ＤＯＩ：１０畅３７６０／ｃｍａ畅ｊ畅ｉｓｓｎ畅０３７６－２４９１畅２０１４畅０８畅０２１
作者单位：２１００２９南京，南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肿瘤科（周萍、刘平）；中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科（石远凯）
通信作者：刘平，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｐｉｎｇａ２８＠１６３畅ｏｍ?综述?
双重打击淋巴瘤研究进展周萍 石远凯 刘平
ＭＹＣ和ＢＣＬ２同时发生基因易位的恶性淋巴瘤称为双重打击淋巴瘤（ｄｏｕｂｌｅ－ｈｉｔｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＤＨＬ）。基因易位也可发生于ＢＣＬ６、ＣＣＮＤ１、ＢＣＬ３等基因，以ＢＣＬ２和ＭＹＣ基因易位最常见，占所有ＤＨＬ的６２％左右［１］。２００８年世界卫生组织（ＷＨＯ）分类将ＤＨＬ归为形态学、免疫表型等方面特征介于弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）和伯基特淋巴瘤（ＢＬ）之间的不能分类的Ｂ细胞淋巴瘤（ＢＣＬＵ）［２］。尽管ＤＨＬ发病率低，仅占Ｂ细胞淋巴瘤２％左右［３］，但其临床行为具有高度侵袭性，化疗效果差，因此加强对ＤＨＬ的认识对淋巴瘤的诊断与治疗起重要作用。
一、临床特征
ＤＨＬ诊断时中位年龄为５１～６５岁［１］，极少发生于１８岁以前的未成年人［４］。ＤＨＬ通常表现为晚期（ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期Ⅲ／Ⅳ期）、高危或中高危国际预后指数（ＩＰＩ）、高乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）。患者易发生淋巴结外受侵，如侵犯骨髓、外周血、中枢系统、胸膜等。Ｓｎｕｄｅｒｌ等［５］对比ＤＨＬ与经过ＩＰＩ匹配的ＤＬＢＣＬ，发现ＤＨＬ患者中位年龄轻，乳酸脱氢酶高，骨髓受侵率高。
二、组织病理学特征及免疫学表型
ＤＨＬ是一种异质性疾病，临床行为及病理学特征介于ＢＬ及ＤＬＢＣＬ之间，可呈ＤＬＢＣＬ、ＢＬ、淋巴母细胞白血病，甚至滤泡性淋巴瘤（ＦＬ）的形态学表现［６］。８０％～８５％ＤＨＬ诊断时为初次诊断，１５％～２０％ＤＨＬ患者具有惰性淋巴瘤病史，尤其是低级别的ＦＬ［５］。
Ｓｎｕｄｅｒｌ等［５］对２０例ＤＨＬ患者进行研究，１２例为ＢＣＬＵ，７例为ＤＬＢＣＬ非特指型，１例为Ｂ淋巴母细胞淋巴瘤，ＢＣＬＵ患者形态学表现为伴高增殖、高凋亡的弥漫性增殖状态，其中５例表现为典型的“满天星”形态；４例形态学类似于ＢＬ，但细胞大小多变、不规则核增多、核仁增大；３例具有淋巴母细胞特征，表现为染色质分散的小细胞形态。６例具有ＦＬ病史，其中２例具有母细胞转化。并不是所有ＤＨＬ均表现为侵袭性淋巴瘤的形态，少数可具有ＦＬ特征。
大多数ＤＨＬ患者具有生发中心表型（ＧＣＢ），ＣＤ１０阳性（＋），ＢＣＬ６（＋），ＭＵＭ１／ＩＲＦ４阴性（－）。９５％患者表达ＢＣＬ２蛋白，Ｋｉ－６７／ＭＩＢＩ增殖指数为５０％～１００％。Ａｕｋｅｍａ等［１］认为ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＢＣＬ２共表达及较高的Ｋｉ－６７增殖指数有助于区分出形态学表现为ＤＬＢＣＬ的ＤＨＬ患者。
Ｍａｔｉｏｎｇ－Ｋａｌａｗ等［７］表示Ｋｉ－６７增殖指数并不足以筛选出Ｂ细胞淋巴瘤中的ＤＨＬ。Ｇｒｅｅｎ等［８］通过荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）和免疫组化的方法对１９３例ＤＬＢＣＬ患者组织中的ＭＹＣ和ＢＣＬ２进行了检测，ＦＩＳＨ检测到６％的患者两个基因均发生重排，即遭受“双重打击”，而免疫组化结果提示２９％的患者遭受“双重打击”，且经过统计学检验，两种方法有很好的一致性。
三、分子遗传学特征
Ａｕｋｅｍａ等［１］对６８９例ＭＹＣ＋淋巴瘤患者进行分析，４７％属于ＤＨＬ。其中ＢＣＬ２／ＭＹＣＤＨＬ患者占６２％，而ＢＣＬ６／ＭＹＣＤＨＬ患者仅占了８％；ＢＣＬ２／ＢＣＬ６／ＭＹＣ同时易位的三重打击淋巴瘤（ＴＨＬ）患者占１６％，较ＢＣＬ６／ＭＹＣＤＨＬ更为常见；ＣＣＮＤ１／ＭＹＣＤＨＬ患者占１０％，５％套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）为ＤＨＬ；少数患者表现为ＢＣＬ３／ＭＹＣ易位。ＤＨＬ中ＭＹＣ与ＢＣＬ基因重排顺序仍未明确。有研究表示８ｑ２４／ＭＹＣ的发生为“第二次打击”，即在已有某种基因重排导致的淋巴瘤相关性损伤的情况下发生。ＢＬ中ＭＹＣ基因８０％～９０％与免疫球蛋白重链（ＩＧＨ）发生基因重排，而ＤＨＬ中ＭＹＣ基因大多与免疫球蛋白轻链或非免疫球蛋白位点易位，说明ＤＨＬ中ＩＧＨ位点已经发生ｔ（１４；１８）［９］。Ｓｎｕｄｅｒｌ等［５］研究称少数ＤＨＬ具有ＦＬ病史，并且诊断为ＦＬ时已具有８ｑ２４／ＭＹＣ基因重排或不久即转化为ＤＨＬ。这一观点也被一项关于ＦＬ的染色体研究所证实，８ｑ２４／ＭＹＣ基因重排仅存在于伴母细胞转化的ＦＬ中［１０］。
四、治疗及预后
ＤＨＬ对传统化疗不敏感，无论是加强方案或含利妥昔单抗方案，效果均不理想，中位总生存期为０畅２～１畅５年［１］。发病率低，缺乏国内外大型临床研究，目前尚无标准治疗方案，治疗方案包括ＣＨＯＰ（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）、Ｒ－ＣＨＯＰ（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松）、Ｒ－ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）、高剂量化疗联合造血干细胞移植、姑息治疗等，何种化疗方案更佳，仍有争议。
Ｌｉ等［１１］开展的一项５２例ＭＹＣ／ＢＣＬ２ＤＨＬ患者的回顾性研究中，ＤＨＬ患者中位总生存１８畅６个月。这次研究中大部分患者接受了加强方案（Ｒ－ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ），其余接受中等强度方案（Ｒ－ＣＨＯＰ）。２１％患者接受异体干细胞移植或高剂量化疗联合自体干细胞移植。结果显示无论加强方案或是干细胞移植均未改善预后。Ｊｏｈｎｓｏｎ等［１２］的研究显示，在
万方数据
５４例ＤＨＬ患者中，３２例（５９％）患者于诊断后６个月内死亡。对比分析经Ｒ－ＣＨＯＰ方案和ＣＨＯＰ方案治疗的ＤＨＬ患者后发现，加入利妥昔单抗能提高总生存（１畅４年比０畅４年，Ｐ＝０畅０５）。６例接受高剂量化疗联合自体造血干细胞移植的患者与姑息治疗相比总生存无差异（３个月比１个月）。
Ｐａｒｋｅｒ等［１３］报道了２例高剂量化疗联合自体干细胞移植加放疗治疗ＤＨＬ的成功案例。１例患者移植后予纵隔放疗，放疗野外多处复发；另１例患者移植前预处理接受全身放疗，至移植后１８个月未复发。这些表明全身放疗对于高度侵袭性淋巴瘤的重要性，但是放疗对于ＤＨＬ患者的治疗作用仍需要一系列大型临床研究所证实。
目前ＤＨＬ尚未形成标准治疗方案，越来越多的研究焦点集中于针对ＢＣＬ２或ＭＹＣ基因的靶向治疗。有研究表示ＢＣＬ２小分子抑制剂ＡＢＴ－２６３能增加同时具有ｔ（１４；１８）和ｔ（８；１４）的双重打击细胞对传统化疗药物的敏感性［１４］。Ｈａｔａｋｅｙａｍａ等［１５］研究表明Ｍａｘ与泛素连接酶Ｅ３的融合蛋白Ｍａｘ－Ｕ能特异性抑制ＭＹＣ表达，减少肿瘤细胞的增殖。
尽管ＤＨＬ这类淋巴瘤患者生存期短，预后差，但对于影响疗效及生存时间的因素尚无定论。一些研究表示非ＤＬＢＣＬ形态的ＤＨＬ患者较ＤＬＢＣＬ形态的生存期短［５，１２］，而另一些研究则表示两者无关联［１１］。ＢＣＬ２蛋白表达、非ＩｇＧ／ＭＹＣ基因重排及惰性淋巴瘤病史，这些因素对ＤＨＬ生存的影响也存在争议［１１，１２，１６］。一些小型研究表示三重（ＭＹＣ／ＢＣＬ２／ＢＣＬ６）或四重（ＭＹＣ／ＢＣＬ２／ＢＣＬ６／ＣＣＮＤ１）打击淋巴瘤较ＤＨＬ预后更差，但这些研究病例数少、缺乏统一治疗方案，并不能确定其对生存的影响力［１７］。
ＤＨＬ具有两种以上染色体数量或结构的变异，核型复杂。Ｈｕｍｍｅｌ等［１８］表示侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤预后差，主要归因于ＭＹＣ基因重排及其复杂核型。ＬｅＧｏｕｉｌｌ等［６］对２２例具有复杂核型，缺乏ＢＣＬ２及ＭＹＣ基因重排的ＤＬＢＣＬ患者进行研究，仅６例因疾病进展死亡，其他在中位随访期１７畅５个月内均存活，表明ＤＨＬ患者极差的临床预后主要由于ＢＣＬ２／ＭＹＣ基因重排，与其复杂核型无关。
综上所述，ＤＨＬ是一类介于ＤＬＢＣＬ与ＢＬ之间难以分类的Ｂ细胞淋巴瘤，侵袭性强，预后差，易复发，无典型的形态学表现，因此诊断困难，需要进行基因检测以明确诊断。ＤＨＬ患者即便接受高剂量化疗后，预后仍不理想。需提高临床医师对此疾病的重视，对于具有ＢＣＬ２基因重排、ＧＣＢ表型、增殖指数高的侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤，特别是具有骨髓或中枢受侵的患者，应该考虑ＤＨＬ的可能性。
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（收稿日期：２０１３－０９－０６）
（本文编辑：赵景辉）
万方数据
恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版） 一、概述 恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，2003年至2013年，恶性淋巴瘤的发病率约为５/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步规范我国淋巴瘤诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制订我国常见病理类型恶性淋巴瘤的诊疗规范。 二、淋巴瘤的诊断 应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。 （一）临床表现 淋巴瘤的症状包括全身症状和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。 （二）体格检查 应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。 （三）实验室检查 应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、β２微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/Ｔ细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。
（四）影像学检查 常用的影像学检查方法为CT、核磁共振成像（nuclear magnetic resonance imaging ,MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、超声和内窥镜等。 １．CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT。 ２．MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI 检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI 检查，尤其对于不宜行CT 增强者，或者作为CT 发现可疑病变后的进一步检查。 ３．PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT 推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET-CT 对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。 ４．超声：一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT 和MRI 的补充，尤其是不能行增强CT 时。超声可用于引导穿刺活检、胸腹水抽液和引流。 （五）病理诊断 病理诊断是淋巴瘤诊断的主要手段。病理诊断的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织。如病变位于浅表淋巴结，应尽量选择颈部、锁骨上和 腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，最好是切除或切取病变组织。对于复发患者，可以通过粗针或细针穿刺获取的病变组织来诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，尚无一种技术可以单独定义为金标准。
血液系统肿瘤 概述 骨髓中的浆细胞恶变的疾病。 多发性骨髓瘤是怎样一种疾病呢？在恶性血液病之中，骨髓瘤是与老年化及免疫能力关系最为密切的疾病。近年来，随着社会老龄化，骨髓瘤的发病人数正在急剧上升，其年龄和性别的死亡率的峰值，也有向高龄化移动的趋势。 过去，骨髓瘤曾是男性居多，最近男女差别已基本消失。 要注意因抗感染能力低下的问题。 恶变的机理和过程：骨髓中的浆细胞具有制造抗体的重要机能，即能产生对抗感染，增加抵抗力的免疫球蛋白。当浆细胞恶变为骨髓瘤细胞时，瘤细胞会无限制地恶性增殖，并破坏骨质，发展成为骨髓瘤。 因病变同时可在身体的各个部位发生，所以称为多发性骨髓瘤。 一般情况下，浆细胞可制造出数种免疫球蛋白。但一经恶变，在血液或尿液中，能大量发现单一种类的免疫球蛋白，即骨髓瘤蛋白，也就是M蛋白，从而导致正常免疫球蛋白减少，进而对感染的抵抗力下降，易发生肺炎等感染。 骨髓瘤的种类：根据骨髓瘤细胞的增殖方式，可分为四种类型：①单发病灶型（仅形成一个病灶）。②多发病灶型（限局在几个地方增殖的类型）。③弥漫增殖型（广泛扩大增殖的类型）。④混合型（弥漫增殖型加多发病灶型）。 以上这些类型对治疗效果及预后来说，均有各自的特征。而且由于形成肿瘤的类型和变为浆细胞白血病的类型等的不同，其病理状态也多种多样，加之M蛋白的种类的不一，预后也必然有所差别。 自觉症状 腰椎、胸椎和背部的骨痛是其特征。 症状 本病突出的特点是全身持续性骨痛，这是因为全身各处的骨骼受到破坏的缘故。尤其以胸部、背部和腰部的骨痛最显著。而且身体活动时，也可明显疼痛；有些天骨痛，有些天似乎不痛，没有规律，且程度不同。 由于种瘤压迫不同部位的神经，可引起视力障碍或手足活动受限、手足麻木等。而骨髓的正常造血功能障碍，可发生全身倦怠、头晕目眩、呼吸困难和因感染所致的发热，以及发生出血倾向等。如骨髓瘤造成肾损害时，可发生食欲不振、浮肿等。
《中国癌症杂志》2014年第24卷第10期 CHINA ONCOLOGY 2014 Vol.24 No.10 745 “双打击”B细胞淋巴瘤的研究进展 郭晔 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ “双打击”B 细胞淋巴瘤(double-hit lymphoma ，DHL)是一种近年来被确认的B 细胞淋巴瘤分子分型，主要涉及MYC 和Bcl-2基因的重排。荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization ，FISH)是诊断DHL 的金标准，而通过免疫组化检测MYC 和Bcl-2蛋白的表达仍存在一定的争议。大量的回顾性分析表明，DHL 是一种预后很差的独特类型，主要发生于弥漫大B 细胞淋巴瘤或灰区淋巴瘤，且目前缺乏标准的治疗方案。无论是利妥昔单抗的联合抑或干细胞移植似乎均不能显著逆转DHL 的不良预后，其治疗的改善应依赖于探索特异性的分子靶向药物。 ［关键词］ “双打击”B细胞淋巴瘤；诊断；治疗；预后 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.005 中图分类号：R733 文献标志码：A 文章编号： 1007-3639(2014)10-0745-05 The research progress on double-hit lymphoma GUO Ye (Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to: GUO Ye E-mail: pattrick_guo@https://www.doczj.com/doc/3e5661904.html, ［Abstract ］ Recently, double-hit lymphoma (DHL) was clarified to be a molecular category of B-cell lym -phoma, which was mainly related to MYC and Bcl-2 genes translocation. Fluorescence in situ hybridization (FISH) is the gold standard of diagnosis and it is controversial to detect the expression of MYC and Bcl-2 protein by immuno -histochemistry. DHL, which was found to be aggressive according to many retrospective analyses, mainly develops in patients with diffuse large B-cell lymphoma and grey zone lymphoma. Both rituximab combination and transplant consolidation were not able to significantly overcome the poor prognosis of DHL. Novel and specific molecular targeted agents need to be explored and investigated in order to improve the treatment outcome. ［Key words ］ Double-hit lymphoma; Diagnosis; Treatment; Prognosis 郭晔，副主任医师，硕士生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任，中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主任委员，中国抗癌协会临床肿瘤学协会青委会副主任委员，中国抗癌协会临床肿瘤学协会甲状腺癌专委会副主任委员，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青委会委员，上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员，上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书长。擅长头颈部肿瘤、淋巴瘤以及软组织肉瘤的内科治疗。迄今已在《中华肿瘤杂志》、Oral Oncology 、American Journal of Hematology 以及Radiation Oncology 等国内外杂志发表多篇中、英文论文，参编书籍数部。 通信作者：郭晔 E-mail:pattrick_guo@https://www.doczj.com/doc/3e5661904.html, 约40%的B 细胞淋巴瘤存在染色体易位，其中最常见的涉及免疫球蛋白(immunoglobulin ，IG)基因。根据2008年的淋巴瘤WHO 分类，成 熟B 细胞淋巴瘤的主要类型包括弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL)和Burkitt 淋巴瘤，而以前所谓的灰区淋巴瘤(grey zone lymphoma)被定义为“ B 细胞淋巴瘤，无法
ＤＯＩ：１０畅３７６０／ｃｍａ畅ｊ畅ｉｓｓｎ畅０３７６－２４９１畅２０１４畅０８畅０２１ 作者单位：２１００２９南京，南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肿瘤科（周萍、刘平）；中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科（石远凯） 通信作者：刘平，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｐｉｎｇａ２８＠１６３畅ｏｍ?综述? 双重打击淋巴瘤研究进展周萍 石远凯 刘平 ＭＹＣ和ＢＣＬ２同时发生基因易位的恶性淋巴瘤称为双重打击淋巴瘤（ｄｏｕｂｌｅ－ｈｉｔｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＤＨＬ）。基因易位也可发生于ＢＣＬ６、ＣＣＮＤ１、ＢＣＬ３等基因，以ＢＣＬ２和ＭＹＣ基因易位最常见，占所有ＤＨＬ的６２％左右［１］。２００８年世界卫生组织（ＷＨＯ）分类将ＤＨＬ归为形态学、免疫表型等方面特征介于弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）和伯基特淋巴瘤（ＢＬ）之间的不能分类的Ｂ细胞淋巴瘤（ＢＣＬＵ）［２］。尽管ＤＨＬ发病率低，仅占Ｂ细胞淋巴瘤２％左右［３］，但其临床行为具有高度侵袭性，化疗效果差，因此加强对ＤＨＬ的认识对淋巴瘤的诊断与治疗起重要作用。 一、临床特征 ＤＨＬ诊断时中位年龄为５１～６５岁［１］，极少发生于１８岁以前的未成年人［４］。ＤＨＬ通常表现为晚期（ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期Ⅲ／Ⅳ期）、高危或中高危国际预后指数（ＩＰＩ）、高乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）。患者易发生淋巴结外受侵，如侵犯骨髓、外周血、中枢系统、胸膜等。Ｓｎｕｄｅｒｌ等［５］对比ＤＨＬ与经过ＩＰＩ匹配的ＤＬＢＣＬ，发现ＤＨＬ患者中位年龄轻，乳酸脱氢酶高，骨髓受侵率高。 二、组织病理学特征及免疫学表型 ＤＨＬ是一种异质性疾病，临床行为及病理学特征介于ＢＬ及ＤＬＢＣＬ之间，可呈ＤＬＢＣＬ、ＢＬ、淋巴母细胞白血病，甚至滤泡性淋巴瘤（ＦＬ）的形态学表现［６］。８０％～８５％ＤＨＬ诊断时为初次诊断，１５％～２０％ＤＨＬ患者具有惰性淋巴瘤病史，尤其是低级别的ＦＬ［５］。 Ｓｎｕｄｅｒｌ等［５］对２０例ＤＨＬ患者进行研究，１２例为ＢＣＬＵ，７例为ＤＬＢＣＬ非特指型，１例为Ｂ淋巴母细胞淋巴瘤，ＢＣＬＵ患者形态学表现为伴高增殖、高凋亡的弥漫性增殖状态，其中５例表现为典型的“满天星”形态；４例形态学类似于ＢＬ，但细胞大小多变、不规则核增多、核仁增大；３例具有淋巴母细胞特征，表现为染色质分散的小细胞形态。６例具有ＦＬ病史，其中２例具有母细胞转化。并不是所有ＤＨＬ均表现为侵袭性淋巴瘤的形态，少数可具有ＦＬ特征。 大多数ＤＨＬ患者具有生发中心表型（ＧＣＢ），ＣＤ１０阳性（＋），ＢＣＬ６（＋），ＭＵＭ１／ＩＲＦ４阴性（－）。９５％患者表达ＢＣＬ２蛋白，Ｋｉ－６７／ＭＩＢＩ增殖指数为５０％～１００％。Ａｕｋｅｍａ等［１］认为ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＢＣＬ２共表达及较高的Ｋｉ－６７增殖指数有助于区分出形态学表现为ＤＬＢＣＬ的ＤＨＬ患者。 Ｍａｔｉｏｎｇ－Ｋａｌａｗ等［７］表示Ｋｉ－６７增殖指数并不足以筛选出Ｂ细胞淋巴瘤中的ＤＨＬ。Ｇｒｅｅｎ等［８］通过荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）和免疫组化的方法对１９３例ＤＬＢＣＬ患者组织中的ＭＹＣ和ＢＣＬ２进行了检测，ＦＩＳＨ检测到６％的患者两个基因均发生重排，即遭受“双重打击”，而免疫组化结果提示２９％的患者遭受“双重打击”，且经过统计学检验，两种方法有很好的一致性。 三、分子遗传学特征 Ａｕｋｅｍａ等［１］对６８９例ＭＹＣ＋淋巴瘤患者进行分析，４７％属于ＤＨＬ。其中ＢＣＬ２／ＭＹＣＤＨＬ患者占６２％，而ＢＣＬ６／ＭＹＣＤＨＬ患者仅占了８％；ＢＣＬ２／ＢＣＬ６／ＭＹＣ同时易位的三重打击淋巴瘤（ＴＨＬ）患者占１６％，较ＢＣＬ６／ＭＹＣＤＨＬ更为常见；ＣＣＮＤ１／ＭＹＣＤＨＬ患者占１０％，５％套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）为ＤＨＬ；少数患者表现为ＢＣＬ３／ＭＹＣ易位。ＤＨＬ中ＭＹＣ与ＢＣＬ基因重排顺序仍未明确。有研究表示８ｑ２４／ＭＹＣ的发生为“第二次打击”，即在已有某种基因重排导致的淋巴瘤相关性损伤的情况下发生。ＢＬ中ＭＹＣ基因８０％～９０％与免疫球蛋白重链（ＩＧＨ）发生基因重排，而ＤＨＬ中ＭＹＣ基因大多与免疫球蛋白轻链或非免疫球蛋白位点易位，说明ＤＨＬ中ＩＧＨ位点已经发生ｔ（１４；１８）［９］。Ｓｎｕｄｅｒｌ等［５］研究称少数ＤＨＬ具有ＦＬ病史，并且诊断为ＦＬ时已具有８ｑ２４／ＭＹＣ基因重排或不久即转化为ＤＨＬ。这一观点也被一项关于ＦＬ的染色体研究所证实，８ｑ２４／ＭＹＣ基因重排仅存在于伴母细胞转化的ＦＬ中［１０］。 四、治疗及预后 ＤＨＬ对传统化疗不敏感，无论是加强方案或含利妥昔单抗方案，效果均不理想，中位总生存期为０畅２～１畅５年［１］。发病率低，缺乏国内外大型临床研究，目前尚无标准治疗方案，治疗方案包括ＣＨＯＰ（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）、Ｒ－ＣＨＯＰ（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松）、Ｒ－ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）、高剂量化疗联合造血干细胞移植、姑息治疗等，何种化疗方案更佳，仍有争议。 Ｌｉ等［１１］开展的一项５２例ＭＹＣ／ＢＣＬ２ＤＨＬ患者的回顾性研究中，ＤＨＬ患者中位总生存１８畅６个月。这次研究中大部分患者接受了加强方案（Ｒ－ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ），其余接受中等强度方案（Ｒ－ＣＨＯＰ）。２１％患者接受异体干细胞移植或高剂量化疗联合自体干细胞移植。结果显示无论加强方案或是干细胞移植均未改善预后。Ｊｏｈｎｓｏｎ等［１２］的研究显示，在 万方数据
非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展 郭安定（综述）闵大六（审校） 肿瘤分子靶向治疗，是指在细胞分子水平上，针对已经 明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白 分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物， 药物进入体内以后靶向性选择与这些致癌位点相结合并发 生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而较少作用于肿瘤周围 的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导 弹”。分子靶向治疗的问世，不仅改变了传统化疗药物治 疗模式，而且提高了某些肿瘤治愈率。根据药物的作用靶 点和性质不同，本文就目前非霍奇金淋巴瘤中靶向治疗及 其进展作一综述。 １单克隆抗体在非霍奇金淋巴瘤中的应用 １．１抗ｃＤ２０单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）ＲｉｔｕｘｉｍａＩ）是一种人鼠嵌 合型的抗ＣＤ２０单抗，商品名为美罗华，它与Ｂ淋巴细胞上 ｃＤ２０抗原结合，通过ｃＤｃ和ＡＤｃｃ作用导致细胞溶解，并 能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的 敏感性。１９９７年Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ被ＦＤＡ批准用于惰性淋巴瘤， 随后研究证实其单药或联合化疗对初治或复治的侵袭性Ｂ 细胞淋巴瘤均有显著疗效。以Ｒｉｌｕｘｉｍａｂ为基础的疗法为 ＮＨＬ患者提供了新的治疗选择。 １．１．１Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ单药治疗临床试验表明Ｒｉｔｕ）【ｉｍａｂ单 药治疗复发低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤总有效率可达５０％。 ｃｏｌｏｍｂａｔ等…将其用于一线治疗滤泡淋巴瘤，取得了８０％ 的总有效率。很多研究说明Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ单药治疗ＮＨＬ安全 有效。 １．１．２Ｒ—ｃＨＯＰ联合治疗ｃｚｕｃｅｚｍａｎ等用美罗华加 ｃＨＯＰ方案治疗４０例低度恶性Ｂ细胞型ＮＨＬ，总有效率为 ９５％，其中完全缓解为５５％，部分缓解为４０％，到治疗失败 的中位时间超过２９个月。另外国内外进行的美罗华联合 氟达拉滨、ＩｃＥ、ＭＩＮＥ等化疗方案也取得显著疗效∽～。，且 不增加毒副反应。 Ｉ．１．３Ｒｊｔｕｘｉｍａｂ联合ＩＦＮ一仅、沙利度胺治疗Ｄａｖ诗等研 究了美罗华联合ＩＦＮ—ｑ治疗３８例复发难治性淋巴瘤患 者，ｃＲ为１１％、ＰＲ为３４％，１ｒ口达２５．２个月。Ｋａｕｆｍａｎｎ 等、４在一项Ⅱ期临床试验中联合美罗华＋沙利度胺治疗 １６例复发难治性ＭｃＬ患者，总有效率８１％，５例ｃＲ、８例 ＰＲ，中位‘Ｉｍ）２０个月。 作者单位：２３３００７安徽省蚌埠医学院肿瘤内科?３２３? １．１．４Ｒｉｔｕｘｊｍａｂ联合其它单抗治疗ＬＪｅｏｎａｒｄ等怕１以 Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ（ｃＤ一２２单抗）与Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ联合治疗２１例 复发性或难治性滤泡型淋巴瘤，１５例患者完成治疗，１０例 有效（６例达ＣＲ、３例达ｃＲｕ、ｌ例达ＰＲ）。毒副作用和单 一用药相比没有增加。治疗后随访１５个月未见复发。说 明联合治疗比单一用药具有较高的完全缓解率且疗效 持久。 １．１．５Ｒｉｔｕｘｊｍａｂ与净化治疗因ＣＤ２０抗原的特异性，仅 表达于前Ｂ和成熟Ｂ细胞，而不表达于造血干细胞和其它 造血细胞系统的细胞。近年来国外的临床研究显示美罗华 可作为体内净化剂去除采集的造血干细胞中污染的肿瘤细 胞。Ｍａｇ一钊等报道对１５例骨髓侵犯和ＰＣＲ检测阳性的套 细胞性或滤泡性淋巴瘤采用美罗华进行体内净化，患者首 先接受２周期的高剂量ＣＴｘ和Ａｒａ—Ｃ化疗＋Ｇ—ＣＳＦ动 员，美罗华共输注６次，结果美罗华组细胞采集物中ＰＣＲ 转阴率为９３％，而对照组仅为４０％（Ｐ＜ｏ．０５）。该研究认 为美罗华作为体内净化剂是安全有效的，明显降低了治疗 后的复发率。Ｖｏｓｏ等对１８例淋巴瘤体内净化的结果亦进 一步证实了以上结论。 １．１．６Ｒｉｌｕｘｉｍａｂ与ＲＴ—ＰＥＰＣ节拍疗法节拍治疗（ｍｅｔ— ｍｎｏｍｉｃｔ｝Ｉｅｒａｐｙ）：相比于传统的“最大耐受剂量”（ＭＴＤ）化 疗，节拍化疗指采用小剂量化疗药即相当于常规剂量的ｌ／ １０～ｌ／３，较频繁给药的化疗方法，其原理是抗肿瘤血管生 成和减少耐药。节拍化疗与其他方法，如分子靶向药物等 合用，被称为节拍疗法。Ｊ．Ｒｕ醐等在一项Ⅱ期临床试验中 联合ＰＥＰｃ＋美罗华＋沙利度胺组成ＲＴ—ＰＥＰｃ节拍疗法 治疗复发难治性ＭｃＬ，客观缓解率（０ＲＲ）达７３％ （ＣＲ４０％、ＰＲ３３％），中位至疾病进展时间（，Ｉ，ｒＰ）１５个月，２ 年无进展生存期（ＰＦｓ）为２Ｉ％，２年总生存期（０Ｓ） 达６７％。 １．１．７Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ与ＡｓｃＴ治疗后进展ＮＨＩ．的治疗Ｔｓａｉ 等对高剂量化疗和自主造血千细胞移植后进展的７例中度 恶性ＮＨＬ采用美罗华治疗，结果经ｌ周期（４次）美罗华治 疗后评价，总有效率８６％，再经４周的美罗华治疗后。总有 效率达１００％，其中完全缓解（ＣＲ）３例、部分缓解（ＰＲ）４ 例；中位‘ｒｒＰ１９７ｄ。 １．１．８Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ与放射免疫治疗ｚｅｖ“ｎ（”Ｙ—ｉｂｒｉｔｕ— ｍｏｍａｂ）和Ｂｅｘｘａｒ（”。Ｉ—ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａＩ））是临床常用的两种用 于放射免疫治疗（ＲＩＴ）的放射性核素标记的抗ｃＤ２０单抗。万方数据
非霍奇金淋巴瘤（初治）临床路径 一、非霍奇金淋巴瘤（初治）临床路径标准 （一）适用对象。 第一诊断为初诊非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL ）（ICD-10：C83.3）。 （二）诊断及分期依据。 根据《World Health Organization Classification of Tumors of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》(2008年版)、《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、最新淋巴瘤临床实践指南（2016年NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology），并结合临床表现、实验室及相关影像学检查等。 诊断依据 1.临床表现：主要表现为无痛性进行性淋巴结肿大，但也可发生于淋巴结以外的器官或组织，包括胃肠道、肝、脾、中枢神经系统、睾丸、皮肤等。肿瘤浸润、压迫周围组织而出现相应临床表现。部分患者伴有乏力、发热、盗汗、消瘦等症状。 2.实验室检查：血清乳酸脱氢酶（LDH）、血沉及β2微球蛋白（β2-MG）可升高。侵犯骨髓可导致贫血、血小板减少，淋巴细胞升高，中性粒细胞可减低、正常或升高；外周
血涂片可见到淋巴瘤细胞。中枢神经系统受累时出现脑脊液 异常。胃肠道侵犯时大便潜血可阳性。 3.组织病理学检查：是诊断该病的决定性依据。 病理形态学特征为淋巴结正常结构破坏，内见大淋巴细 胞呈弥漫增生，胞浆量中等，核大，核仁突出，可有一个以 上的核仁。 免疫组织化学病理检查对于确诊DLBCL至关重要。常采 用的单抗应包括CD20、CD19、CD79、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、MUM1和MYC等。 4、分子生物学检查：有条件可开展荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测Bcl-2、Bcl-6和Myc等基因是否发生重排。如果Myc伴Bcl-2 /Bcl-6 基因断裂称双重打击（double hit）或三重打击（triple hit）淋巴瘤，提示预后不良。 5.影像学检查：颈、胸、腹、盆腔CT或超声波检查。 按照CT以及体检所发现的病变范围进行分期及评价疗效。 有条件者可行PET-CT检查。分期标准(Anne Arbor分期)见 表1。 表1. Ann Arbor分期 I期单一淋巴结区域受累(I)；或单一结外器官或部位局限受累(IE) II期膈上或膈下同侧受累淋巴结区≥2个(II)；或单个结外器官或部位的局限性侵犯及其区域淋巴结受累，伴或不伴膈肌同侧其 他淋巴结区域受累（IIE)
多发性骨髓瘤的诊断标准 识别多发性骨髓瘤的诊断标准，让我们为治疗做准备。多发性骨髓瘤(MM)为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。那么，多发性骨髓瘤都有哪些诊断标准呢?现在就让我们专家来为大家介绍一下，希望能为大家带来帮助! 现代中医血液肾病医院专家指出，多发性骨髓瘤的诊断标准有如下几种： 一、常规检查 骨髓：出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞。血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白);无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
二、鉴别诊断 1.反应性浆细胞增多症：见于结核、伤寒、自身免疫病等，一般骨髓浆细胞不超过10%，且均为成熟浆细胞。 2.其他产生M蛋白的疾病：诊断多发性骨髓瘤的方法要科学准确，慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。 3.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中浆细胞低于10%，无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。M蛋白可多年无变化。约5%的患者最终发展为多发性骨髓瘤。 4.骨转移癌：不同的多发性骨髓瘤患者就要采用不同的方法进行治疗，还需要通过正确的检查才可以确定治疗方法，多伴成骨形成，溶骨性缺损周围有骨密度增加，且血清碱性磷酸酶明显升高。有原发病灶存在。 三、医学分析 1.免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。 2.细胞遗传学检查：多了解有关多发性骨髓瘤疾病的常识，会让人们把预防工作做到位，远离多发性骨髓瘤才不会受到伤害，多表现为14q+、del(14)、t(11;14);
《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》要点 恶性淋巴瘤（ML）已成为发病率最高的血液-淋巴系统恶性肿瘤。虽然近年来单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新药的应用显著提高了ML患者的近期疗效和长期生存，但造血干细胞移植（HSCT）在ML整体治疗中仍然具有重要的地位。 一、HSCT治疗ML的适应证 HSCT治疗时机和方式的选择受到疾病相关因素和患者因素两方面的影响。疾病相关因素主要包括淋巴瘤的病理组织亚型、危险度分层和移植前疾病状态等；而患者因素包括年龄、体能状态、合并症以及是否存在合适的供者等。 （一）自体造血干细胞移植（ASCT） 1. 一线ASCT巩固治疗： ≤65岁的套细胞淋巴瘤（MCL），ASCT一线巩固治疗是标准治疗的重要组成部分。（2）除外低危间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的各种类型侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。（3）年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。（4）科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。（5）虽然尚缺乏充足的证据，但ASCT一线巩固治疗可能提高以下患者的无进展生存时间（PFS），甚至总生存时间（OS）：①对化疗敏感的淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）；②双打击淋巴瘤（DHL），2016年WHO分类
更新为高级别B细胞淋巴瘤，伴随MYC和Bcl-2和（或）Bｃl-6易位、MYC/Bcl-2蛋白双表达的DLBCL（DPL）；③治疗敏感、残留肿块直径＜2cm的转化淋巴瘤；④原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。 2. ASCT用于复发或难治患者的挽救性巩固治疗： ASCT是对解救治疗有效（完全缓解或部分缓解）的各种类型侵袭性淋巴瘤和部分惰性淋巴瘤的优先选择。 敏感的复发或原发难治（一线诱导治疗反应部分缓解、稳定或进展）的DLBCL；对于复发或难治的DHL或DPL，挽救性ASCT巩固治疗的疗效差，不作为推荐。②挽救治疗敏感的第１次或第２次复发的滤泡性淋巴瘤（FL），特别是一线免疫化疗缓解时间短（＜2～3年）或高滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）的患者；③挽救治疗敏感的复发或原发难治的霍奇金淋巴瘤（HL）。但单纯放射治疗后复发或局限病灶复发的ＨＬ患者，挽救化疗可获得良好的疗效，可不给予ASCT巩固治疗。 一线治疗后复发、挽救治疗敏感、不适合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗的MCL；②挽救治疗敏感、不适合allo-HSCT 治疗的PTCL；③多次复发的某些惰性淋巴瘤，如华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）等；④一线治疗获得部分缓解
T细胞淋巴瘤的研究进展 T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）是一种较少见的恶性淋巴瘤，在欧洲和美国，其发生率约为非霍奇金淋巴瘤（NHL）的15%，在我国为25% ~ 35%，台湾和日本则更常见。TCL可能与成年人T细胞白血病毒-1（HTLV-1）和EB病毒的感染以及某些特殊的染色体易位有关。由于TCL发病率较低，难以开展大规模临床试验，所以TCL的治疗明显滞后于B细胞淋巴瘤。现就TCL的研究现状及进展作一综述。 1.TCL的分类 2001年WHO根据TCL的临床特点及生物学特征对其进行了重新分类，新的分类中将T和NK 细胞肿瘤归为一大类，共分为以下16种，其中以非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-U）（50% ~ 60%）最常见。 T / NK细胞淋巴瘤的WHO分类（2001）： 前体T / NK细胞肿瘤 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL / ALL） NK母细胞淋巴瘤 周围T / NK细胞肿瘤（PTCL） 白血病型或弥散型 T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL） T-大颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成年人T细胞淋巴瘤/白血病（A TCL / L） 皮肤型 蕈样真菌病/赛塞里（Sezary）综合征（MF/SS） 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发皮肤型 淋巴瘤样丘疹病 淋巴结为主型 外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-U） 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发系统型其他结外型 其它结外型 结外NK / T细胞淋巴瘤，鼻型（NK / TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ETTCL） 肝脾γδT细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
恶性淋巴瘤的临床综合治疗 （作者：_________ 单位：___________ 邮编：___________ ） 摘要： 目的探讨胃恶性淋巴瘤的诊治方法。方法回顾性分析16例经病 理证实的恶性淋巴瘤的诊治情况。结果恶性淋巴瘤多发于胃窦、胃体部，低度恶性和早期的胃原发性恶性淋巴瘤预后较好。结论重视恶性淋巴瘤的临床表现及辅助检查，早发现、早诊断、手术治疗和术后化疗是治疗胃原发性恶性淋巴瘤的重要手段。 关键词： 恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性 肿瘤，根据临床病理特点分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）两大类。NHL具有高度异质性，由属于不同病理类型和恶性程度的疾病组成。随着免疫学和分子生物学的发展，对淋巴细胞肿瘤的形态学、免疫学分型有了比较深入的了解，对染色体和基因异常在淋巴瘤发生发展中的作用也正在阐明。由于新药、新的联合化疗方案的发展，特别是综合治疗经验的不断积累，使得ML的近期疗效和远期生存都有了明显的提高，已成为一类在相当程度上的可治愈之症。
【病因】ML起源于淋巴细胞及其前体细胞，病毒和细菌感染、 免疫缺陷、环境致癌物、电离辐射和遗传倾向等均可能是ML的病因，但其确切的病因及发病机制并未完全阐明。 1. 感染 2.免疫缺损 3.化学和物理因素放射线、化学药物、苯、 除草剂、石棉和砷等均可导致ML发病增加4.其他长期服用某些药物，如苯妥英钠、去氧麻黄素等可诱发ML 【临床表现】 1. 局部表现 (1) 淋巴结肿大：ML好发于淋巴结，绝大多数首先发生在颈部或(和)锁骨上淋巴结，也可首先侵犯结外淋巴组织或器官。90%勺HL患者以体表淋巴结肿大为首发症状，其中60%- 70沧生于锁骨上、颈 部淋巴结，腋窝和腹股沟淋巴结占30%-40% NHL患者的50%-70% 以体表淋巴结肿大为首发症状，约40%- 50%原发于结外淋巴组织或 器官。中国医学科学院肿瘤医院在1958?1994年收治的5101例确诊为ML的患者中，结内原发者占78.2%,结外原发者占20.2%。 (2) 咽淋巴环：口咽、舌根、扁桃体和鼻咽部组成咽淋巴环，又 称韦氏环。其黏膜和黏膜下具有丰富的淋巴组织，是ML的好发部位。扁桃体淋巴瘤常伴颈部淋巴结增大，咽淋巴环淋巴瘤可合并胃肠道侵犯。 (3) 鼻腔：原发鼻腔的淋巴瘤绝大多数为NHL患者常有相当长 时间的流鼻涕、鼻塞、过敏性鼻炎病史，可有鼻出血、鼻腔肿块，影响呼吸。鼻咽部淋巴瘤以耳鸣、听力减退较显著。
淋巴瘤诊疗规范（2018年版） 一、概述 淋巴瘤（lyphoma）是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为10万，2015年预计发病率约为10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规范化水平，配合抗肿瘤药品供应保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》进行修订和更新。 二、淋巴瘤的诊断 应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。 （一）临床表现 淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。如有以上述症状的患者在基层医院就诊时，应予以重视，并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。 （二）体格检查 应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。 （三）实验室检查 应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测以及骨髓穿刺细胞学和活检等，还应包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）筛查在内的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，应常规进行幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）染色检查；对NK/T 细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。对
淋巴瘤分子靶向治疗研究进展 2013级研究生专业：外科学学号：201310510906 姓名：袁继宝 摘要： 恶性淋巴瘤是来源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤! 在我国恶性淋巴瘤新发，病例呈逐年上升趋势! 近年来" 随着对肿瘤分子生物学的深入研究和认识" 尤其是阐明了分子信号通路对肿瘤细胞增殖和生长的作用机制" 继而为其特异性靶点开发的分子靶向药物" 开创了临床肿瘤治疗的新领域" 在恶性淋巴瘤治疗领域中出现了不少新的进展" 成为肿瘤治疗的发展方向! 本文对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗的最新研究进展作一综述! 关键词：分子靶向治疗恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤发病率占小儿恶性实体瘤的第 2 位! 多发于2! 岁儿童国际上根据瘤组织细胞特点将其分为何杰金氏病’和非何杰金氏病" 两大类当前! 随着对肿瘤分子生物学研究的深入! 尤其是随着对分子信号通路调控肿瘤细胞增殖等生物学行为的不断了解! 针对特异性靶点而设计的分子靶向治疗药物的应用使恶性肿瘤治疗取得了革命性的进展! 主要是单克隆抗体的靶向治疗和放射免疫治疗。 所谓的分子靶向治疗! 是指在细胞分子水平上! 针对
已经明确的致癌位点而设计开发相应的治疗药物! 该药物进入人体体内后会特异性地选择与致癌位点相结合! 继而发生作用! 使肿瘤细胞特异性死亡! 而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞!所以分子靶向治疗又被称为‘生物导弹’, 分子靶向治疗的药物是一类针对受体基因和特殊激酶的B>J 或小分子化合物,这些药物的共同特点是对正常组织细胞影响较小!、毒性轻微、起效慢，其通过特异性针对肿瘤细胞中的一个或几个靶点抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为, 以下是对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗作一综述,。 1、单克隆抗体的靶向治疗 1.1 抗CD20抗体 CD20是一种位于R 淋巴细胞表面! 分子量为33~~37KD的磷酸化蛋白质分子! 是R淋巴细胞表面分化抗原它在人体免疫系统起到了重要作用! 主要参与调节R淋巴细胞的增殖.与分化抗原仅存在于恶性R细胞和成熟的R淋巴细胞一旦出现抗原抗体结合! 抗原不会出现明显的脱落- 内在调节现象因此基于CD20在恶性R细胞表面的表达特点及与抗体结合不发生内吞作用! 人们已经将其视为治疗NHL靶点。 CD20 在人体细胞中的表达方式- 生物学作用和存在形式等等决定了其成为治疗R 淋巴细胞瘤的主要靶位点利妥昔单抗是一种嵌合鼠人的单克隆抗体! 该抗体能与纵贯
弥漫大B细胞淋巴瘤（初治）临床路径 一、弥漫大B细胞淋巴瘤（初治）临床路径标准 （一）适用对象。 第一诊断为初诊弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL ）（ICD-10：C83.3）。 （二）诊断及分期依据。 根据《World Health Organization Classification of Tumors of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》(2008年版)、《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、最新淋巴瘤临床实践指南（2016年NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology），并结合临床表现、实验室及相关影像学检查等。 诊断依据 1.临床表现：主要表现为无痛性进行性淋巴结肿大，但
也可发生于淋巴结以外的器官或组织，包括胃肠道、肝、脾、中枢神经系统、睾丸、皮肤等。肿瘤浸润、压迫周围组织而出现相应临床表现。部分患者伴有乏力、发热、盗汗、消瘦等症状。 2.实验室检查：血清乳酸脱氢酶（LDH）、血沉及β2微球蛋白（β2-MG）可升高。侵犯骨髓可导致贫血、血小板减少，淋巴细胞升高，中性粒细胞可减低、正常或升高；外周血涂片可见到淋巴瘤细胞。中枢神经系统受累时出现脑脊液异常。胃肠道侵犯时大便潜血可阳性。 3.组织病理学检查：是诊断该病的决定性依据。 病理形态学特征为淋巴结正常结构破坏，内见大淋巴细胞呈弥漫增生，胞浆量中等，核大，核仁突出，可有一个以上的核仁。 免疫组织化学病理检查对于确诊DLBCL至关重要。常采用的单抗应包括CD20、CD19、CD79、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、MUM1和MYC等。 4、分子生物学检查：有条件可开展荧光原位杂交
结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤研究进展 杜婷婷1,2△(综述),肖秀斌2,张伟京2※(审校) (1.军医进修学院,北京100853; 2.解放军三W七医院淋巴瘤/头颈部肿瘤内科,北京100071) 中图分类号:R733.1文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)10-1478-03摘要:结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)原发于单克隆性B细胞,免疫组织化学特 征包括淋巴肿瘤细胞(BC L6、CD 20)及微环境细胞(CD 23 、IgD、PD1)的标志。NLPHL转化为侵袭性淋 巴瘤前后的肿瘤细胞可能源于共同的前体细胞,10年累计转化率为7%～12%,并随着时间的增加而增加。目前ⅠA或ⅡA期NLPHL治疗标准方案为受累野放疗,但ABVD方案治疗在临床研究中已初步显示出优势,认为利妥西单抗应用于初治和复发NLPHL的患者均可得到较好疗效。然而转化淋巴瘤对治疗反应性较未转化者差,尚无标准治疗方案。 关键词:结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤;病因机制;侵袭性淋巴瘤;治疗 Research Advancs e o f No dular L y mphocy te Pre do minant Hodgkin Lymphoma DU Ting-ting1,2,XI-AO Xiu-bin2,ZHANG W ei-jing2.(1.Chinese PL A Pos tgraduate Medical School,Beijing100853,China; 2.Depar tment of Lymphoma/H ead and Neck Oncology,Chinese PLA307Hospital,B eijing100071,China) Abst rac t:Nodular lymphocyte pr edominant Hodgkin lymphoma(NLPHL)is a m onoclonal B-cell neo-plasm,and an appropriate immunohistochem ical chara cterization for dia gnosis includes lym phocyte predomi- nant(B CL6and CD 20)and micr o environmental(CD 23 ,immunoglobulin D,a nd PD1)cell mar ker s.NLPHL a nd its tra nsforma tion to agg ressive lymphoma tumor cells may originate fr om a common precursor cells,and the rate of accumulated tr ansfor mation to aggressive lymphoma becomes appr oximately betw een7%and12% a t10years which could be increased with the time.Toda y,involved field radiation ther apy(IFRT)alone is the sta nda rd treatment for patients with stage IA or IIA disease,wherea s ABVD chemother apy in clinical stud-ies has initially shown the superior ity,and rituxim ab has been effective either a s a single agent or in combina-tion with chemothera py for patients with both new ly diag nosed and relapsed LPHL.H owever,patients with tr ansfor mation to ag gressive lymphoma treatment may have lower response rate tha n those with untransformed, a nd there is still no standar d treatment. Key wo rds:Nodula r lymphocy te pr edominant Hodgkin lym phoma;Etiology mechanism;Ag gressive ly mphoma;Treatment 结节性淋巴细胞为主型淋巴瘤(nodula r lym pho- cyte pr edom ina nt Hodgkin lymphom a,NLPHL)是霍奇 金淋巴瘤(Hodgkin lym phom a,HL)类型之一,占HL 发生率的5%～6%,临床病理、免疫及分子学不同于 经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lym phoma, cHL)[1],其发展缓慢,有惰性倾向,预后较cHL 好[2]。但其可能因治疗或病程进展等原因转化为侵 袭性淋巴瘤,其中多转化为弥漫大B非霍奇金淋巴 瘤(diffuse la rge B-cell lymphom a,DLBCL),转化后患 者预后不及未转化患者。 1 病因机制的研究 N LPHL原发于单克隆性B细胞,其特点是以伴 有结节性淋巴细胞增生的瘤细胞为主,其特征性镜 影细胞(Reed-Sternberg cell,R-S细胞)称为“pop- corn”细胞。与cHL不同,N LPHL瘤细胞表达B细胞 标志物,包括CD 19、CD20、CD22、CD45、CD79α、B细胞淋 巴瘤(BCL-6)基因,此外还含有免疫球蛋白、J链、上 皮细胞膜抗原,以及O CT2(octa m er binding pr otein-2)、 B OB1(B-cell oct binding factor-1)等一些其他B细胞表 达水平高的标志物,但几乎不表达CD 15、CD 30 、C D 57 [3-6]。 2011年Ca rbone等[7]提出滤泡内的瘤细胞形成 可能是NLPHL疾病发展的 早期阶段,其肿瘤细胞位于 改变的滤泡生发中心内,被 周围PD1+T细胞所围绕。 在滤泡内可见CD 23 +且外带 围绕着IgD+B细胞的滤泡 树突样细胞形成的网状组 织,这是瘤细胞的特征。上 述变化对于确定NLPHL有 非常重要的意义,因此,依据 免疫组织化学特征的诊断应 该包括淋巴肿瘤细胞(B细 胞淋巴瘤基因、CD 20)及微环 境细胞(CD 23 、免疫球蛋白D、 PD1)的标志。同年S oha ni 等[8]研究结果表明NLP HL 中含有非典型性T细胞患者,提高了复发的风险,但总生存率无差异。它类似于外周T细胞淋巴瘤的形态学变异,主要发生于年轻患者。 2 转化为侵袭性淋巴瘤的研究 分子生物学中免疫球蛋白重链基因重排的分析表明,一些继发为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的NLPHL病例,转化前后的肿瘤细胞可能源于共同的前体细胞。Ma rafioti等[5]研究认为NLPHL中同源重排的免疫球蛋白与转化为B 细胞NHL有密切关系。1996年Greiner等[9]对25例NLPHL合并D LBCL的病例进行了免疫球蛋白基因重排研究,结果支持NLPHL与DLBCL之间存在着克隆相关性。2003年Boudová等[10]发现218例符合WHO中NLPHL和富于T细胞/组织细胞的B细胞淋巴瘤(T-cell/histiocyte-rich B-cell lym phoma,THR-BCL)的诊断标准,其中有17例介于两者之间,即形态学、免疫表型及分子遗传学存在着相当部分的重叠(灰区),提示两者之间存在着生物学延续,NLPHL 可进展或转化为THRBCL。 随着目前研究的增多,发现治疗后复发的N L-PHL存在转化为高级别NHL的现象。对N LPHL患