化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——临床试验资料综述
目录
一、概述 (3)
二、资料格式与内容 (4)
(一临床试验与文献总结 ................................................................................... 4 1、临床试验总结 ..................................................................................................... 5 1.1生物药剂学研究总结 ......................................................................................... 5 1.2临床药理学研究总结 ......................................................................................... 5 1.3临床有效性总
结 ................................................................................................. 6 1.3.1受试人
群 .......................................................................................................... 7 1.3.2有效性研究结果及比较 .................................................................................. 7 1.3.3不同受试人群间结果比较 .............................................................................. 7 1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息 ...................................................... 8 1.3.5长期疗效与耐受性问
题 .................................................................................. 8 1.4临床安全性总
结 ................................................................................................. 8 1.4.1用药 /暴露情
况 ................................................................................................. 8 1.4.2不良事
件 .......................................................................................................... 9 1.4.3 实验室检查指标评价 ................................................................................... 11 1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 .. (12)
1.4.5特殊人群的安全性 (12)
1.4.6 上市后数据 (13)
2、临床试验文献总结 (13)
(二临床试验总体评价 (13)
1、立题分析 (14)
2、生物药剂学总体评价 (14)
3、临床药理学总体评价 (14)
4、有效性总体评价 (15)
5.安全性总体评价 (16)
6、获益与风险评估 (17)
三、名词解释 (17)
四、参考文献 (18)
五、著者 (18)
化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——临床试验资料综述
一、概述
按照《药品注册管理办法》附件二的要求, 化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“ 国内外相关的临床试验资料综述” 。
目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议(简称 ICH 申报资料中通用技术文件(The Common Technical Document 临床部分的相关技术要求,在充分考虑国内药品注册现状的基础上,制定“ 临床试验资料综述” 撰写的技术指导原则(以下简称本指导原则 , 其格式和内容与“ 化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则” 系列指导原则中“ 主要研究结果的总结及评价” 和“ 临床试验报告撰写的格式与内容” 技术指导原则相衔接。
临床试验资料综述, 是药品注册所必需的临床信息的总结与评价, 包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段,临床试验资料综述内容的侧重不同。
(一临床试验与文献总结
是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际,将临床试验与文献总结分为两部分:
(1研究药物的临床试验总结;
(2临床试验文献总结。
不同注册分类药物,其临床试验文献总结可有所不同:
(1国内外均未上市的药物,如果有相关的临床文献资料,应提供尽可能完善的临床试验文献总结; 如果确系没有相关的临床试验文献资料, 应进行说明,但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。
(2国外上市、国内尚未上市药物,应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结,同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
(3已有国家标准品种,应提供简要的临床试验文献总结,同时,该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
(二临床试验总体评价
系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验报告的信息, 结合非临床试验的相关信息进行综合评价, 在分析与评价的基础上权衡利弊, 得出相应结论。
(三在不同注册阶段,所提供的临床试验资料综述的内容有所不同
申报临床时,应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价;
申报生产上市时, 除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外, 还应提供研究药物的临床试验总结。
围绕立题, 申请人应提供完善的临床信息总结和评价, 充分体现出药物研发系统性的特征,内容衔接应有逻辑性,思路应清晰。
二、临床试验资料综述撰写的格式与内容
(一临床试验与文献总结
临床试验总结和临床试验文献总结,均采用下述框架和逻辑顺序撰写: z 生物药剂学研究总结
z临床药理学研究总结
z临床有效性总结
z临床安全性总结
z研究报告列表与文献
另外,本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。 1、临床试验总结
1.1生物药剂学研究总结
目的是为剂型设计提供依据。
首先列出试验结果或文献,包括:(1体外溶出度研究;(2生物利用度(BA 或生物等效性(BE 研究或文献。
然后依据上述试验及文献进行总结,重点为:
z处方和工艺改变对体外溶出度、 BA 和 BE 影响的证据;
z食物对 BA 与 BE 影响的证据;
z体外溶出与 BA 相关的证据;
z不同剂型 BA 、 BE 比较。
最后, 根据对药物体外溶出度研究与文献、 BA 或 BE 研究或文献的分析, 提供剂型确定的思路和依据。
1.2临床药理学研究总结
临床药理学研究 (或文献的目的是为临床试验提供指导。根据以下撰写内容,首先列出试验结果及文献结果,然后进行总结。
(1人体生物材料研究(或文献,重点为通透性研究(如肠道吸收、血脑屏障通过情况、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互
作用情况等。
(2人体药代动力学(PK 研究、药效学(PD 研究。总结不同受试人群、内在因素(Intrinsic Factors和外在因素(Extrinsic Factors对 PK 和 PD 的影响,为不同目标适应症人群(如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者用药剂量及剂量调整提供依据。
(3桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息,提供国外桥接研究的证据。
1.3临床有效性总结
分别叙述研究药物对每个申报适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床试验,包括量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的有效性研究等结果。
对试验设计的重点与特殊点进行分析, 如随机化、双盲、对照药选择及依据、受试者选择、试验设计的特殊点、主要及次要研究终点、用药及观察周期以及既定研究结果的分析方法等。
必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据, 如支持用法用量的依据等。
具体撰写过程中,宜采用文字、图、表等适宜的方式。有多个临床试验的药物, 应总结所有有效性的数据, 包括支持结论和不支持结论的数据。通常采用两种分析方法:一为临床试验结果汇总分析,一为临床试验结果间的比较。只有单个临床试验的药物,仅就单个临床试验的有效性数据进行总结。
总结的具体内容包括:
1.3.1受试人群
简要描述基线水平人口学和其他特征, 包括疾病特征 (严重程度、持续时间、治疗情况、入选与排除标准;不同受试人群基线水平的差异;受试人群与上市后拟用人群的不同;对脱落病人数、时间、原因进行评估。
1.3.2有效性研究结果及比较
撰写重点如下:
(1对所有的用于有效性评价的临床试验结果(包括不支持该研究结论的结果和阴性结果进行分析和比较。分析的重点为:研究终点、对照组、用药及观察周期、统计方法、受试人群、剂量等。
(2临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如主要研究终点涉及不同的变量或时间点时,应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。
(3提供疗效的置信区间。
(4设计相同的临床试验结果间有重要的不同时,应该描述和讨论。
(5如果进行临床试验荟萃分析,应该说明其设计和分析方案。
(6桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息,提供桥接研究的证据。
1.3.3不同受试人群间结果比较
目的是了解不同人群间治疗结果是否一致。
进行多个临床试验间的横向比较分析, 评价人口学因素 (年龄、性别和种族和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。受试者为儿童的临床试验,应常规分析儿童人群的有效性。
1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息
参考非临床试验结果, 总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验与非对照临床试验数据,提供支持推荐剂量(首剂剂量、最大剂量、个体化用药指导等和给药方法的依据。
1.3.5长期疗效与耐受性问题
目的是为了解研究药物长期疗效情况,是否存在耐受性问题。
提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料, 分析随着用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床试验, 尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中, 应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。
1.4临床安全性总结
总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析。
从以下四个方面,整理与安全性有关的数据:
z用药 /暴露情况(用药剂量、用药时间、用药病例数。
z一般不良事件和实验室检查异常。
z严重不良事件和重要不良事件。
z不良反应。
1.4.1用药 /暴露情况
首先列出分析数据, 包括非临床试验与文献、与临床安全性相关的临床结果、特殊安全性问题。
1.4.1.1用药 /暴露程度
对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点进行考虑:
(1如果存在多种用药剂量或用药周期,应按特定的剂量和周期对受试者数量进行归纳。
(2 不良事件与药物剂量相关时, 列出所有受试者中单次最大用药剂量、最长持续用药时间的剂量、累计最大用药剂量。必要时列出受试者平均每日用药量。
(3按公斤体重或体表面积计算剂量的药物,应列出单位公斤体重或单位体表面积的剂量,因为可以更好提示药物与不良事件和实验室异常的相关性。
1.4.1.2 受试人群例数及特征
简单描述总用药例数及受试人群的有关特征, 包括疾病的严重程度, 是否住院治疗,是否有肝、肾功能损害,是否有合并症,合并用药情况,受试者所在地区。提供不同适应症的人口学特征。
1.4.2不良事件
1.4.
2.1 一般不良事件
总结与比较试验药与对照药不良事件情况:(1不良事件种类; (2严重程度;(3持续的时间;(4处理情况;(5转归。不良事件应包括与治疗相关和不相关者。
常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量, 按公斤体重或体表面积剂量,用药方法,治疗周期,总剂量,年龄、性别、种族等人口学特征,合并用药,肝肾功能等基线特征,有效性结果,药物浓度。
1.4.
2.2 死亡
所有死亡病例均应列出, 包括治疗结束后短期内死亡病例, 或之后发生的与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情况,对死亡病例应该逐个审查和分析,考虑总体死亡率和特殊原因致死情况, 分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。如将死亡原因归于合并症应非常慎重。
1.4.
2.3 严重不良事件
列出所有严重不良事件及发生率并分析与相关因素的关系, 尤其是长期用药情况。
1.4.
2.4重要不良事件
导致停药的不良事件首先假定与药物治疗有关,然后对停药原因进行分析, 应该进行不同研究组间停药率的比较。分析重要不良事件与相关因素的关系。
1.4.
2.5 不良事件分析按器官系统分类
严重不良事件、重要不良事件的因果关系和危险因素评价, 通常非常复杂。按有关的事件进行分组, 对于理解安全性全貌有较为重要的价值; 按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性, 不良事件按器官系统总结并冠以器官系统名称,按不良事件发生率的降序排列。
如果不良事件以综合征的形式出现,应另栏总结。
1.4.
2.6 不良事件分析
分析不良事件与药物的相关性。受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析, 比较受试组和对照组不良事件的发生率, 最好结合事件的严重程度及因
果判断分类进行。必要时,还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
描述不良事件应采用标准化术语。
合并安全性分析(Pooled Safety Analyses是常用的一种分析方法,在人群、试验设计、剂量、用药周期、不良事件检查方法相同情况下采用。
可以采用合并安全性分析的临床试验包括:
z对照研究。合并是大多数常见不良事件信息的最佳来源, 并且能区别药物相关的不良事件与自发事件。
z所有研究。合并有利于罕见不良事件的评价。
z特定的用药途径、或用药方案、或特定的伴随用药的所有研究。 z通过自愿问卷调查或直接提问得出不良事件的临床试验。
z地区相同的临床试验。
上述情况中前两种情况最为常用。
在一些情况下, 使用合并安全性分析并不能提供有价值的信息, 如不良事件发生率在不同临床试验间差别很大, 或一些情况非常难以解释, 合并有可能掩盖真实的差异。不适宜采用合并安全性分析者, 可以采用个别研究分析方法 (individual study report。
1.4.3 实验室检查指标评价
简述临床试验中实验室检查参数的主要变化, 包括血细胞检查、血液生化、尿液分析和其他适宜的数据,重点从下述三个层面进行描述:
z出现实验室指标异常数值的受试者人数;
z重要的(包括导致停药实验室指标异常;
z 实验室指标数值的集中趋势(如组均值或中位值。
上述情况中对前两者的评价可能更有临床意义。
评价实验室指标时, 应注意各实验室检查值的一致性, 并对合并情况进行说明。
分析实验室指标变化的意义和可能与研究药物的关系,如分析与用药剂量、药物浓度的关系, 继续用药是否转为正常以及是否需要合并用药; 分析实验室指标异常与上述不良事件相关因素的关系。
1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现
提供与安全性相关的症状、体征、心电图、影像检查结果等的总结,其分析方法同实验室指标分析方法。
1.4.5特殊人群的安全性
1.4.5.1 内在因素
总结内在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。用儿童作为受试人群时,应分析儿童用药的安全性。
1.4.5.2 外在因素
总结外在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。
1.4.5.3 药物相互作用
药物与药物, 或药物与食物的相互作用在临床药理学部分总结。但是与安全性相关部分应在此总结。
1.4.5.4 孕妇及哺乳期妇女
总结所有的孕妇和哺乳期妇女用药的安全性信息。
1.4.5.5 药物过量
总结并讨论与药物过量相关的信息,包括症状 /体征、实验室发现、治疗措施、解毒剂等。如有可能,应提供解毒剂和透析的疗效信息。
1.4.5.6 药物滥用
总结动物和人体发生依赖可能性的信息。提供易感人群相关信息。 1.4.5.7 停药与反跳
总结与停药和反跳作用相关的临床试验结果, 如病情加重等, 应分析是否与停药有关。提供用于评价疗效减退或反跳作用的试验数据与分析结果。 1.4.5.8 对操作控制能力的影响或对认知能力的损害
1.4.6 上市后数据
如果药物已经上市,申请人应提供上市后临床数据的总结。
2、临床试验文献总结
本部分为依据文献资料(国外、国内撰写,其格式与内容要求同“ 临床试验总结” 部分。
(二临床试验总体评价
撰写时应注重以下几方面的内容:
z描述和解释研究药物的全部临床试验进展情况;
z评价临床设计与实施的质量,包括临床试验管理规范的执行情况; z简述临床阳性发现;
z依据相关的临床试验结论,提供获益与风险评估;
z提供与有效性或安全性有关的问题,并说明这些问题是如何评价和解决的;
z探索尚未解决的问题,说明其不影响审评的理由,并提供解决这些问
题的计划;
z 解释一些重要的或不常见的处方信息。
1、立题分析
目的是提供支持立题假设的依据。
重点分析与讨论下述问题,并提供对研究药物立题的结论性评价。
(1研究药物药学分类确证;
(2研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症;
(3研究药物的科学背景;
(4简述临床试验项目(包括进行中或将要进行的临床试验,以及提交申请的基础及计划使用的国外临床试验数据;
(5对研究设计和实施过程进行分析时,注意与现行理论及试验研究进展是否一致。如不一致,应做出相应分析。说明是否考虑到法规的要求和注册部门的建议。
2、生物药剂学总体评价
目的是为剂型确定提供依据。由于剂型设计与有效性和安全性直接相关, 因此,应分析拟上市剂型与生物利用度相关的重要问题,如剂型、剂量、拟上市剂型与临床试验用剂型的异同、食物对用药的影响等,并提供相应的结论。 3、临床药理学总体评价
通过对研究药物的药代动力学、药效学和体外试验相关数据的分析与评价, 为临床试验提供依据。在分析过程中应考虑所有相关的数据, 说明其对结论的支持程度。
4、有效性总体评价提供研究药物目标适应症人群的临床有效性数据分析，说明这些数据对目标适应症和处方信息的支持程度。有效性评价应该综合考虑下述因素：（1）受试人群特征。包括人口学特征、疾病分级、其他潜在的重要变异、从研究中排除的重要的人群，以及儿童人群或老年人的入选情况。讨论受试人群和上市后拟用人群的区别。（2）试验设计。包括病人入选情况，给药时间及观察周期，对照组与终点的选择，在使用不常用的临床试验终点时，应慎重。在使用替代研究终点时，应有证据表明所应用的替代终点是适当的。（3）采用等效性或非劣效性检验来证明有效性的试验，应提供检验界值设置合理的证据。（4）统计分析方法和任何对结果产生影响而需要解释的问题。（5）试验结果与文献有明显的差异时，应分析和说明产生差异的原因。（6）在所有受试者人群和不同亚群，每个适应症的疗效与剂量、用药方法的关系。（7）来自其他地区临床数据的支持程度；（8）长期用药的药物，应考虑长期疗效和耐药产生的情况；（9）疗效与血药浓度相关的证据；（10）试验结果的临床意义；（11）如果采用替代终点，说明临床获益程度；（12）如果特殊人群的有效性所依据的临床试验依据不充分，其有效性应 15
该根据总人群的效果外推来判断。 5．安全性总体评价重要的安全性分析应考虑：（1）与研究药物的药理学分类相关的不良反应；（2）特殊的不良反应（如QT 间期延长）；（3）与动物毒理和产品质量相关的不良反应信息；（4）试验组与对照组的受试人群特征和药物的暴露程度。由于安全性数据的局限性，以其预测产品上市后的安全性，应做出适当的评价；（5）常见的不良反应，仅对高发
不良反应进行简要讨论。严重不良反应、重要不良反应和具有重要临床意义的实验室指标异常，应对其发生的绝对人数和发生率进行分析与评价；（6）试验结果与文献有明显的差异时，应做出相应的解释；（7）分析受试者亚群中（人口学因素、体重、合并症、合并用药、遗传基因多态性等）任何不良事件发生率的差异；（8）不良反应与用药剂量、用药间隔、用药周期及给药方法的关系；（9）长期用药的安全性；（10）预防、减轻或处理不良反应的方法；（11）过量反应、反跳现象、药物依赖性、滥用情况；（12）上市后世界范围内临床应用的情况；任何已经证实的新的，或不同的安全性问题；管理部门对安全性问题的反应；（13）其他地区的试验数据对本试验的支持程度。 16
6、获益与风险评估将前述的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性结论综合，进行研究药物总体的获益与风险评估。在分析时关注如下问题：（1）每个目标适应症的有效性。（2）明显的安全性问题以及所能采取的防范措施。（3）量效关系，剂量与毒性的关系，适宜的剂量范围，以及用药方法。（4）不同人群（年龄、性别、种族、器官功能状态、疾病的严重程度，遗传多态性）的安全有效性。（5）不同年龄组儿童的安全性数据。（6）任何已知和潜在的食物-药物、药物-药物相互作用的危险因素，并提供研究药物的推荐用法。（7）对操作控制能力的影响。三、名词解释 1、种族因素（Ethnic Factors）：是指与种族或按相同的特征和生活习惯群聚的大量人群相关的因素。 2、内在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和确证某一亚群的因素，它可能对临床数据能否从一个地区外推到另一地区产生影响。内在因素包括：遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重（又名去脂体重）、器官功能不全。 3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指与居住的环境、文化和行为特征有关的因素。包括地区的社会和文化特点（如医疗现状）、饮食、吸烟、嗜酒、污染情况、光照情况、社会经济状况、用药的依从性，更为重要的是不同地区 17
进行临床试验的可信度以及临床试验设计和实施的实际情况。 4、严重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何剂量时发生的非预期的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的
功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。 5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外，任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和加用其他重要治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。四、参考文献 1、 The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e ： Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 . 五、著者《化学药物申报资料的撰写格式和内容的技术指导原则》课题研究组 18
第一章绪论 掌握： 1.掌握药物的国际非专有名(通用名)、化学名称的命名规则以及商品名的作用及命名要求。 通用名： 特点：使用广泛，不能取得专利及行政保护 规则：中、英文对映，音译为主,长音节简缩、且顺口。 Aspirin 阿司匹林Amitriptyline 阿米替林 简单的化合物可用化学名称，乙醚、乙醇 化学名： 特点：准确 规则：英文化学名美国化学文摘(CAS) Chemical Abstracts Service 1、确认基本母核（简单），其他看成取代基 2、英文基团排列次序按字母顺序排列 中文化学名《英汉化学化工辞典》 1. 确定母核, 并编号(位次) 2. 其余为取代基或官能团 按规定的顺序注出取代基或官能团的位次取代基排列次序，按立体化学次序规则，小的原子或基团在先，大的在后，逐次比较。 原子序数大者优先：Cl > O > C > H 双键为连两个相同原子：……. 次序规则表 商品名：为使药品专卖权受行政保护而起的名称 目的：保护利益、提高产品声誉 要求：①高雅、规范、 ②简单顺口 ③不能暗示药品的作用 特点：申请保护 熟悉： 2.熟悉药物化学的研究内容和任务。 了解： 3.了解药物化学的起源与发展。 第二章中枢神经系统药物 掌握： 1.镇静催眠药的分类和发展；苯二氮卓类、巴比妥类药物的理化性质、作用机制、体内代谢及合成通法；地西泮的通用名、化学名称、化学结构、合成路线、体内代谢和用途。 分类： ⑴.巴比妥类：异戊巴比妥； ⑵.苯二氮卓类：地西泮； ⑶.非苯二氮卓类GABA A受体激动剂：酒石酸唑吡坦、格鲁米特、甲丙氨酯。 苯二氮卓类药物： 结构特点：苯二氮?体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核
一、单项选择题 1. 凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（A） A. 化学药物 B. 无机药物 C. 合成有机药物 D. 天然药物 E. 药物 2. 下列巴比妥类药物中，镇静催眠作用属于超短时效的药物是（ E ） A．巴比妥 B．苯巴比妥 C．异戊巴比妥 D．环己巴比妥 E．硫喷妥钠 3. 有关氯丙嗪的叙述，正确的是（ B ） A．在发现其具有中枢抑制作用的同时，也发现其具有抗组胺作用，故成为三环类抗组胺药物的先导化合物 B．大剂量可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 C．2位引入供电基，有利于优势构象的形成 D．与γ-氨基丁酸受体结合，为受体拮抗剂 E．化学性质不稳定，在酸性条件下容易水解 4. 苯并氮卓类药物最主要的临床作用是（ C ） A. 中枢兴奋 B. 抗癫痫 C. 抗焦虑 D. 抗病毒 E. 消炎镇痛 受体拮抗剂的哪种结构类型（ C ） 5. 氯苯那敏属于组胺H 1 A.乙二胺类 B. 哌嗪类 C. 丙胺类 D. 三环类 E. 氨基醚类 6. 卡托普利分子结构中具有下列哪一个基团（ A ） A．巯基 B．酯基 C．甲基 D．呋喃环 E．丝氨酸 7. 解热镇痛药按结构分类可分成（ D ） A．水酸类、苯胺类、芳酸类 B．芳酸类、水酸类、吡唑酮类 C．巴比妥类、水酸类、芳酸类 D．水酸类、吡唑酮类、苯胺类 8. 临床上使用的布洛芬为何种异构体（ D ） A. 左旋体 B. 右旋体 C. 消旋体 D. 外消旋体 E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。 9. 环磷酰胺的作用位点是（ C ） A. 干扰DNA的合成 B．作用于DNA拓扑异构酶 C. 直接作用于DNA D．均不是 10. 那一个药物是前药（ B ） A. 西咪替丁 B. 环磷酰胺 C. 赛庚啶 D. 昂丹司琼 E. 利多卡因 11. 有关阿莫西林的叙述，正确的是（ D ） A．临床使用左旋体 B．只对革兰氏阳性菌有效 C．不易产生耐药性 D．容易引起聚合反应 E．不能口服 12. 喹诺酮类药物的抗菌机制是（ A ） A．抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶 B．抑制粘肽转肽酶 C．抑制细菌蛋白质的合成 D．抑制二氢叶酸还原酶E．与细菌细胞膜相互作用，增加细胞膜渗透性
第一章 绪论 1、药物定义 药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2、药物的命名 按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括： （1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN 的作用 新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。 不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。 文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。 复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。 （2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。 逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表 英文化学名—国际通用的名称 化学名—药物最准确的命名 （3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌 举例 ? 对乙酰氨基酚 (Paracetamol) ? N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ? 儿童百服咛? 、 日夜百服咛? ? 3熟悉：药物化学研究的内容、任务 药物化学的研究内容 发现和设计新药 合成化学药物 药物的化学结构特征、理化性质、稳定性 （化学） 药物的药理作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学） 药物的构效关系、药物与靶点的作用 药物化学的任务 有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 －化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计 第 二 章 中枢神经系统药物 一、镇静催眠药 1 苯二氮艹 卓类: 母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合
药物化学总复习题 第一～四章总论 一、选择题 1．药物的亲脂性与药理活性的关系是（ D ）。 A. 降低亲脂性，有利于药物在血液中运行，活性增加 B. 降低亲脂性，使作用时间缩短，活性下降 C. 降低亲脂性，不利吸收，活性下降 D.适度的亲脂性有最佳活性 2．用于测定药物分配系数P值的有机溶剂是（ D ）。 A. 氯仿 B. 乙酸乙酯 C. 乙醚 D. 正辛醇 3．药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，称为（ A ）。 A. 药物分配系数 B. 解离度 C. 亲和力 D. 内在活性 4．可使药物亲脂性增加的基团是（ A ）。 A. 烷基 B. 氨基 C. 羟基 D. 羧基 5．可使药物亲水性增加的基团是（ C ）。 A. 烷基 B. 苯基 C. 羟基 D. 酯基 6．药物的解离度与药理活性的关系是（ C ）。 A. 增加解离度，有利吸收，活性增加 B. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强 C. 合适的解离度，有最大活性 D. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强 10．作用于的中枢药物以（ B ）形式通过血脑屏障产生药理作用。 A. 离子 B.分子 C. 盐 D. 络合物 11．药物分子以（ B ）形式通过消化道上皮细胞脂质膜而被吸收。 A. 离子 B.分子 C. 盐 D. 离子对 12．由于药物与特定受体相互作用而产生某种药效的是( A )。 A. 结构特异性药物 B. 结构非特异性药物 C. 原药 D. 软药 13．产生某种药效并不是由于与特定的受体相互作用的药物是( B )。 A. 结构特异性药物 B. 结构非特异性药物 C. 原药 D. 软药14．药物与受体结合的构象称为（ D ）。 A. 反式构象 B. 优势构象 C. 最低能量构象 D. 药效构象 15．经典的电子等排体是（ D ）。 A. 电子层数相同的 B. 理化性质相同 C. 电子总数相同的 D. 最外层电子数相同 16．生物电子等排体是指（ D）的原子、离子或分子, 可以产生相似或相反药理活性。 A. 电子层数相同的 B. 理化性质相同 C. 电子总数相同的 D. 最外层电子数相同 17．水解反应是（ C ）类药物在体内代谢的主要途径。 A. 醚 B. 胺 C. 酯 D. 羧酸 18．下列药物的体内代谢途径中属于第I相生物转化的是（ B ）。
国食药监注…2010? 387 号附件： 化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 — 1 —
2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料 3.2.S.2.3（注明页码）。 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： — 2 —
一、概念 1、抗代谢药：影响核酸生物合成的药物。通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 代表药物：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤 2、前体药物：也称前药，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。 3、软药：是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。和前药是相反的概念。 硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药是代谢失活过程，前药是代谢活化过程。 4、药物作用靶点：指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。 5、先导化合物：是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6、生物烷化剂：为抗肿瘤药物的一种，这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性集团的化合物，进而与生物大分子（如DNA\RNA\或某些重要的酶类等）中含有丰富电子的基团进行亲电子反应共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。 代表药物：盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂 7、拼合药物：指将两种具有生物活性的化合物的通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。二、结构式、通用名、作用靶点（作用机制）及临床用途 （一）循环系统药物 1、卡托普利：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） （1）作用机制：抑制RAA系统的血管紧张素转换酶（ACE），阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ，并能抑制醛固酮分泌，使血管扩张，血压下降。 （2）临床用途：用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。 2、氯沙坦：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （1）作用机制：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻滞剂可阻滞AngⅡ的生理作用，使血管扩张，血压下降。 （2）临床用途：抗高血压 （二）解热镇痛药和非甾体抗炎药 1、对乙酰氨基酚（扑热息痛）：解热镇痛药 （1）作用机制：通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，影响前列腺的合成。（2）临床用途：良好的解热镇痛作用，但无抗炎作用。（不影响外周系统前列腺素
异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H ，3H ，5H ）嘧啶三酮 地西泮 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 N N O Cl 124 5 7 唑吡坦 Zolpidem N N O N 1 3 6 苯妥英钠 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 N H N O ONa 1 5 卡马西平 酰胺咪嗪 N O NH 2 卤加比 Progabide OH F N Cl NH 2 O 盐酸氯丙嗪 N ，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 . HCl N S Cl N 25 10 氟哌啶醇 氯氮平 N N N N H Cl 盐酸丙咪嗪 N ，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b ，f]氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 N N HCl 氟西汀 O H N F F F HCl * 吗啡 Morphine 17-甲基-4, 5a-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6a-二醇盐酸盐 三水合物
O OH N HO 13 4 5 67 8 9101112 1314 1516 17. HCl . 3H 2O 盐酸哌替啶 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 N O O . HCl 盐酸美沙酮 N O . HCl 喷他佐辛 N HO H 咖啡因 Caffeine 1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一 水合物 N N N N O O . H 2O 137 吡拉西坦 2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺 NH 2N O O 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride O O H 2N N +(CH 3)3 Cl -CH 3 毛果芸香碱 N N O H 3C CH 3 O 溴新斯的明 Neostigmine Bromide N +(CH 3)3 Br - O N O H 3C CH 3 多奈哌齐 硫酸阿托品 Atropine Sulphate . H 2SO 4 . H 2O N O OH O CH 3 2 溴丙胺太林 Br - O O O N H 3C CH 3CH 3 CH 3 CH 3 + 哌仑西平
化学药物申报资料撰写的格式和内容的 技术指导原则 ——临床试验资料综述
目录 一、概述 (3) 二、资料格式与内容 (4) （一）临床试验与文献总结 (4) 1、临床试验总结 (5) 1.1生物药剂学研究总结 (5) 1.2临床药理学研究总结 (5) 1.3临床有效性总结 (6) 1.3.1受试人群 (7) 1.3.2有效性研究结果及比较 (7) 1.3.3不同受试人群间结果比较 (7) 1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息 (8) 1.3.5长期疗效与耐受性问题 (8) 1.4临床安全性总结 (8) 1.4.1用药/暴露情况 (8) 1.4.2不良事件 (9) 1.4.3 实验室检查指标评价 (11) 1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 (12)
1.4.5特殊人群的安全性 (12) 1.4.6 上市后数据 (13) 2、临床试验文献总结 (13) (二) 临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (14) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (15) 5．安全性总体评价 (16) 6、获益与风险评估 (17) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、著者 (18)
化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 一、概述 按照《药品注册管理办法》附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。 目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。 （一）临床试验与文献总结 是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分： （1）研究药物的临床试验总结； （2）临床试验文献总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同：
2015年春《药物化学》复习题答案 一、填空题 （一） 1.环丙沙星的临床用途是治疗呼吸道感染。 2.环磷酰胺属于氮芥类烷化剂，甲氨蝶呤是叶酸类拮抗剂。 3、当分子结构中引入极性大的羧基、羟基、氨基时，则药物的水溶性增大，脂水分配系数减小。 4.在磺胺类药物分子中芳伯氨基与磺酰胺基在苯环上必须处于对位，在喹诺酮类药物分子中的6位引入氟原 子可大大增加抗菌活性。 5、头孢菌素与青霉素相比特点为过敏反应少、抗菌活性及稳定性高。 6、组胺受体主要有H1受体和H2受体两种亚型，H1受体拮抗剂临床用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床用作抗溃疡药。 7、青蒿素是我国学者子黄花蒿中分离出的具有强效抗疟作用的药物，其分子中的过氧键是必要的药效团。（二） 1、d 2、C 3、b 4、c 5、c 6、a 7、d 8、c 9、b 10、d 11、b 12、d 13、b 14、 c 15、b 二、选择题 1.具有二氢吡啶衍生物结构的抗心绞痛药是（A） A.硝苯地平 B.硝酸异山梨酯 C.吉非罗齐 D.利血平 2.下列关于青蒿素的叙述错误的一项是（B） A.体内代谢较快 B.易溶于水 C.抗疟活性比蒿甲醚低 D.对脑疟有效 3.下列对脂水分配系数的叙述正确的是（C） A.药物脂水分配系数越大，活性越高 B.药物脂水分配系数越小，活性越高 C.脂水分配系数在一定范围内，药效最好 D.脂水分配系数对药效无影响 4.复方新诺明是由________组成。（C） A.磺胺醋酰与甲氧苄啶 B.磺胺嘧啶与甲氧苄啶 C.磺胺甲恶唑与甲氧苄啶 D.盐酸乙胺丁醇与甲氧苄啶 5、决定药物药效的主要因素（C）。 A.药物是否稳定 B.药物必须完全水溶 C.药物必须有一定的浓度到达作用部位，并与受体互补结合 D.药物必须有较大的脂溶性 6、下面说法与前药相符的是（C ） A.磺胺醋酰与甲氧苄啶 B.磺胺嘧啶与甲氧苄啶 C.磺胺甲恶唑与甲氧苄啶 D.盐酸乙胺丁醇与甲氧苄啶 7、药物经化学结构修饰得到无活性或活性很低的化合物，在体内经代谢又转变为原来的药物发挥药效，此化合物称为（B） A.硬药 B.前药 C.原药 D.软药 8、从植物中发现的先导物的是（B） A. 二氢青蒿素 B. 紫杉醇 C. 红霉素 D.链霉素 9、硫酸沙丁胺醇临床用于（D） A.支气管哮喘性心搏骤停 B.抗心律失常 C.降血压 D.防治支气管哮喘和哮喘型支气管炎 10、血管紧张素（ACE）转化酶抑制剂可以（A） A.抑制血管紧张素Ⅱ的生成 B.阻断钙离子通道 C.抑制体内胆固醇的生物合成 D.阻断肾上腺素受体 11. 下列药物中为局麻药的是（ E ）
药品注册资料的的准备 一、1～32号申报资料审查的要点和体会 二、全套资料的综合体会 回顾： CTD格式申报资料和附件2格式的比较 2007年《药品注册管理办法》附件2 化学药物申报格式项目（仿制药6类） （一）综述资料 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的和依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10.质量研究工作的试验资料及文献资料。 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12.样品的检验报告书。 13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料 16.药理毒理研究资料综述。 （四）临床试验资料 28.国内外相关的临床试验资料综述。 CTD格式的申报资料仅替代（二）药学研究资料部分，其余内容保持不变。 一、1～32号申报资料形式审查要点和体会 为便于梳理和阐述，对同一号资料分为以下三种情形： A：新药报临床 B：新药报生产（A、B：包括注册分类1~5类） C：仿制药（注册分类6） 1号资料（药品名称）： A：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见相关要求）。 如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函 补充：对于缓控释制剂命名统一命名为：缓释制剂 1号资料（药品名称）： B：同A C：同A外，需附上：国家标准 若仿进口药，附上口岸药检报告书即可。（注：不允许申请商品名） 2号资料（证明性文件）：
《药物化学》期末考试复习题及答案
2015年春《药物化学》复习题答案 一、填空题 （一） 1.环丙沙星的临床用途是治疗呼吸道感染。 2.环磷酰胺属于氮芥类烷化剂，甲氨蝶呤是叶酸类拮抗剂。 3、当分子结构中引入极性大的羧基、羟基、氨基时，则药物的水溶性增大，脂水分配系数减小。 4.在磺胺类药物分子中芳伯氨基与磺酰胺基在苯环上必 须处于对位，在喹诺酮类药物分子中的6位引入氟原子可大大增加抗菌活性。 5、头孢菌素与青霉素相比特点为过敏反应少、抗菌活性 及稳定性高。 6、组胺受体主要有H1受体和H2受体两种亚型，H1受体拮抗剂临床用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床用作抗溃疡药。 7、青蒿素是我国学者子黄花蒿中分离出的具有强效抗疟 作用的药物，其分子中的过氧键是必要的药效团。（二） 1、d 2、C 3、b 4、c 5、c 6、a 7、d 8、 c 9、b 10、 d 11、b 12、d 13、b 14、c 15、
C.磺胺甲噁唑与甲氧苄啶 D.盐酸乙胺丁醇与甲氧苄啶 7、药物经化学结构修饰得到无活性或活性很低的化合物，在体内经代谢又转变为原来的药物发挥药效，此化合物称为（ B ） A.硬药 B.前药 C.原药 D.软药 8、从植物中发现的先导物的是（B） A. 二氢青蒿素 B. 紫杉醇 C. 红霉素 D.链霉素 9、硫酸沙丁胺醇临床用于（D） A.支气管哮喘性心搏骤停 B.抗心律失常 C.降血压 D.防治支气管哮喘和哮喘型支气管炎 10、血管紧张素（ACE）转化酶抑制剂可以（A） A.抑制血管紧张素Ⅱ的生成 B.阻断钙离子通道 C.抑制体内胆固醇的生物合成 D.阻断肾上腺素受体 11. 下列药物中为局麻药的是（ E ） A.氟烷 B.乙醚 C.盐酸氯胺酮 D. 地西泮 E. 盐酸普鲁卡因 12.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点（C ） A.1位氮原子无取代 B.5位有氨基 C.3位上有羧基和4位是羰基 D.8位氟原子取代
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——药学研究资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO五年三月
目录 一、概述 (2) 二、原料药药学研究资料综述的格式和内容 (2) 三、制剂药学研究资料综述的格式和内容 (4) 四、参考文献 (6) 五、起草说明 (7) 六、著者 (9)
一、概述 药学研究是药物研发的先期工作，是进行安全性、有效性研究的基础。药学研究工作包括原料药的制备工艺研究、结构确证研究、制剂的剂型和处方工艺研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性研究，以及直接接触药品的包装材料或容器的研究等几个部分；药学研究资料综述（附件二申报资料项目7）则是注册申请人对申报品种的整个药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价。 本指导原则的目的是指导、规范药学研究综述资料的撰写，提高申报资料的质量和注册效率。 本指导原则的基本内容共分二个部分：原料药药学研究资料综述的格式和内容、制剂药学研究资料综述的格式和内容。 本指导原则适用于化学药品的注册申报。对不同注册分类的药品，以及在不同的注册阶段，注册申请人可根据具体情况在本指导原则的基础上有所侧重和取舍。 二、原料药药学研究资料综述的格式和内容 简要介绍所研制原料药的化学名称、非专利药名或通用名、相关制剂及规格、给药途径和拟用于临床研究的适应症。 （一）制备工艺研究 1、简述原料药的制备工艺（包括工艺选择的依据、起始原料、所用溶剂、关键的工艺步骤、三废处理等），明确关键工艺步骤确定的依据、工艺过程的控制方法和中间体的质量控制标准。
2、简述制备工艺研究和验证的过程和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数等），并对工艺进行自我评价（工艺是否简单、稳定，是否易于工业化生产，起始原料是否易得，终产品是否易于纯化等）。 3、简述在研发过程中主要工艺步骤的改变情况和结果，并对改变前后产品质量的一致性进行评价，同时提供非临床研究和临床研究用批次样品质量的变化情况（因生产工艺的改变引起的产品质量的变化）。 4、简述工艺过程中可能带入到终产品中的杂质，提示质量研究的内容。 5、通过对原料药制备工艺的研究，总结工艺的特点、关键点（关键中间体的质量或关键的工艺参数等）和需注意的问题。 （二）结构确证研究 1、简述用于结构确证研究样品的精制方法、纯度及其测定方法。 2、简述原料药的结构和构型特点（骨架结构、构型、晶型、结晶溶剂/结晶水等），选择合适的分析测试方法，并对测试结果进行解析和综合分析（阐述特征结构的数据），验证测试样品的结构。 3、通过对化合物结构的研究，总结化合物的结构特点、理化特性和需注意的问题（转晶、消旋化、失水等）。 （三）质量研究和质量标准的制订 1、简述质量研究的内容及确定的依据（根据原料药的一般性要求，结合产品的特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等）。 2、简述采用的分析方法和方法选择的依据，以及方法验证的内容和结果。 3、简述质量标准起草与修订的过程，以及各项目设置、方法选择及限度确定的依据。简述非临床研究和临床研究用样品，以及工业化生产样品关键项目的实测结果。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。
一、常用药物的作用、分类、靶点与结构。 (1) 镇静催眠及抗癫痫药、抗精神失常药：酰脲类、苯二氮卓类、三环类、丁酰苯类； 1、硝西泮分类：苯二氮卓类、镇静催眠及抗癫痫药；课本:29 2、地西泮分类：苯二氮卓类、镇静催眠及抗癫痫药；:30 3、苯妥因分类：酰脲类、抗癫痫药、适用于全身强直阵挛性发作:27 4、丙戊酸钠抑制的降解，促进其合成。主要用于癫痫大发作、肌痉挛性发作、失神发作、个性小发作:43 5、艾司唑仑分类：苯二氮卓类、主要用于镇静催眠及抗癫痫:30 6、卡马西平分类：三环类、广谱抗癫痫药、主要用于苯妥因钠难以控制的大发作，复杂局部发作、其他全身发作:39 (2) 抗精神失常药： 7、氟哌啶醇丁酰苯类、抗精神失常药:41 8、氟奋乃静三环类、抗精神失常药:32 9、氯普噻吨镇静催眠抗抑郁、抗精神失常药:35 10、氟西汀抗精神失常药 （3）镇痛药： 混合激动－拮抗剂是发展的方向，即κ受体激动剂及μ受体拮抗剂，他用作镇痛药 时一般成瘾性小，如喷他佐辛为κ受体激动剂及μ受体弱拮抗剂。 μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强 δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显，（该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和 有无成瘾性。 吗啡的性质：具有酸碱两性，3 位弱酸性的酚羟基，17 位碱性甲基叔胺 纳洛酮的作用特点：阿片μ受体拮抗剂，用于吗啡中毒解救 合成镇痛药分类：苯基哌啶类、吗啡烃类、吗啡喃类、苯吗喃类、氨基酮类 11、哌替啶 u型受体激动剂:67 12、美沙酮氨基酮类:69 13、喷他佐辛苯吗喃类作用于κ受体亚型:67 （4）心血管系统药： 14、米力农选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂 作用靶点：心肌细胞的磷酸二酯酶同工酶Ⅲ 主要应用：正性肌力（心肌收缩)和血管扩张作用:123 15、氨氯地平钙离子通道阻滞剂 作用靶点：外周血管和冠脉 主要应用：作为高血压和稳定性心绞痛的一线药:125 16、胍乙啶 :134 作用靶点：中枢和外周的肾上腺素能神经的末梢部位 主要作用：用于中度和重度舒张血压的高血压等 17、美托洛尔选择性β受体阻滞剂 β受体 18、作用靶点： 1 主要应用：用于治疗高血压心律不齐，心绞痛等:138 19、依那普利前体药 作用靶点：血管紧张素转化酶
附件1 药品注册申报资料基本要求 （征求意见稿） 一、申请表的整理 （一）种类与份数要求 药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少两份为原件。 （二）申请表报盘程序 依据关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告，申请表的填报须采用国家药品监督管理局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。确认所用版本为最新版[以最新发布的公告为准]，所生成的电子文件的格式应为RVT文件。各页的数据核对码必须一致，并与提交的电子申请表一致，申请表及自查表各页边缘应加盖申请人或注册代理机构骑缝章。 （三）填表基本要求 申请表填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 二、申报资料的整理 （一）数量与装袋方式 1.药物临床试验申请/药品上市注册申请：2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包括模块一、模块二，中 —1—
药应包括行政文件和药品信息，药品注册检验报告原件（如适用）），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件）。 变更申请/再注册：2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表。 （二）文字体例及纸张 1.字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离 1.1字体 中文：宋体英文：Times New Roman 1.2字号 中文：不小于小四号字，表格不小于五号字；申报资料封面加粗四号；申报资料项目目录小四号，脚注五号字。 英文：叙述性文本推荐Times New Roman 的12号字体。 1.3字体颜色：黑色 1.4行间距离及页边距离 行间距离：至少为单倍行距。 页边距离：在准备文本和表格的过程中应留出一定的页边距，以便文件能够用A4纸印刷。左侧的页边距应足够宽，以便装订时不会遮挡住文中的内容。纵向页面：推荐左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米；横向页面：推荐上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 页眉和页脚：文件的所有页面都应包含一个具有唯一性的页眉或页脚，简要介绍文件的主题。页眉和页脚信息在上述页边距 —2—
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 汇编 ●非临床研究(7项) ●化药（51项） ●审评一般原则（6项） ●技术标准/技术要求（13项） ●生物制品（26项） ●中药、天然药物（16项） ●药品注册相关法律、法规（36项） ●综合学科（8项）
非临床研究(7项) 药物安全药理学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513 颁布 药物单次给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物重复给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物毒代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则（征求意见 20140513颁布稿） 药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）20140513颁布
化药（51项） ◆化学药物长期毒性试验技术指导原则2007-08-13 颁布◆合成多肽药物药学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆药物遗传毒性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆已有国家标准化学药品研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临 2007-08-23 颁布床研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布理毒理研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布学研究资料综述 ◆化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物一般药理学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物稳定性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原 2007-08-23 颁布则 ◆化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-23 颁布
附件二 手性药物质量控制研究技术指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副
作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。
国食药监注〔2010〕387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 基本信息 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料（注明页码）。 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定依据参见申报资料或（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料（注明页码）。 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料（注明页码），验证承诺书参见申报资料（注明页码）。 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表
手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R 异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1：4或1：8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。 二、手性药物药学研究的基本思路 手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。各项研究的具体要求如下：在原料药制备工艺研究时，应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的绝对构型；在选择制剂的剂型、处方与工艺时，应注意保持手性药物构型的稳定，不产生构型变化；质量研究时，应结合工艺与各手性中心的稳定性确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各种手性分析方法的立体专属性；在制订质量标准时，应综合各方面的研究数据，合理有效地监控产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏、立体专属性的光学纯度检测指标，以监测构型的稳