得到348个差异表达基因，并发现这些差异表达基因涉及的生物学过程和KEGG通路的一些相关基因。结论雄激素非依赖型前列腺癌的形成可能与GREB1 protein基因表达下调有关，并在细胞通讯和细胞黏附等过程和通路方面与雄激素非依赖型前列腺癌的形成有一定关系。 【关键词】 ADPC；AIPC；基因表达谱；数据分析 Abstract:Objective To investigate the molecular mechanisms of androgen-independent prostate cancer using microarray data.Methods Microarray data from the Gene Expression Omnibus (GEO) was used to examine the molecular changes between androgen-dependent and independent primary prostate tumors. This dataset was analyzed with GeneSifter microarray analysis software (VizX Labs,Seattle,WA).Results After filtering the data,348 differentially expressed genes were identified. Gene Ontology and KEGG analysis showed that the genes are correlated with RNA metabolism,cell
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展* 尚芝群马 媛田晶韩瑞发牛远杰 摘要 雄激素受体（androgen receptor ，AR ）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标，在去势抵抗性前列腺癌 （castration resistant prostate cancer ，CRPC ）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。表观遗传学的改变在前列腺癌的发展中具有重要作用。甲基化、乙酰化及非编码RNA 可以通过对雄激素受体信号通路的调控促进或者抑制前列腺癌的发生发展。本文将近期关于前列腺癌雄激素受体信号通路表观遗传学的调节机制进行综述。 关键词 雄激素受体表观遗传学超甲基化去势抵抗性前列腺癌 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20141146 Epigenetic regulation of androgen receptors in prostate cancer Zhiqun SHANG,Yuan MA,Jing TIAN,Ruifa HAN,Yuanjie NIU Correspondence to:Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@https://www.doczj.com/doc/474325536.html, Department of Surgical Urology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin Key Laboratory of Urology Based Medicine,Tianjin 300211,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China Youth Project (No.81302211,81202024)and Na-tional Special Project for International Cooperation in Science and Technology (No.2012DFG32220)Abstract The androgen receptor (AR),a nuclear hormone and transcription factor,is the most therapeutic relevant target in pros- tate cancer (PCa)and in the castration-resistant prostate cancer (CRPC).Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC.Recent work has revealed the importance of epigenetic events in-cluding the regulation of AR signaling by methylation,acetylation,and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa.We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation of AR signaling in PCa. Keywords:androgen receptor,epigenetics,hypermethylation,castration resistant prostate cancer 作者单位：天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基础医学重点实验室（天津市300211） 本文课题受国家自然科学青年基金（编号：81302211，81202024）和国家国际科技合作专项（编号：2012DFG32220）资助通信作者：牛远杰niuyuanjie9317@https://www.doczj.com/doc/474325536.html, 前列腺癌（prostate cancer ，PCa ）是西方国家男性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在2013年已经超过肺癌占据首位［1］。尽管大多数前列腺癌在早期就可以被诊断出来，但是当前对前列腺癌的治疗仍然面临着巨大的困难。前列腺癌在我国的发病率和致死率也逐年升高，与欧美国家不同，由于我国对易感人群行普查工作的相对滞后，大多数的初诊前列腺癌患者是晚期前列腺癌。对这类患者采用雄激素阻断治疗（androgen ablation therapy ，ADT ）是当前公认的治疗手段。然而，在经过1.5至2年的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为对去势不敏感前列腺癌阶段，即“去势抵抗性前列腺癌”。几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈转移性进展的去势抵抗性前列腺癌，而最终导致患者死亡。因此，去势抵抗性前列腺癌的发生发展和转移的机制是国际泌 尿外科学界研究的难点和热点，也是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。 雄激素受体是一种细胞核内的性激素受体，通过与其配体雄激素结合而被激活。与雄激素结合后，雄激素受体与胞浆内热休克蛋白90解离，转移至细胞核内。在细胞核内，雄激素受体与雄激素反应元件（androgen response elements ，AREs ）结合，激活下游靶基因［2］。在所有关于雄激素受体在前列腺癌中功能的研究中，雄激素受体均发挥了重要的作用，而且雄激素受体信号通路在大多数来源于去势抵抗性前列腺癌患者的细胞内仍然具有重要作用［3］。 表观遗传学是指在不改变基因DNA 序列的前提下，通过某些机制引起可遗传基因表达或细胞表型的变化［4-5］。表观遗传学主要包括DNA 甲基化、染色质改变、X 染色体失活、非编码RNA 调控等内容。DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 在去势抵抗 ·国家基金研究进展综述 ·
文章编号：1005-619X(2014)10-0923-02 DOI 编码：10.13517/https://www.doczj.com/doc/474325536.html,m.2014.10.038 浓度在0.5h后达到高峰值。若治疗效果不佳，可在注射15min后再次进行注射，注射所使用最大剂量应小于2mg。采用我院自制的宫腔填塞纱条，纱条大小为8cm×2m，共为4层。在使用前先将其放入碘酒中进行浸泡，之后挤干碘酒，术中针对带胎盘剥离后术者可一手放于腹部固定宫底，一手握卵圆钳按照顺序将纱条填塞入宫腔，并按照从上到下一次填塞纱条，且保证不留出空隙，避免因填塞不均匀后受力不均匀情况，有利于宫腔出血顺利从宫颈流出。术后进行缝合时，注意不能将纱条缝合到子宫。术后24h将纱条取出，并采用统计方法统计具体出血量情况，取出前先给予患者静滴缩宫素，促进宫缩，便于顺利取出纱条。实施消毒后，采用卵圆钳将纱条缓慢从宫口牵出，并注意观察是否有出血情况发生，以及取出纱条的完整性。术后常规给予患者静滴抗生素3d进行治疗，防止发生感染。统计2h以及24h的平均出血量情况。 1.4统计学分析本次研究数据资料采用SPSS 10.5统计 软件分析处理，计量资料采用t 检验， 采用均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验， P ＜0.05为组间比较差异有统计学意义。2结果 2.1治疗效果甲组止血有效率为8 3.3%(25/30)，其余患者采用子宫以及髂内动脉切除、结扎子宫动脉等方法止血治疗；乙组止血治疗有效率为97.5%(39/40)，仅1例患者出血量高于2000mL，采用子宫切除术将子宫切除。对比两组患者的治疗效果，乙组止血有效率优于甲组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 2.2止血时间对比两组患者的2h、24h平均出血量情况(表1)。 从上表中可以看出，乙组患者的2h、24h平均出血量 均明显少于甲组，组间对比差异有统计学意义(P ＜0.05)。3讨论 随着当前剖宫产实施率不断增加，各种产后并发症发生情况也不断增加，严重危及产妇生命健康，其中最为严重的并发症为产后出血。分析其发生的原因，分别为胎儿 原因、母体原因以及胎盘原因[1]。其中胎盘早剥、 妊高征、妊娠期糖尿病等因素均可能导致产后出血发生。临床传统采用产后出血治疗方法为缩宫素、子宫按摩、结扎子宫 动脉，若治疗均无效时，可实施子宫切除治疗[2] 。而采用子宫切除对患者正常生理以及心理造成较大的创伤，影响女性正常的生育功能。欣母沛为一种长效缩宫素，可用于常规缩宫素治疗无效，因宫缩乏力而出现失血情况。其作用机制主要是甲基取代15-羟基，可对15-羟基氢酶起到较好的灭活效果，延长药物的半衰期，增强其生物作用效果，可有效刺激子宫肌瘤发生收缩，其治疗因子宫收缩乏力而导致子宫出血，效果显著[3]。宫腔填塞纱条止血是利用压迫作用效果，为一种传统的控制产后出血方法，但若填塞不当，可能会导致感染情况发生。随着临床医学技术的不断发展以及抗生素药物的不断更新换代，新的抗生素 抗菌效果良好，可有效控制感染情况发生[4] 。宫腔填塞纱条后，可对宫腔产生压迫，扩张宫腔，导致子宫出现发射性收缩止血，且在机体凝血机制作用下，大量释放以及激 活凝血因子，起到较好的止血效果[5]。本次研究中， 乙组患者采用宫腔填塞纱条联合注射欣母沛后，止血治疗有效率为97.5%，2h、24h出血与甲组相比明显减少，组间比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 综上所述，在剖宫产产后出血中采用宫腔填塞纱条联合注射欣母沛治疗，可有效提高止血治疗效果，应用效果良好。参考文献： [1]李义霞.宫腔填塞纱条加欣母沛治疗产后出血80例疗 效分析[J ].湖南中医药大学学报，2013，33(6)：60-61.[2]刘利军.欣母沛联合宫腔填塞治疗剖宫产产后出血的 临床观察[J ].中国社区医师，2013，15(9)：137. [3]林东红.子宫肌注射欣母沛联合宫腔填塞治疗剖宫产 产后出血的临床观察[J ].中国医学创新，2012，9(12)：101-102. [4]周世平.子宫腔填塞纱条联合欣母沛治疗产后出血的 临床观察[J ].临床合理用药，2012，5(5B )：39-40.[5]李萍，常林利，罗晓勘.欣母沛联合宫腔填塞纱条治疗 产后出血121例疗效观察[J ].现代临床医学，2010，36(5)：377-379. (收稿日期：2014-04-22) 表1两组患者的2h、24h平均出血量对比(x ±s ) 组别2h平均出血量(mL) 24h平均出血量(mL) 甲组734±531031±68乙组 324±52 719±67 单纯去势和完全雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的效果对比 栾志德 (吉林省集安市清河镇热闹卫生院，134214) 【摘要】目的 比较分析单纯去势及完全雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的临床疗效。方法 以我院收治的88例前列腺癌患者作 为本次的研究对象，以治疗方式的不同将其分为观察组和对照组，各44例，对照组44例研究对象采用单纯去势治疗，观察组44例研究对象则采用完全雄激素阻断治疗，比较两组研究对象的生存状况。结果 两组研究对象经不同方式治疗后其总体平均疾病 特异性生存时间(DSS)及疾病无进展生存时间(PFS)比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05)；而对于有或无转移晚期前列腺癌患者经单纯去势及完全雄激素阻断治疗后其DSS及PFS比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)；对于行完全雄性激素阻断治疗的有转移晚期前列腺癌患者，行比卡鲁胺与氟他胺治疗患者，其PFS差异有统计学意义(P ＜0.05)。结论给予晚期前列腺癌患者单纯去势及 完全雄激素阻断治疗均可取得良好的效果；但对于无转移的前列腺癌患者应以单纯去势治疗为主，而对于有转移的前列腺癌患 者则应以完全雄激素阻断治疗为主。 【关键词】单纯去势；完全雄激素阻断；晚期前列腺癌
#论著# 前列腺癌与雄激素受体基因(CAG)n 重复多态性的关系 王钢 陈光椿 王晓慧 夏冰 张金山 卢建 =摘要> 目的 探讨前列腺癌(PC)与雄激素受体(AR)基因(CAG)n 重复多态性的关系。 方法 应用DNA 双链循环测序方法对34例PC 组织与癌旁正常组织、2例PC 患者外周血白细胞内的A R 基因(CAG)n 重复数进行测定。 结果 同一PC 患者的癌组织与癌旁正常组织(CA G)n 重复数相同;36例患者癌组织A R 基因(CAG)n 呈重复多态性,平均20.06,显著低于正常组织,差别有显著性意义(P <0.05);不同分化程度的癌组织(CAG)n 重复数差别无显著性意义(P >0.05)。 结论 A R 基因(CAG)n 重复数改变的体细胞突变在PC 癌细胞中罕见,该重复数的减少可能与PC 发病相关。 =关键词> 前列腺肿瘤; 癌; 受体,雄激素; 基因 Study on the polymorphism of (C AG)n repeats within androgen receptor gene in patients with prostate cancer WA N G Gang ,CH EN Guangchun,WA N G X iaohui,et al.Dep ar tment of Pathop hysiology , Second M illitary M edical University ,Shanghai 200433,China =Abstract > Objective T o study t he relationship between polymorphic (CAG)n repeats of androgen r eceptor(A R)gene and occurrence o f prostate cancer (P C). Methods (CA G)n repeats of both malig -nant cells and adjacent nonmalignant cells from 34paraffin -embedded PCs,and that of peripheral blood cells from 2PC patients w ere assessed using dsDN A cycle sequencing. Results T he number of (CAG )n re -peats in malignant cells w as equal to that in adjacent nonmalig nant cells from the same par affin -embedded PC;the mean of (CAG)n r epeats in the 36P C patients was 20.06w hich w as sig nificantly smaller than t hat of normal men (P <0.05),althoug h no significant difference in t he po lymorphic distributio n of (CA G)n was found among various grades of PC (P >0.05). Conclusions Shortening of (CAG )n re -peats w ithin AR gene may be associated with the occurrence of PC. =Key words > Prostate neoplasms; Carcinoma; R eceptor,androg en; G enes 基金项目:国家自然科学基金(39670300) 作者单位:200433上海,第二军医大学病理生理学教研室 前列腺癌(PC)为雄激素依赖性肿瘤,雄激素受体(AR)作为介导雄激素生物学效应的关键大分子在PC 的发生、发展过程中有重要地位。AR 由位于 X 染色体q 11-12的单拷贝AR 基因编码,后者含有8 个外显子和7个内含子。其中第一外显子内含有(CAG)n 三核苷酸重复/微卫星序列,该重复序列在人群中呈现出多态性[1] 。近年来研究发现,该多态 性重复序列与PC 发病之间存在相关性[2,3] ,但也 有不同结论 [4] 。我们在研究了中国正常男性AR 基 因(CAG)n 多态性的基础上[5],对该重复多态性与 PC 发病之间的关系进行探讨。 材料与方法 一、试剂 C -32P -ATP 系北京亚辉医学工程公司产品,DNA 测序试剂盒为美国Epicenter 公司产品。 二、标本 34例PC 病理石蜡切片标本及2例PC 患者外 周血标本,病理诊断为浸润性腺癌。其中高分化8例,中分化13例,低分化15例。 三、方法 1.组织细胞DNA 提取:石蜡切片经HE 染色后在显微镜下划分开癌组织和癌旁正常组织,以此为
前列腺癌 前列腺癌的流行病学 前列腺的位置示意图 前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异，目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。在欧洲，前列腺癌占全部男性癌症人数的11%，占全部男性癌症死亡人数的9%[11]。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。且增长比欧美发达国家更为迅速。前列腺癌患者主要是老年男性，新诊断患者中位年龄为72岁，高峰年龄为75~79岁。在美国，50岁以下男性前列腺癌发病率较低，但是大于50岁，发病率和死亡率就会显著增长，在我国，城乡发病率存在较大差距，特别是大城市的发病率更高。前列腺癌的发病率和死亡率仅次于肺癌，位居癌症死亡的第二位。在大多数病例中，前列腺癌在年龄较大的男性中发展缓慢，并不会导致死亡。
引起前列腺癌的危险因素尚未明确，已经被确认的包括;年龄，种族和遗传性。最重要的因素之一是遗传。如果一个直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍。此外其他可能的高发因素有：高动物脂肪饮食等。雄激素在前列腺的发育和前列腺癌的进展过程中起关键作用。 前列腺癌发病的临床特点 由于PSA筛查的广泛使用以及公众对前列腺癌认知度高，美国75％的前列腺癌患者仅有PSA的异常。90年代以来美国前列腺癌患者的5年生存率在90％以上。而国内大部分患者是以尿路症状或骨痛而就诊，一项多中心研究显示：仅6.2％的患者是由于PSA升高而被发现，就诊患者的PSA中位数为46.1ng/ml[8]。由于大部份患者病变已为晚期，长期预后不佳。 前列腺癌的病理类型 前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。前列腺癌约75%起源于外周带，20%起源于移行带，5%起源于中央带 前列腺癌的常见症状 在前列腺癌的早期，由于肿瘤局限大多数前列腺癌病人无明显症状，常在体检时偶然发现，也可在良性前列腺增生手术标本中发现。
晚期前列腺癌采用间歇性雄激素阻断治疗临床疗效分析 摘要】目的：探究晚期前列腺癌患者使用间歇性雄激素阻塞治疗临床疗效。方法：选择本院收治的晚期前列腺癌患者50例，将其按照入院时间不同随机分为 对照组、观察组，一组25例。对照组患者实施持续性雄激素阻断治疗，观察组 患者实施间歇性雄激素阻断治疗，对比临床疗效。结果：观察组患者治疗效果、 生活质量评分均高于对照组，并发症发生率低于对照组，差异性具有统计学意义：P＜0.05。结论：对晚期前列腺癌患者使用间歇性雄激素阻断治疗效果十分明显， 令人满意。 【关键词】晚期前列腺癌；间歇性雄激素；阻断治疗；应用价值 【中图分类号】R737.25 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）33-0187-02 前列腺癌近年来发病率显著上升，该疾病属于男性恶性肿瘤中致死率较高的 疾病之一，严重危害到男性人群身体健康[1]。受到患者病情、前列腺癌分期影响，该疾病主要采取放疗、雄激素阻断等方式进行治疗，由于临床上对前列腺癌筛查 工作开展时间较晚，因此很多患者在确诊时已经属于晚期，给治疗带来较大的影响。相关研究证实间歇性雄激素阻断治疗前列腺癌效果显著，能够提高患者治疗 后的生活质量。在本次研究中，针对本院的收治的前列腺癌患者进行深入研究， 分析间歇性雄激素阻断治疗晚期前列腺癌的临床疗效，以下是详细内容。 1.资料和方法 1.1 资料 选择2013年1月到2017年1月在本院接受治疗的晚期前列腺癌患者进行研究，从中随机抽出病例数50例，将其按照入院时间不同随机分为对照组、观察组，一组25例。对照组患者实施持续性雄激素阻断治疗，观察组患者实施间歇 性雄激素阻断治疗。所有患者在入院后均接受病理学检查确诊为前列腺癌，参与 本次研究者均为首次治疗，在开展研究前知晓并签署知情同意书。 对照组患者中，年龄范围：60岁～84岁，平均年龄值为：77.9±3.5岁，Gleason评分：2～4分者5例、5～6分者6例、7～10分者14例； 观察组患者年龄范围：62岁～85岁，年龄平均值为：77.8±3.4岁，Gleason 评分分别为：2～4分者4例、5～6分者6例、7～10分者15例。 对比两组晚期前列腺癌患者的基本资料，数据差异性无统计学意义：P＞0.05。 1.2 方法 对照组晚期前列腺癌患者实施持续性雄激素阻断治疗，具体方法为：对患者 实施持续性给予抗雄激素阻断药进行治疗。 观察组晚期前列腺癌患者给予间歇性雄激素阻断方法：给予3.6mg戈舍瑞林 进行肌肉注射治疗，间隔28d注射一次，辅以比卡鲁胺进行治疗（50mg），每天一次，共治疗4～6个月。对患者的睾酮、前列腺特异抗原值进行检测，嘱咐患 者定期入院复诊[2]。当前列腺特异抗原值降低到0.2ng/ml，维持上述用药量，持 续3个月后停止用药。当前列腺特异抗原值上升至4ng/ml，停止第一周期用药， 进入第二周期用药，根据患者的治疗效果调整联合用药量，直到患者产生雄激素 抵抗或临床症状出现转移停止用药。 1.3 观察指标 观察对比两组晚期前列腺癌患者的临床治疗效果、治疗后生活质量评分以及 并发症发生率。临床治疗效果包括：肠道症状、骨痛、尿路症状、性功能等评分。
目录 附录 (1) 中文摘要 (2) 英文摘要 (4) 前言 (6) 研究对象和方法 (8) 1.研究对象 (8) 2.入选标准 (8) 3.随诊方法 (8) 4.治疗方法 (8) 5.相关定义 (9) 6.数据处理与统计 (10) 结果 (11) 1.总体情况..................... .. (11) 2.单因素和多因素Logistic回归分析 (13) 3.受试者工作曲线（ROC曲线）.................................. (14) 4.Kaplan-Meier生存分析 (17) 讨论 (19) 结论 (24) 参考文献 (25) 综述 (29) 致谢 (45) 万方数据
福建医科大学硕士学位论文 1 附录 英文缩写 英文全称 中文全称 CRPC Castrate-resistance Prostate Cancer 去势抵抗性前列腺癌 PSA Prostate-specific Antigen 前列腺特异性抗原 ROC Receiver Operating Characteristic curve 受试者工作曲线 ADT Androgen-deprived Therapy 雄激素剥夺治疗 AJCC American Joint Committee On Cancer 美国癌症联合会 TNM TNM classification TNM 分期 AUC Area Under The Curve ROC 曲线下面积 PSAD Prostate-specific Antigen Decline PSA 下降速度 MAB Maximal Androgen Blockade 全雄激素阻断 PSAn Prostate-specific Antigen nadir PSA 谷值 万方数据
前列腺癌治疗药物-雄激素受体（AR）抑制剂 寇芮 前列腺癌(Postate cancer, PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位，居发达国家死亡率为癌症总死亡率的第三位[1]。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到2020年前列腺癌将会成为我国男性癌症死亡的第三大疾病[2]。 引起前列腺癌的危险因素尚未明确，但是其中一些已经被确认。最重要的因素之一是遗传。如果一个直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍。2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5~11倍。流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄大约早6~7年[3]。前列腺癌患病人群中一部分亚人群（大约9%）为“真实遗传性前列腺癌”，指的是3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病（55岁以前）。外源性因素会影响从所谓的潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程。这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素。其他危险因素包括维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄入。阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素D的水平，可能是前列腺癌的保护因子[4]。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为前列腺癌的预防因子[5]。 前列腺癌发病早期是对雄激素依赖性的，其前期治疗主要采用雄激素去除疗法（Androgen deprivation therapy，ADT），包括手术去势法和药物去势法。大多数前列腺癌患者早期对雄激素去势治疗（ADT）效果良好，病情得到缓解，但ADT不能治愈前列腺癌，经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)，当病情复发进展到CRPC后患者对ADT不再敏感，其中位生存期小于20个月[6]。 目前治疗CRPC的药物主要有雄激素合成抑制剂或雄激素受体拮抗剂。 阿比特龙（abiraterone，Zytiga）具有选择和不可逆性抑制细胞色素P450（CYP 450）17,20 裂解酶，通过抑制肿瘤细胞雄激素合成的关键酶CYP17来降低肿瘤细胞内雄激素浓度，治疗CRPC。2011年4月阿比特龙治疗晚期前列腺癌获美国