药品生产验证指南The final revision was on November 23, 2020
药品生产验证指南第一篇总则
第一章
验证的由来及意义
第一节引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。
在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。
第二节验证的由来
同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。
世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。
——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生．——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌(Enter －obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。
——1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从
美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：
①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；
②厂房及空调净化系统；
③灭菌柜的设计、结构及运行管理；
④产品的最终灭菌；
⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用;
⑥与产品质量相关的公用设备；
⑦仪表、仪器及实验室管理;
⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程：调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员缺乏必要的培训等．FDA将这类问题归结为“过程失控”——企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要
的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。
第三节术语、缩略语
第四节由各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件，实际生产中采用的工艺条件通常以程序来描述，如115℃，
35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP 1992、美国cGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。
第五节(1) Automated Quality Assurance Inspection Equipment(AQAI)／在线自动质量保证检查设备如标签条形码系统、称量自动检查系统等。
第六节(2)Bioburden／生物负荷存在于原辅材料及其中间产物中的微生物(杂菌或标准中规定菌株)的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果(杂菌或标准中规定菌株)没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数(污染水平)及污染菌耐热性检查。
第七节(3)Business Planning & Control System (BPCS)／业务计划及控制系统。
第八节(4)Challenge test/挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。
第九节(5)CIP／在线清洁Cleaning in Place的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。
第十节(6)Certification／合格证明常指某一机器设备／设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件。
第十一节(7)Concurrent Validation／同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。
第十二节(8)Design Qualification (DQ)／设计确认通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。
第十三节(9)Edge－of－failure／不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺失控，产品不合格。第十四节(10)Good Engineering Practice (GEP)／工程设计规范。
第十五节(11)HVAC／空调净化系统是Heating Ventilation and Air Conditioning的译意。洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。
第十六节(12)Installation Qualification (1Q)／安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。
第十七节(13)Laboratory Information Management System (LIMS)／实验室信息管理系统。
第十八节(14)Material Requirements Planning (MRP)／物料需求计划系统。
第十九节(15)Operational Qualification (OQ)／运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。
第二十节(16)Out－of－specification Results／检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。
第二十一节(17)Performance Qualification (PQ)／性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。第二十二节(18)Piping & Instrument Diagrams (P&IDS)／管线仪表图。第二十三节(19)Poly－alpha Olefin (PAO)／聚－α烯烃一种用于高效过滤器检漏的新材料。
第二十四节(20)Process Flow Diagrams (PFDS)／工艺流程图。
第二十五节(21)Product Validation／产品验证指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。
第二十六节(22)Process Validation／工艺验证也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过程的验证。
第二十七节(23)Prospective Validation／前验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。
第二十八节(24)Retrospective Validation／回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
第二十九节(25)Revalidation／再验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。
第三十节(26)Systems，Application and Products in Data Processing (SAP)／应用及产品数据处理系统一种具有材料控制、产品成本核算及需求管理功能的计算机管理系统。
第三十一节(27)SIP／在线灭菌Sterilization in Place的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。冻干腔室用环氧乙烷灭菌也属在线灭菌。
第三十二节(28)Turnover Packages／验证文件集系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称。
第三十三节(29)Utility Flow Diagrams (UFDS)／公用介质流程图。
第三十四节(30)User Requirement Specification (URS)／用户需求标准或用户技术要求。
第三十五节(31)Validation Protocol／验证方案一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验证结果可以认可的标准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容，二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。
第三十六节(32)Validation Master Plan／验证总计划验证总计划，也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系
统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件理要求，验证大体进度计划等内容。
第三十七节(33)Validation Plan／验证计划验证总计划需要将整个项目分成若干系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一系统制订一验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。第三十八节(34)Validation Report／验证报告对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。
第三十九节(35)Worst Case／最差状况系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。
第四十节计算机系统验证中的其他术语因其专业性强，列在第六篇“计算机系统验证管理”中。
第四十一节以上术语中，Qualification(确认)和Validation(验证)的词意较难区别。在美国FDA官员编写的《药品生产验证》(Pharmaceutical Process Validation)中，他们认为这两个词系同义词。
第四十二节“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。我国《规范》 (1998年修订)中“验证”一章中有关词汇的词义基本与FDA的一致。就本书第一版中有关“验证”的定义，曾与美国FDA通晓中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国《规范》第三十六条中提到的
“设备验证”，指的是设备或系统安装确认(1Q)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进人工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ只涉及它的空车运行试验，PQ则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净工作台，PQ的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。国内有的学者用图1—1来阐述各项验证的相关性。不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，Product通常指药品，在ISO／DIS 8402—1991《质量管理与质量保证词汇》中，则指活动或过程的结果，它可以指硬件、软件、它们的组合甚至可以是其对环境的影响；Validation在该《词汇》中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意义”的事实。
第四节验证的内涵
我国《规范》(1998年修订)在第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。
多年来GMP的实践使越来越多的人认识到：
①药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。
②人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。
③过程管理遵循动态法则。在按“标准”对影响质量的各个因素加以监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法对“标准”进行必要而适当的修订。“标准”应依托于过程并最终为过程受控服务。从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如人员通过培训考核上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了规定的标准。验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。
第五节
企业实施验证的原则要求
WHO GMP l992在其第一部分“制药工业的质量管理”第5节中阐述了对验证的原则要求，指出：“验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案
进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程／方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。”
接着，它对工艺验证(Process Validation)提出了如下具体要求：
①关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；
②采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；
③生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。
我国《规范》(1998年修订)以第七章整篇的篇幅阐述了验证的要求。其内容与WHOGMP指南一致，但增加了验证不同阶段的工作内容、验证的组织及实施、文档管理等方面的条款。
遵循WHOGMP指南及我国《规范》(1998年修订)对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准：
①必须制订验证总计划并按计划实施验证。
②有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。
③必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。
④验证方案应当包括验证目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。
⑤系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案(1Q)进行确认。
⑥必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。
⑦必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行。
⑧除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件。
⑨定期进行预防性维修及校正／校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。
⑩应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。
○11系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。
○12与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。
○13原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。
○14已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归档。
○15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查／校正或试验，以确保其已验证过的状态。
第二章
项目设计建设中的验证
第一节
将验证哲理融入设计
实施GMP认证制度对我国制药业有相当大的影响，尤其在中国加人世贸组织后，将迎来更大的挑战，一些企业厂房：飞设备陈旧，不经改造不可能通过GMP认证，需要对老厂立项进行技术改造；另一些；有雄心和一定实力的企业则试图以更高的标准建厂，在这种形势 F，，理解项目设计建设中的验证思想显得特别重要。
质量保证的理念告诉我们：
·药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的；
·药品质量不是检查或检验出来的；
·药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。
同药品生产的哲理一样，符合GMP要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合GMP的要求。实践证明，符合GMP的要求远不是项目一
开始就能够自行转化为现实的事，它必须从项目初步设计开始，在设计、建造和试车全过程中通过各种努力才能实现。许多项目陷入误区，没有确保符合GMP的要求，与设计不合格有关；或认为只要设计按GMP做了，验证的要求就一定会得到满足，剩下的工作只是按设计施工，做好记录。然而事实往往把良好的愿望
远远地抛到了一边。例如，某厂建了一套纯化水系统，注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回路，以为遵循了GMP原则，但忽视了其他必要的防止微生物生长的措施，预处理及处理均没有考虑防止微生物污染的措施，产水段及用水回路缺乏足够的取样点，系统运行状况无法监控，以致在投人生产使用时，使用回路的微生物污染大大超过了饮用水的标准。另一个厂将近百米纯化水管路埋人地下，以致不仅需要时无法将管路系统中的积水排空，而且难以检查维修。又如，在非最终灭菌无菌产品厂房设计中，将无菌灌装与不需要无菌制备的配液放在同二级区，没有分隔，形式上提高了配液的级别标准，
实际上大大增加了最终成品微生物污染的风险。这类设计方面的缺陷，’应在审查中及早查明，及早纠正。
另外，验证及确认的结果会证实设计是否有误。验证管理中要求对出现的偏差进行调查及评估则是纠正设计差错的重要手段。好的设计可以用验证来证实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，开及时采取纠正措施，二者相辅相成。例如，某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜，底部循环水装有滤网，以防止灭菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进人喷淋系统。安装确认中曾发现喷淋效果异常，经
查系破碎的玻璃堵塞喷淋头所致，进一步调查表明，造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部．的弧形完全吻合。此问题不仅影响循环水喷淋的均匀分布及产品受热的均
匀性，而且有可能造成循环泵的损坏。将安装确认的结果及时通报后，对原设计作了一点微小的修改，就把影响质量的风险排除了。这类事件在工程建设中并不少见。
由此看来，世上没有绝对完美的设计。在设计期间，为了使整个项目符合GMP的要求，需要对GMP的各种原则不断进行回顾审查并协调设计。要防止顾此失彼的情况发生，以保证符合GMP要求的不只是单个的系统或项目的某个组成部分。应当知道，只有将 GMP的各种原则最佳运用，使设计的各个方面匹配后，才会使项目完全符合GMP的要求。为了实现这一目标，要经常召开GMP碰头会，通报验证的进展＼结果及出现的偏差，对影响GMP 的关键区域或系统重点进行讨论。指定专人从事项目的GMP协调是个好办法，有利于设计单位、施工单位飞建设单位及主管药监部门之间在GMP问题上的良好沟通。
既然验证的哲理是设计的重要指导思想，因此负责验证的人员应尽早介入设计，和建设单位一起确定验证总的思路，包括起草验证总计划，确定实施确认和验证的框架原则，为良好的设计创造必要的条件。
第二节
重视项目建设中的清洁建设现代化的药厂不仅需要好的设计，而且需要高素质的施工队伍。施工队伍的素质极大地影响工程质量，不文明施工给验证及整个工程建设带来麻烦的情况时有发生。例如，某一新建项目的水系
统在试车时，发现水压很大，供水量却大大低于设计标准，后采在系统确认中查明，管道系统有几处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物，如电焊条断头＼铁屑等，结果系统不得不重新清洗，拖了确认的进度。又如，在灭菌柜验证时，发现同一灭菌程序运行时，两台同一型号并联安装的灭菌器获得的几值相差较大。经查，其中一台灭囱釜冷却水的进水阀被一木块堵塞，在冷却阶段时冷却水的流量大为减少，产品的冷却速度广慢。这些情况告诉我们，必须重视项目建设中的清洁，必须在施工队伍的业务培训中灌输质量保证的理念，必须对项目建设中的清洁实施严格的监督管理o．
药品生产需要洁净厂房。任何一种注射剂的生产都需要在非常严格控制的清洁环境中进行。洁净环境必须监控并符合各种严格的标准。因此，应当从两个方面去阐明对清洁的要求：一是对厂房设备的设计要求；二是厂房的建筑要求，以便保持符合GMP要求的生产环境。一、厂房建造中的清洁厂房建造就其特点采说，施工作业事实上总会影响到清洁环境。在建造无菌药品的生产厂房时，应当让承包商和建设单位的员工充分理解GMP对厂房建造的要求，以便在施工中采取必要的措施减少负面影响。应当注意一般工作区的清洁施工状况，特别应注意洁净室的工地卫生。施工规则中应规定不得将任何食品＼饮料＼香烟等东西带人工地。要注意检查死角地带是否存在啮齿动物、昆虫和残余食物。如果一根鸡骨头或一小片三明治不小心封人了墙里，在对洁净厂房进行确认时，有可能引起严重的问题。使用木制物品尤其是小的木块或木质包装材料时，可能出现同类问题，均须注意。在炎热季节里有些地方工人们有食用盐片的习惯，应注意避免盐水
或含盐化合物接触不锈钢产品。应避免使用碳氢化合物的燃油和产品，如切割液＼汽油或煤油等，水泥在固化期间会很容易吸收这些化合物，给此后的粉面及涂漆带来麻烦。干砌的墙和其他建筑材料的表面也应注意这类问题。预防这种情况发生的措施有：建立清洁规程并随时检查，在墙完工前禁封这些地力；便用电或热空气来代替燃油；将切割操作从建筑物里移到室外进行等。许多工程项目常常会碰到边生产、边改造或边检修的问题。在这种情况下，防止产品受污染和保持物料及生产的合理流向是极为重要的。要小心地安排好人流和物流，控制粉尘、碎屑和噪声，确保介质及有关服务处于良好状态。生产车间和建筑单位必须事先全面周到地考虑，作好计划，以尽可能避免停产或产品报废事件的发生。二、管道、HVAC系统的清洁管道、HVAC系统在制作和安装过程中必须特别注意清洁卫生，应当达到设计文件中规定的材料清洁、制作、焊接等方面的要求和标准。在工程招标阶段，这些要求和标准必须明确写入与承包商的合同中，以避免验证人员在提出验证要求时再冒出追加费用和延误工期的问题。管道系统制作过程的不同阶段必须确立加工的清洁标准。这一标准必须包括材料的控制、材料的隔离、运输、清洁、焊接、性能指标和检查要求。不锈钢管子、配件及组件必须保存在清洁、单独的区域，这些区域应有防止灰尘和碎屑污染的措施。所有部件必须有防护帽，应检查防护帽是否损坏。许多项目工程都要求有袋封规程，即把单个的部件各自封在不同的塑料袋中并挂上牌子和适当的安装图号或注上编号，以防止污染和发生差错。在处理不锈钢材料时，通常都要求操作人员穿上干净的衣服，带上棉布白手套以避免手对不锈钢材料带来污染。夹钳、装卸架等工夹件或小
车，凡与管道部件表面直接接触的部位，均应使用适当的材料，不允许用碳钢条。其他工器具，如金属刷也应当使用适当的材料制作。应该用蚀刻工具在不锈钢材料(如不锈钢标示牌)上做临时记号，不要用一般的记号笔做记号，以免脱落后带来麻烦。使用干净的布擦拭不锈钢材料的表面，并注意尽量不要使用化学清洁剂。应当在一个尽可能好的环境条件进行加工能将外界污染分隔开来。由于需加工风管的规格及所需加工设备的型号和大小等原因，空调净化系统的风管一般总在远离最终安装点的地方制作。在风管运输中，风管末端应加保护盖或用适当材料封口，以防止内表面受到污染。不得利用套装的形式(即将小管依次装入大一号风管以缩小运输体积的方法)运送风管。风管安装连接时，应按规程进行检查，以确保风管中的碎屑物等确实已被清除。工具、材料以及碎屑遗留在风管里，不仅会造成系统损坏，而且可能导致风量平衡最终调节以及系统最终确认时出现严重问题。空调净化系统最后调试时，首先需对系统吹洗。在整个安装阶段，不管安装单位采用了什么办法，尽了何种努力，风管系统肯定会被弄脏。为了避免污染房间和设备，应该在所有的送风口和回风口安装临时过滤器。这种措施一则可防止外部的污染物被吸人系统，二则能防止系统中的污染物散发到房间中。三、设备的清洁在施工建筑阶段，项目进度计划中总会有一些大型设备提前安装的情况，它们暴露在污染的空气和不良的建筑环境中。在此情况下，应该建立一个预防和检查设备的规程，规程的重点在保护机械设备的同时，还应该阐明如何维护设备清洁的内部条件不遭破坏。确保连接口(如法兰)封好并有保护措施，确保开口或可穿通设备保持密封状态，确保管嘴的连接处不处于暴露状态等，一定会获得节省时
药品： 根据《中华人民共和国药品管理法》第二条关于药品的定义：本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。 2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中高价药品平均降幅达到20%。 新药品管理法已经修订通过，2019年12月1日起开始施行。 医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（2016版）： 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分内容。 适用范围： 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。
检查要点： 清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。生产企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。生产企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按照预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当评价影响清洗效果的各种因素，如果明确了可变因素，在清洗验证过程中应当考虑相应的最差条件。
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 第一章检验方法验证 第一节概述 一、引言 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据， 也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的 准确及可靠提供了有力保障。 国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料 指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品 注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了 《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的 种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从 而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH
于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。 这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依 据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本 章的内容具有可操作性。 方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参 照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或 由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污 染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得 含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期 内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器 中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
EudraLex Volume 4 EU Guidelines for GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS 欧盟药品GMP指南 ANNEX 15 QUALIFICATION AND VALIDATION 附件15确认和验证
Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use. 公布详细指南的法律依据：指令2001/83/EC第47款关于人药共同体代码，和2001/82/EC第51款关于兽药共同体代码的要求。本文件为指令2003/94/EC中制订的人药GMP以及指令91/412/EEC兽药GMP原则和指南提供诠释。 Status of the document: Revision 文件状态：修订 Reasons for changes: Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an update is required to this Annex to reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in manufacturing technology. 变更理由：自从附录15在2001年公布以来，生产和法规环境已发生了重大变化，有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。本次对附录15的修订考虑了欧洲药事法卷4第一部分其它部分的变化，与第二部分、附录11、ICH Q8 Q9 Q10以及Q11、QWP的工艺验证指南的关系，以及生产技术的变化。 Deadline for coming into operation: 1 October 2015 最后实施时间：2015年10月1日
第一篇总则 第一章验证的由来及意义 第一节引言 世界上第-一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国 政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一一国走向世界。 在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP.我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》), 1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发， 1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作-历史的回顾，可以看出两个倾向:一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代;二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一-项瞩目成就。 本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围
及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。 第二节 验证的由来 同- -切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一-个GMP于1962年诞生在先进的工业国一-美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。 20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生.1970至1976年，爆发了一. 系列的败血症病例。1971年3月第一-周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例;一-周后，败血症病例激增至350人; 1971年3月27日止,总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimzspp)或阴沟肠杆菌(Enter- obactercloacae)。1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。 - - 1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计: 1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral,大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡; 1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全
药品生产验证指南 早年间的很多药品注册申报中提交的注册工艺的完整性，以及真实性存在瑕疵，甚至有些资料缺失，这使得现场核查时无据可依。经历多次现场检查的人士与曾从事审评的人士都给了这样的说法。2016年工艺自查核查前，药品批文多达16万件 在多位医药界人士回溯中国医药产业发展时，关于药品处方和工艺，存在这样的普遍看法：在2015年，新一轮药政系统大刀阔斧改革之前，尤其是2000年~2005年，药品普遍存在注册工艺与实际生产工艺不一致的现象，粗略估计远超半数以上。 2016年8月，原国家食品药品监督管理总局下发文件《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，拉开了新一轮的工艺核查风暴。文件中写道：“近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。” 2016年公告的工艺核查，是2015年药政改革以来，核查风暴的第二弹。第一弹发生在2015年夏季，是关于临床试验数据的核查。
当年7月22日，原食药总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求企业自查临床实验数据的真实性、完整性。这次核查被称为“7.22核查”。国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布的《药物临床试验数据核查阶段性报告》（2015年7月~2017年6月）。报告显示，截至2017年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个，占12.7%。在已核查的313个药品注册申请中，有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假。
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents
1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读 【整理者提醒】 1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。 2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。 3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。 4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。 5-注释前面加【注释】2字注明。 6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。 7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。 8-增加了新旧版本的中文译文。 9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@https://www.doczj.com/doc/422711901.html,. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Version January 2011 Draft 2008 I. INTRODUCTION I. INTRODUCTION 简介
This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers to be appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (API or drug substance), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use in validating a manufacturing process. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.2 Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk man- agement, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle. 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括FDA/ICH指南，Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和This guidance aligns process validation activities with the product lifecycle concept and with existing FDA guidance.2 2 See the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry: Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and when finalized, Q10 Pharmaceutical Quality System (a notice of availability for the May 2007 ICH draft guidance, Q10 Pharmaceutical Quality System, published in the Federal Register on July 13, 2007 (72 FR 38604)). We update guidance documents periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.doczj.com/doc/422711901.html,/cder/guidance/index.htm, the CBER guidance page at
Guidance for Industry 行业指南 Process Validation: General Principles and Practices 工艺验证：一般原则与规范 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Center for Veterinary Medicine (CVM) January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP) Revision 1 美国卫生与人类服务部 食品药品管理局 药物评价和研究中心（CDER） 生物制品评价和研究中心（CBER） 兽药中心（CVM） 2011年1月 现行药品质量生产管理规范（CGMP） 修订版1 包含不具约束力的建议 中文译稿：北京大学药物信息与工程研究中心info@https://www.doczj.com/doc/422711901.html, Guidance for Industry 行业指南 Process Validation: General Principles and Practices 工艺验证：一般原则与规范 Additional copies are available from: Office of Communications
Division of Drug Information, WO51, Room 2201 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8714 druginfo@https://www.doczj.com/doc/422711901.html, https://www.doczj.com/doc/422711901.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm and/or Office of Communication, Outreach and Development, HFM-40 Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 (Tel) 800-835-4709 or 301-827-1800 https://www.doczj.com/doc/422711901.html,/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm and/or Communications Staff, HFV-12 Center for Veterinary Medicine Food and Drug Administration 7519 Standish Place, Rockville, MD 20855 (Tel) 240-276-9300 https://www.doczj.com/doc/422711901.html,/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/default.htm 包含不具约束力的建议 中文译稿：北京大学药物信息与工程研究中心info@https://www.doczj.com/doc/422711901.html,
药品生产验证指南 1 企业一般可将以下各条作为本企业的标准 1必须制订验证总计划并按计划实施验证。 2有完整的验证文件并经过批准这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。 3须根据有关法规、用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。以量化的标准来评估验证。 4验证方案应包括验证目标、方法、合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。 5系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表应根据批准的安装确认方案IQ进行确认。 6必须根据批准的运行确认方案OQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。 7必须根据批准的性能确认方案PQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件或等同的生产条件下进行。 8除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外产品验证的批号不得少于3批所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均必须有适当的验证文件。 9定期进行预防性维修、校正、校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施、各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。 10规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性。 11系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均须有批准的操作规程人员须经适当培训。 12与产品接触的系统、设备、工艺、公用工程、仪器仪表及相关的显示、控制、记录用的计算机均应列入清洁验证方案进行验证。 13原辅包装材料、半成品、成品的定量试验方法必须经过验证。 14已验证系统作必要变更时均需由负责再验证的人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件均应归档。 15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均应定期监控、检查、校正、试
制药厂空调净化系统验证验证指南——中国医药设备工程协会编写 目录 1 、总则 2 、术语 3 、系统设置 4 、新风系统 5 、送风系统 6 、回、排风系统 7 、自控系统 8 、洁净室 9 、综合性能评定 10 、监测与维护 附录 目录 附录一国标《空气过滤器)) C GB/T1 4295) 的过滤器分类 附录二国标《高效过滤器)) CGB13554) 的高效过滤器分类 附录三国内一般空气过滤器与国外产品的分类比较 附录四2008 年报批的空气过滤器国标的过滤器分类 附录五2008 年报批的高效过滤器国标的高效过滤器分类 附录六一种超低阻高中效过滤器性能 附录七一种可自动清洁超低阻净化新风机组性能 l 总则 1. 1为切实执行《药品GMP认证检查评定标准》，使空调净化系统的检查验收得以系统化、具体化，并具备可操作性，制订本指南。 1.2本指南适用于药品GMP认证关于空调净化系统的检查评定和企业日常自检评定，不涉及工艺要求、平面布局、围护结构等方面。 1.3空调净化系统的正确做法与功能除应符合本指南外，还应参照相关标准、专业理论和技术以及现场实际情况作出判断。 1.4本指南带*号的条目如不达标，为严重缺陷，其他为一般缺陷。有1项严重缺陷，或有>20%的一般缺陷，则不予通过验收验证。 2术语 2.1粒径(Particle size) 粒径通常是指通过微粒内部的某个长度因次，而不含有规则几何形状的意义。 .【参考】粒径一可分成两大类。 一类是按粒子几何性质直接进行测量和定义，如用显微镜法确定的粒径，另一类是按微粒某种物理性质间接进行测量和定义，如沉降法、光电法确定的粒径，这实际上是一种当量直径或等价直径。 .【参考】空气洁净技术,_卜常用光散射式粒子计数器测定粒径，则粒径是指将所测微粒与标准粒子散射光强度做等效比较，而得出的综合效果，是一种当量光学直径。