替罗非班的临床研究现状
吉林大学附属中日联谊医院作者：宋炳慧2009-4-9 1:19:04
抗血小板治疗是严重心肌缺血(不稳定型心绞痛、心肌梗死)治疗中的一个重要内容。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑[1]。盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。分子式为C22H36N2O5S·HCL·H2 O,分子量为495·08。其对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性,可逆性抑制血小板聚集且半衰期短,无抗原性,不良反应少。自上市以来,已广泛用于临床众多领域,特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。现在临床应用的是输液,起效迅速,方便急救和调整剂量。本文对其药理作用、药动学、临床应用等作一综述。
1 药理作用
盐酸替罗非班是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体(该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体)的可逆性拮抗药,其阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合,从而阻断血小板的交联及血小板的聚集。体外试验显示[2],盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病患者的出血时间,表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度平行。停用盐酸替罗非班注射液后,血小板功能迅速恢复到基线水平。替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合,抑制血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。研究表明,替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效,对急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用,其抑制作用与剂量成正比。由于替罗非班强有力的抗血小板聚集作用,可使其延迟或抑制血栓形成,缩小形成血栓的大小;持续静滴可使血栓形成不易阻塞血管,并促进再灌注的形成。
1.1 抗血小板聚集作用
体外研究表明[3],本品可剂量依赖性地抑制ADP、胶原、花生四烯酸、血栓烷类似物U46619和凝血酶引起的人体外血小板聚集,而对瑞斯托菌素引起的血小板聚集无影响。其中对2 μg·mL-1胶原或3.4 μmol·L-1ADP引起血小板聚集的IC 50分别为(66±8)和(39±4) nmol·L-1。此外,本品可竞争性抑制125I-人纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合,IC50为(10.0±4.2)nmol·L-1,抑制常数Ki为(2.1±1.0)nmol·L-1。体内研究表明[2],狗快速静脉推注10～500 μg·kg-1或在360 min内连续静脉输注本品1～10μg·kg-1·min-1,对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用,停止输注后3 0～90 min内血小板止血功能恢复正常,表明本品对血小板无直接的长期作用。快速静脉推注本品后ADP引起的血小板聚集作用消失,出血时间无明显延长。冠状动脉内动脉粥样斑块破裂时,使内皮下胶原组织暴露,血小板通过其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受体和胶原组织相结合,称之为血小板粘附[4]。血小板粘附后,在一些刺激因素[如肾上腺素、二磷酸腺苷(ADP)、血清素、胶原、凝血烷A2(TXA2)、凝血酶]作用下使血小板激活[5]。血小板激活后,可通过释放TXA2使血小板激活加速,形成正反馈。血小板被激活后,其糖蛋白上原来被遮盖的Ⅱb/Ⅲa受体暴露,可与凝血因子Ⅰ相结合。由于一个分子的凝血因子Ⅰ可与数个血小板相结合,而一个血小板也可与多个凝血因子Ⅰ相结合,从而使血小板通过凝血因子Ⅰ桥联作用粘聚成团,称之血小板聚集[4]。血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心,另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。因此血小板聚集在血栓形成中发挥最关键的作用。替罗非班是一个强有力的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。它通过选择性地与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合,占据了其上的结合位点,使GPⅡb/Ⅲa受体不能与凝血因子Ⅰ结合,从而抑制血小板聚集。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有
效,其抑制作用与剂量成正比[5]。研究表明替罗非班使病人急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用[6,7]。研究表明替罗非班对3.4 μmol·L-1ADP诱发的血小板聚集的IC50(引起血小板聚集50%抑制的浓度)为10 nmol·L-1[5]。一个随机、双盲、安慰剂对照研究表明替罗非班0.1～0.2μg·kg-1·min-1静脉滴注(静滴)可使正常人ADP诱发的血小板聚集抑制79%～100%[5]。对急性冠状动脉综合征病人替罗非班作用更显著。替罗非班10μg·kg-1再继以0.1～0.15μg·kg-1·min-1静滴可使这些病人血小板聚集抑制90%以上[5]。对冠状动脉内介入治疗前主张使用较大剂量的替罗非班[8]。替罗非班0.6μg·kg-1·min-1静滴30 min再继以0.15μg·kg-1·min-1静滴48 h 可使不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人血小板聚集抑制93%[4]。当替罗非班与噻氯匹啶(ticlopidine)合用时,可使替罗非班的抗血小板聚集作用进一步加强,而替罗非班与阿司匹林(aspirin)合用时,其抗血小板聚集作用无变化[9]。
1.2 抗血栓形成作用
Joseph等[10]研究表明,本品快速推注300和1 000μg·kg-1,可使狗冠状动脉左旋支狭窄引起血小板依赖性循环血流减少(CFRs)模型全部消除的作用时间分别达(18±1)和(37±5)min。在电损伤引起的冠状动脉左旋支闭塞性血栓模型中,本品静注10.0 μg·kg-1·min-1即可防止3只狗形成闭塞性血栓,使血栓形成时间延长,血栓重量减少,与对照组相比有显著差异。当与肝素合用作为溶栓辅助药治疗电损伤引起冠状动脉左旋支闭塞性血栓时,在给予组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)或链激酶(STK)前15 min静注本品可增加再灌注的发生率,减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。
2 药代动力学
替罗非班持续静滴给药,1小时后血浆浓度达稳定状态,血药浓度峰值与静脉输注期间稳态血药浓度相近。血浆蛋白结合率为65%,稳态分布容积为2 2～42升,半衰期约两小时,需持续静滴以维持临床疗效。药物在体内很少代谢,主要以原形经肾脏或胆汁(有肝肠循环)排泄,尿、粪排泄率分别为给药剂量的65%和25%。
3 临床应用
3.1 临床疗效
目前认为稳定型心绞痛发生机制主要是心肌耗氧增加和(或)冠状动脉的收缩。而急性冠状动脉综合征发生机制主要是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、血小板聚集和血栓形成。因此替罗非班的使用指征是急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。冠状动脉内介入治疗时(PTCA、冠脉内安放支架等)不可避免地使血管内皮受到损伤,有可能促发血小板粘附、聚集和血栓形成。抗血小板药物的作用是防止或减少急性、亚急性血栓形成。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率,改善病人症状和预后。
3.2 缺血综合征治疗中血小板受体抑制(platelet re-ceptor inhibition in ischemic syndrome management,PRISM)的研究
缺血综合征治疗中血小板受体抑制(PRISM)的研究共收入3 232例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,发病至用药时间不到24 h。采用多中心、随机、双盲、对照试验。替罗非班组先使用本药0.6 μg·kg-1·min-1静滴30 min,其后再用本药0.15 μg·kg-1·min-1持续静滴。对照组以肝素作为对照。总用药时间>45 h。2组均同时服用阿司匹林和抗心绞痛药物,但不使用噻氯匹啶和溶栓药物。48 h后,替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3.8%,而对照组为5.6 %(P=0.01),发生率降低了33 %。其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%,而对照组为1.4%,发生率降低了36 %。替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5 %,对照组为5.3 %,发生率降低了35 %[11]。不稳定体征症状缺血综合症病人治疗中血小板受体抑制(platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms,PRISM-PLUS)的研究共收入1 915例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,
发病至用药时间不到12 h。也采用多中心、随机、双盲、对照试验。共分为3组,第1组773例使用替罗非班0.4 μg·kg-1·min-1静滴30 min,再继以本药0.1 μg·kg-1·min-1持续静滴。与此同时使用静滴肝素治疗。第2组345例仅使用替罗非班(剂量为0. 6μg·kg-1·min-1静滴30 mi n,继以0.15 μg·kg-1·min-1持续静滴)。第3组797例仅使用肝素。总用药时间> 70 h。合并用药情况同PRISM研究。结果7 d内心肌梗死发生率第1组为3.9%,第2组、第3组均为7%。第1组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为12.9%,第2组、第3组分别为17.1%和17.9%[12],与单用肝素组相比,替罗非班使难治性心肌缺血发生率降
低30%(P=0.02),使Q波性心肌梗死发生率降低47%(P=0.006),提示合用替罗非班和肝素作用优于单用替罗非班或肝素。替罗非班治疗的预后和再狭窄随机疗效研究(randomized efficacy study of tirofiban for outcomes and restenosis,RESTORE)共收入2 141例病人,采用多中心、随机、双盲、对照试验。全部病人均为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死行冠状动脉内介入治疗者。症状开始至冠状动脉内介入治疗时间在3 d之内。治疗组1 071例病人以替罗非班10 μg·kg-1一次静推(在3 min内推注完),继以替罗非班0.15 μg·kg-1·min-1持续静滴36 h。对照组使用肝素。用药时间相同。结果治疗组2 d内心肌梗死发生率为4.2%,对照组为5.7%。治疗组比对照组降低39%(P=0.039)。治疗组2 d,7 d和30 d内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P=0.002),30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。替罗非班推荐使用剂量为0.4 μg·kg-1·min-1静滴30 min,随后以0.1 μg·kg-1·min-1速度持续静滴。不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人可使用2~3 d。对冠状动脉内介入治疗病人,可在治疗开始前将本药10 μg·kg-1一次静脉推注,并以0.15 μg·kg-1·min-1速度持续静滴,使用时间为36 h。本药须与肝素合用。对重度肾功能不全病人,本药须半量使用。对有脑出血史、溃疡病史、血小板低于15×109·L-1、主动脉夹层动脉瘤、重度高血压、急性心包炎不能使用本药。本药使用时须严密观察出血等副作用,并监测出血时间。
4 副作用
目前抗血小板药物主要有阿司匹林、噻氯匹啶、凝血酶抑制剂和血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂[13,14]。与其他药物相比,血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断了血小板激活和聚集的最后共同通路,因此具有作用强而广泛的特点。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要分为多肽类和非多肽类。阿昔单抗(abc iximab)是一种GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体,已在抗血小板治疗中发挥了重要作用[15-17]。其缺点是:(1)具有抗原性,可引起免疫反应。(2)与血小板结合为不可逆性。替罗非班是一种非多肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,目前对其研究较多。现有资料表明本药具有作用强度大,药物相互作用少,副作用小等优点。应密切关注其最新研究动态和其在我国上市情况。
5 替罗非班在急性冠脉综合征高危患者中的临床应用
动脉粥样硬化涉及脂质沉积、斑块形成和破裂,血小板激活和聚集,以及血管血栓堵塞的多因素的疾病。血小板在血栓形成中起了重要作用,特别在狭窄的血管存在高剪切力的情况下,易致内皮细胞损伤,导致内皮细胞功能紊乱,斑块破裂和形成血栓发生急性冠状动脉综合征(ACS),包括不稳定型心绞痛(UA),非Q波和Q波急性心机梗死(AMI)。冠状动脉堵塞的时间,心肌耗氧量及侧支循环的建立等因素决定了以上三种情况的发生。如冠状动脉短暂的不完全堵塞可导致UA;而冠状动脉较长时间的堵塞(>30 min)可发生Q波心肌梗死;如梗死(MI)面积较小,非透壁,则为非Q波MI。据统计,每年世界上有110万UA,260万AMI。AMI患者发病猝死占1/3,而现有的1 500万存活的AMI患者处于复发和死亡的威胁中。估计到2004年,AMI病例每年将达30 0万例。急性冠脉综合征的病理生理:冠状动脉粥样斑块破裂或血管内皮受损,内皮下的胶原暴露,与血小板受体结合,导致血小板粘附;在血管受损处产生多个激动剂,包括二磷酸腺苷(ADP),肾上腺素,胶原,凝血酶及TXA2等,使血小板激活;使血小板GPⅡb/Ⅲa受体改变成与纤维蛋白原桥-受体结合的状态,纤维蛋白原交叉地与多个血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合,导致血小板聚集。形成血栓,造成临床发生ACS。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是继环氧化酶抑制剂、血小板ADP受体拮抗剂之后进入临床的新一代抗血小板药物,它通过抑制血小板聚集的最后共同途径来发挥抗血小板效应,比环氧化酶抑制剂和血小板ADP受体拮抗剂抗血小板作用更大。目前临床证明有效的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂均为静脉制剂,主要有三类:①单克隆抗体。②肽类。③非肽类。ACC/AHA关于不稳定心绞痛及非ST段抬高心肌梗塞指南中,将Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作为I类
适应证推荐用于高危患者的围介入治疗期[18]。其中以阿昔单抗证据最多,被指南作为首选。但阿昔单抗由于价格昂贵,未能在国内广泛应用,目前国内用于临床的主要是替罗非班。替罗非班是一种特异性的非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,它通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸(RGD)序列占据血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交联位点,竞争性抑制纤维蛋白原或血管性假血友病因子 (VWF)介导的血小板聚积。其血浆半衰期约为2小时,主要从尿液和粪便排泄,故肾功不全的患者应减量使用。一系列临床随机对照研究的结果显示了替罗非班在急性冠脉综合征中的价值。与肝素相比,替罗非班使不稳定性心绞痛患者主要终点事件(死亡、心肌梗塞或反复心肌缺血发作)减少33%,30天死亡率下降36%,对肌钙蛋白升高的患者益处更明显[19]。而替罗非班与肝素联用,与单用肝素相比,使急性冠脉综合征患者7天、30天及6个月的主要心脏事件分别下降了32%,22%和19%[20]。但值得强调的是,相对高危患者,替罗非班对低危患者的益处并不显著[21, 22]。高危患者介入治疗前早期应用替罗非班比晚期应用能获得更好的冠脉TIMI血流,术后肌钙蛋白升高的幅度也较小,机理可能为早期使用替罗非班可以改善患者围介入期心肌组织水平的灌注,减少心肌损伤[23]。研究发现替罗非班治疗48小时后的患者接受造影时罪犯血管血栓负荷明显减轻,冠脉血流显著改善[24]。关于替罗非班的剂量,目前我们使用的剂量和给药方案是参照RESTORE研究[25]。但也有研究把替罗非班负荷量上调至25 μg/kg,维持量加至0.15 μg/kg/min,发现能显著降低患者缺血或血栓事件,而且并不增加出血风险[26]。考虑到国人体质上的差异,我们暂未使用大剂量给药法。国内的一些相关临床研究也采用10 μg/kg负荷量,疗效及安全性似乎均能保障[27,28]。替罗非班在与阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素联用时,最值得重视的副作用是出血及血小板减少。出血并发症轻微,并不需要特殊处理,这与国内外文献报道相近[25,27,29]。综上,替罗非班是一种具有明确疗效且安全性较好的抗血小板药物,尤其在急性冠脉综合征高危患者及介入治疗围手术期联合使用替罗非班强化抗栓治疗,对改善患者预后具有重要意义。今后应进行相关的临床随机对照试验来进一步阐明替罗非班在国人中的使用时机及合理剂量等问题。
6 替罗非班在急诊PCI患者中的临床应用
GPIIb/IIIa受体拮抗剂可以作用于血小板聚集的最终共同通路,即拮抗纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合,抑制血小板的活化、黏附和聚集,从而阻止动脉血栓形成,可引起更好的心外膜血流,在微循环水平产生更好的血流灌注[30]。替罗非班是一种非肽类、短效高选择性的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂,其半衰期为2 h,起效快,给药后5 min对血小板的抑制作用可达到96%,而且停药2～4 h后血小板功能就可恢复[31]。这特别有利于AMI急诊介入治疗,AMI时血液高凝,血栓负荷重,术前血小板聚集率在80%左右, PCI治疗操作及器械可以引起强烈的血小板活化,因此尽快抑制血小板的活化聚集尤为重要。国外大型临床试验(Epic[32]、Impact-Ⅱ[33]、Restore[34])证实,随着支架技术的提高和血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的早期应用,提高了梗死相关血管( infarct related artery, IRA)TIMI血流,降低了经皮冠状动脉腔内介入术术后心血管事件的发生率,改善患者的近期和远期预后。急诊PCI时加用替罗非班可以更彻底的抑制血小板聚集,防止血小板血栓的形成,从而减少缺血终点事件的发生率。急性心肌梗死患者急诊介入治疗应用替罗非班具有推广应用价值。
7 临床应用评价
替罗非班临床应用指征为急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率,改善病人症状和预后。一项对3 232例急性冠状动脉综合征病人的多中心、随机、双盲、对照试验结果显示,替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3.8%,与肝素治疗的对照组(发生率为5.6%)比较降低33%(P=0.01);其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%,对照组为1.4%,发生率降低了36%;替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5%,对照组为5.3%,发生率降低了35%。另一项对2 141例不稳定型心绞痛或急性心肌梗死行冠状动脉内介入治疗的病人,采用多中心、随机、双盲、对照试验的结果显示,治疗组两天内心肌梗死发生率为4.2%,肝素对照组用肝素治疗,其发生率为5.7%,治疗组比对照组降低39%(P=0.039);治疗组在两天、7天和30天内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P=0.002)、30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。
不良反应与注意事项：
替罗非班的常见不良反应有出血,如颅内出血、腹膜后出血和心包积血,其他尚有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹,血红蛋白、红细胞压积、血小板数目减少,尿粪隐血发生率增加。不良反应发生程度一般均较轻微,无需治疗,停药后即可消失。使用时须严密观察出血等副作用。
8 小结
近年来,人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展,其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路,血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化,导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加,结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联,引起血小板聚集。因此,不论血栓形成的原因如何,血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤,其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用,应用有效的抗血栓形成药物,尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS和行PTCA患者的主要手段。盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好,是一种极有发展前途的治疗药物。
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sis[J]. Circulation, 1997, 96(5): 1445-1453.
欣维宁说明书 在不稳定型心绞痛病人，盐酸替罗非班静脉两步输注方案(在肝素及阿司匹林应用条件下负荷输入0.4ug/kg/min30分钟，而后0.1ug/kg/min至48小时)，于注射期可以抑制体外ADP诱导的血小板聚集约90%及延长出血时间2.9倍。在30分钟负荷输注时可迅速抑制并在输注期间保持这种抑制程度。 (负荷量：70KG：15-20ml，30分钟；继之：1ml/h共：48小时) 在冠脉血管成形术病人中应用盐酸替罗非班，两步静脉输注方案(负荷量 10ug/kg静脉推注，在5分钟内推注完毕，而后以0.15ug/kg/min维持输注16-24小时)，，与肝素及阿司匹林联用，几乎对所有病人都可达到抑制体外ADP诱导的血小板聚集大于90%。5分钟推注并维持输注可快速达到近乎最大程度的抑制。停止输注替罗非班后，血小板功能迅速恢复到基线水平。 (负荷量：70KG：10-15ml，5分钟；继之：1ml/h共：16-24小时) 本品为无色澄明液体。 盐酸替罗非班注射液与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。 100ml:盐酸替罗非班(按C22H36N2O5S计)5mg与氯化钠0.9g。 本品仅供静脉使用，需有无菌设备。本品可与肝素联用，从同一液路输入。 建议用有刻度的输液器输入本品。必须注意避免长时间负荷输入。还应注意根据病人体重计算静脉推注剂量和滴注速率。 临床研究中的病人除有禁忌症外，均服用了阿司匹林。 不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞: 盐酸替罗非班注射液与肝素联用由静脉输注，起始30分钟滴注速率为 0.4ug/kg/min，起始输注量完成后，继续以0.1ug/kg/min的速率维持滴注。下表可作为按体重调整剂量的指南。 本品维持量滴注应持续36小时。以后，停用肝素。如果病人激活凝血时间小于180秒应撤掉动脉鞘管。
替罗非班的临床研究现状 吉林大学附属中日联谊医院作者：宋炳慧2009-4-9 1:19:04 抗血小板治疗是严重心肌缺血(不稳定型心绞痛、心肌梗死)治疗中的一个重要内容。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑[1]。盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。分子式为C22H36N2O5S·HCL·H2 O,分子量为495·08。其对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性,可逆性抑制血小板聚集且半衰期短,无抗原性,不良反应少。自上市以来,已广泛用于临床众多领域,特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。现在临床应用的是输液,起效迅速,方便急救和调整剂量。本文对其药理作用、药动学、临床应用等作一综述。 1 药理作用 盐酸替罗非班是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体(该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体)的可逆性拮抗药,其阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合,从而阻断血小板的交联及血小板的聚集。体外试验显示[2],盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病患者的出血时间,表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度平行。停用盐酸替罗非班注射液后,血小板功能迅速恢复到基线水平。替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合,抑制血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。研究表明,替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效,对急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用,其抑制作用与剂量成正比。由于替罗非班强有力的抗血小板聚集作用,可使其延迟或抑制血栓形成,缩小形成血栓的大小;持续静滴可使血栓形成不易阻塞血管,并促进再灌注的形成。 1.1 抗血小板聚集作用 体外研究表明[3],本品可剂量依赖性地抑制ADP、胶原、花生四烯酸、血栓烷类似物U46619和凝血酶引起的人体外血小板聚集,而对瑞斯托菌素引起的血小板聚集无影响。其中对2 μg·mL-1胶原或3.4 μmol·L-1ADP引起血小板聚集的IC 50分别为(66±8)和(39±4) nmol·L-1。此外,本品可竞争性抑制125I-人纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合,IC50为(10.0±4.2)nmol·L-1,抑制常数Ki为(2.1±1.0)nmol·L-1。体内研究表明[2],狗快速静脉推注10～500 μg·kg-1或在360 min内连续静脉输注本品1～10μg·kg-1·min-1,对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用,停止输注后3 0～90 min内血小板止血功能恢复正常,表明本品对血小板无直接的长期作用。快速静脉推注本品后ADP引起的血小板聚集作用消失,出血时间无明显延长。冠状动脉内动脉粥样斑块破裂时,使内皮下胶原组织暴露,血小板通过其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受体和胶原组织相结合,称之为血小板粘附[4]。血小板粘附后,在一些刺激因素[如肾上腺素、二磷酸腺苷(ADP)、血清素、胶原、凝血烷A2(TXA2)、凝血酶]作用下使血小板激活[5]。血小板激活后,可通过释放TXA2使血小板激活加速,形成正反馈。血小板被激活后,其糖蛋白上原来被遮盖的Ⅱb/Ⅲa受体暴露,可与凝血因子Ⅰ相结合。由于一个分子的凝血因子Ⅰ可与数个血小板相结合,而一个血小板也可与多个凝血因子Ⅰ相结合,从而使血小板通过凝血因子Ⅰ桥联作用粘聚成团,称之血小板聚集[4]。血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心,另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。因此血小板聚集在血栓形成中发挥最关键的作用。替罗非班是一个强有力的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。它通过选择性地与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合,占据了其上的结合位点,使GPⅡb/Ⅲa受体不能与凝血因子Ⅰ结合,从而抑制血小板聚集。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有 效,其抑制作用与剂量成正比[5]。研究表明替罗非班使病人急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用[6,7]。研究表明替罗非班对3.4 μmol·L-1ADP诱发的血小板聚集的IC50(引起血小板聚集50%抑制的浓度)为10 nmol·L-1[5]。一个随机、双盲、安慰剂对照研究表明替罗非班0.1～0.2μg·kg-1·min-1静脉滴注(静滴)可使正常人ADP诱发的血小板聚集抑制79%～100%[5]。对急性冠状动脉综合征病人替罗非班作用更显著。替罗非班10μg·kg-1再继以0.1～0.15μg·kg-1·min-1静滴可使这些病人血小板聚集抑制90%以上[5]。对冠状动脉内介入治疗前主张使用较大剂量的替罗非班[8]。替罗非班0.6μg·kg-1·min-1静滴30 min再继以0.15μg·kg-1·min-1静滴48 h 可使不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人血小板聚集抑制93%[4]。当替罗非班与噻氯匹啶(ticlopidine)合用时,可使替罗非班的抗血小板聚集作用进一步加强,而替罗非班与阿司匹林(aspirin)合用时,其抗血小板聚集作用无变化[9]。 1.2 抗血栓形成作用 Joseph等[10]研究表明,本品快速推注300和1 000μg·kg-1,可使狗冠状动脉左旋支狭窄引起血小板依赖性循环血流减少(CFRs)模型全部消除的作用时间分别达(18±1)和(37±5)min。在电损伤引起的冠状动脉左旋支闭塞性血栓模型中,本品静注10.0 μg·kg-1·min-1即可防止3只狗形成闭塞性血栓,使血栓形成时间延长,血栓重量减少,与对照组相比有显著差异。当与肝素合用作为溶栓辅助药治疗电损伤引起冠状动脉左旋支闭塞性血栓时,在给予组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)或链激酶(STK)前15 min静注本品可增加再灌注的发生率,减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。 2 药代动力学 替罗非班持续静滴给药,1小时后血浆浓度达稳定状态,血药浓度峰值与静脉输注期间稳态血药浓度相近。血浆蛋白结合率为65%,稳态分布容积为2 2～42升,半衰期约两小时,需持续静滴以维持临床疗效。药物在体内很少代谢,主要以原形经肾脏或胆汁(有肝肠循环)排泄,尿、粪排泄率分别为给药剂量的65%和25%。 3 临床应用
盐酸替罗非班 近年来,人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展,其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路,血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化,导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加,结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联,引起血小板聚集。 因此,不论血栓形成的原因如何,血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤,其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用,应用有效的抗血栓形成药物,尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS和行PTCA患者的主要手段。盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好,是一种极有发展前途的治疗药物。 替罗非班概况 盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。分子式为C22H36N2O5S·HCL·H2O。其对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性,可逆性抑制血小板聚集且半衰期短,无抗原性,不良反应少。自上市以来,已广泛用于临床众多领域,特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。现在临床应用的是输液,起效迅速,方便急救和调整剂量。 目前认为稳定型心绞痛发生机制主要是心肌耗氧增加和(或)冠状动脉的收缩。而急性冠状动脉综合征发生机制主要是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、血小板聚集和血栓形成。因此替罗非班的使用指征是急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。冠状动脉内介入治疗时(PTCA、冠脉内安放支架等)不可避免地使血管内皮受到损伤,有可能促发血小板粘附、聚集和血栓形成。抗血小板药物的作用是防止或减少急性、亚急性血栓形成。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率,改善病人症状和预后。 临床应用 1.缺血综合征治疗中血小板受体抑制(platelet re-ceptor inhibition in ischemic syn drome management,PRISM)的研究 缺血综合征治疗中血小板受体抑制(PRISM)的研究共收入3232例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,发病至用药时间不到24 h。采用多中心、随机、双盲、对照试验。对照组以肝素作为对照。总用药时间>45 h。2组均同时服用阿司匹林和抗心绞痛药物,但不使用噻氯匹啶和溶栓药物。48 h后,替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3. 8%,而对照组为5.6 %(P=0.01),发生率降低了33 %。其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%,而对照组为1.4%,发生率降低了36 %。替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5 %,对照组为5.3 %,发生率降低了35 %。 不稳定体征症状缺血综合症病人治疗中血小板受体抑制(platelet receptor inhibition i n ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and sympto
盐酸替罗非班对AMI行PCI后IRA灌注 及心肌损伤的影响 （作者： _________ 单位：___________ 邮编：___________ ） 【摘要】目的观察使用盐酸替罗非班对急性心肌梗死（AMI）患者行急诊冠状动脉介入术（PCI）后梗死相关动脉（IRA） 灌注及心肌损伤的影响。方法对AMI患者行急诊PCI治疗的83例患者，随机分为对照组40例，观察组43例。对照组术前给予常规嚼服阿司匹林和氯吡格雷，观察组在此基础上增加盐酸替罗非班，观察两组PCI术后15 min IRA校正的TIMI帧数计数（CTFC），并比较PCI术前术后6 h、12 h的cTnT、CK]MB水平；记录住院期间主要心血管事件（MACE）发生率。结果术后观察组的CTFC较对照组显著改善（P v 0.01）;术后6 h及12 h观察组的cTnT水平均较对照组明显降低（P v 0.01）;观察组MACE发生率较对照组明显降低（P v 0.05 ）。结论在AMI行急诊PCI治疗时应用替罗非班，可明显改善梗死相关动脉血液灌流，减少心肌损伤的发生，降低PCI术后患者MACE发生率。 【关键词】盐酸替罗非班；急性心肌梗死；冠状动脉介入术；梗死
相关动脉；心肌损伤 尽早开通梗死相关血管(infarction relative artery,IRA)是治疗急性心肌梗死(AMI)的关键，冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)可有效开通IRA，进行心肌组织再灌注，但也不尽完美。现有研究证实，血小板在血栓形成中的作用举足轻重，血小板膜糖蛋白GP lb/m a受体拮抗剂是通过抑制血小板聚集的最终共同通路发挥抗血小板作用，替罗非班(tirofiban)是非多肽类血小板膜糖蛋白Hb/m a 受体拮抗剂，通过阻断血小板聚集的最终途径而成为抑制血小板聚集和阻止血栓形成的有效药物。本研究旨在观察使用国产盐酸 替罗非班对急性心肌梗死(AMI)患者行急诊冠状动脉介入术(PCI) 后梗死相关动脉(IRA)灌注及心肌损伤的影响。 资料与方法 1?一般资料 选择我院2005年1月?2008年11月急性心肌梗死并行急诊PCI 治疗的83例患者，其中男71 例,女12 例,平均年龄54.1 ±12.6 岁，ST 段抬高的72例，非ST段抬高的9例，非Q波心肌梗死2 例；有陈旧心肌梗死病史者(OMI) 3例，支架术后1例；合并高胆固醇血症52例，糖尿病31例，高血压病38例。随机分为两组，观察组43例，平均53.2 ±11.3岁，其中合并高血压21例，糖尿病16 例，高脂血症27 例，梗死相关血管分别为LAD 23例，LCX 8例，RCA 12例，病变血管支数为单支23例，双支14例，三支6例；对照组40例，平均54.7
替罗非班Tirofiban hydrochloride 盐酸替罗非班（Tirofiban hydrochloride）是美国默克（Merck）公司开发研制的心血管类药物，其作为一种可逆性非肽类血小板GPIIb/ IIIa 受体拮抗剂，2004年8月在国内上市，是目前国内唯一的血小板模GPIIb/IIIa 受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q 波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者。 该药物作用机制独特，对血小板GPIIb/IIIa 受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗性药物。 药理作用 血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。 盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。 体外试验显示，盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷(ADP) 诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病病人的出血时间(BT) ，这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度相平行。停用盐酸替罗非班注射液后，血小板功能迅速恢
复到基线水平。盐酸替罗非班注射液以0.15μg/kg/min的速度输注4小时，与阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，对延长出血时间有轻度的相加作用。 在不稳定型心绞痛病人，盐酸替罗非班静脉两步输注方案(在肝素及阿司匹林应用条件下负荷输入0.4μg/kg/min30分钟，而后0.1μg/kg/min至48小时) ，于输注期间可以抑制体外ADP诱导的血小板聚集约90%及延长出血时间2.9倍。在30分钟负荷输注时可迅速抑制并在输注期间保持这种抑制程度。 毒理研究 盐酸替罗非班对小鼠或大鼠单次静脉用的半数致死量(LD50) 大约是＞5mg/kg。5mg/kg的最大剂量(为推荐每日人体用剂量的22倍) 受化合物溶解度和最大可接受剂量容积的限制。盐酸替罗非班对小鼠的单次口服用LD50大约是＞500mg/kg。在静脉或口服给药的研究中，未见到死亡、异常体征或与药物相关的体重改变。在大鼠及狗中经一系列连续静脉输注5周的毒性研究评估了盐酸替罗非班的潜在毒性。使用治疗剂量达108小时都无需停药。 盐酸替罗非班的潜在致癌危险性尚未作过评估。盐酸替罗非班在微生物及V-79哺乳类细胞的致突变实验为阴性。此外，在实验室碱性洗出液及染色体畸变实验中未见直接遗传毒性。在这些检验中替罗非班的浓度高达30mmol/L，相当于人推荐治疗剂量平均血浆浓度的20000倍以上。 药代动力学 在0.01-25μg/ml的浓度范围内，替罗非班与血浆蛋白结合率不高，其结合率与药物浓度无关。人体血浆中不结合部分为35%。替罗非班的稳态分布容积范围为22-42
9123301 AGGRASTAT? (TIROFIBAN HYDROCHLORIDE INJECTION PREMIXED) AGGRASTAT? (TIROFIBAN HYDROCHLORIDE INJECTION) DESCRIPTION AGGRASTAT* (tirofiban hydrochloride), a non-peptide antagonist of the platelet glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptor, inhibits platelet aggregation. Tirofiban hydrochloride monohydrate, a non-peptide molecule, is chemically described as N-(butylsulfonyl)-O-[4-(4-piperidinyl)butyl]-L-tyrosine monohydrochloride monohydrate. Its molecular formula is C22H36 HN CH2CH2CH22CH2CH2CH2CH3 .HCl H 2O . Tirofiban hydrochloride monohydrate is a white to off-white, non-hygroscopic, free-flowing powder, with a molecular weight of 495.08. It is very slightly soluble in water. AGGRASTAT Injection Premixed is supplied as a sterile solution in water for injection, for intravenous use only, in plastic containers. Each 500 mL of the premixed, iso-osmotic intravenous injection contains 28.09 mg tirofiban hydrochloride monohydrate equivalent to 25 mg tirofiban (50 μg/mL) and the following inactive ingredients: 4.5 g sodium chloride, 270 mg sodium citrate dihydrate, and 16 mg citric acid anhydrous. The pH ranges from 5.5 to 6.5 and may have been adjusted with hydrochloric acid and/or sodium hydroxide. The flexible container is manufactured from a specially designed multilayer plastic (PL 2408). Solutions in contact with the plastic container leach out certain chemical components from the plastic in very small amounts; however, biological testing was supportive of the safety of the plastic container materials. AGGRASTAT Injection is a sterile concentrated solution for intravenous infusion after dilution and is supplied in a 50 mL vial. Each mL of the solution contains 0.281 mg of tirofiban hydrochloride monohydrate equivalent to 0.25 mg of tirofiban and the following inactive ingredients: 0.16 mg citric acid anhydrous, 2.7 mg sodium citrate dihydrate, 8 mg sodium chloride, and water for injection. The pH ranges from 5.5 to 6.5 and may have been adjusted with hydrochloric acid and/or sodium hydroxide. CLINICAL PHARMACOLOGY Mechanism of Action AGGRASTAT is a reversible antagonist of fibrinogen binding to the GP IIb/IIIa receptor, the major platelet surface receptor involved in platelet aggregation. When administered intravenously, AGGRASTAT inhibits ex vivo platelet aggregation in a dose- and concentration-dependent manner. When given according to the recommended regimen, >90% inhibition is attained by the end of the 30-minute infusion. Platelet aggregation inhibition is reversible following cessation of the infusion of AGGRASTAT. Pharmacokinetics Tirofiban has a half-life of approximately 2 hours. It is cleared from the plasma largely by renal excretion, with about 65% of an administered dose appearing in urine and about 25% in feces, both largely as unchanged tirofiban. Metabolism appears to be limited. Tirofiban is not highly bound to plasma proteins and protein binding is concentration independent over the range of 0.01 to 25 μg/mL. Unbound fraction in human plasma is 35%. The steady state volume of distribution of tirofiban ranges from 22 to 42 liters. In healthy subjects, the plasma clearance of tirofiban ranges from 213 to 314 mL/min. Renal clearance accounts for 39 to 69% of plasma clearance. The recommended regimen of a loading infusion followed by a maintenance infusion produces a peak tirofiban plasma concentration that is similar to the steady state *Registered trademark of MERCK & CO., Inc.
盐酸替罗非班对AMI行PCI后IRA灌 注及心肌损伤的影响 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】目的观察使用盐酸替罗非班对急性心肌梗死（AMI）患者行急诊冠状动脉介入术（PCI）后梗死相关动脉（IRA）灌注及心肌损伤的影响。方法对AMI患者行急诊PCI治疗的83例患者，随机分为对照组40例，观察组43例。对照组术前给予常规嚼服阿司匹林和氯吡格雷，观察组在此基础上增加盐酸替罗非班，观察两组PCI术后15 min IRA校正的TIMI帧数计数（CTFC），并比较PCI术前术后6 h、12 h的cTnT、CK MB水平；记录住院期间主要心血管事件（MACE）发生率。结果术后观察组的CTFC较对照组显著改善(P＜0.01）；术后6 h及12 h观察组的cTnT水平均较对照组明显降低(P＜0.01)；观察组MACE发生率较对照组明显降低（P ＜0.05）。结论在AMI行急诊PCI治疗时应用替罗非班，可明显改善梗死相关动脉血液灌流，减少心肌损伤的发生，降低PCI术后患者MACE发生率。 【关键词】盐酸替罗非班；急性心肌梗死；冠状动脉介入术；梗死
相关动脉；心肌损伤 尽早开通梗死相关血管(infarction relative artery,IRA)是治疗急性心肌梗死(AMI)的关键，冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)可有效开通IRA，进行心肌组织再灌注，但也不尽完美。现有研究证实，血小板在血栓形成中的作用举足轻重，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是通过抑制血小板聚集的最终共同通路发挥抗血小板作用，替罗非班(tirofiban)是非多肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断血小板聚集的最终途径而成为抑制血小板聚集和阻止血栓形成的有效药物。本研究旨在观察使用国产盐酸替罗非班对急性心肌梗死（AMI）患者行急诊冠状动脉介入术（PCI）后梗死相关动脉（IRA）灌注及心肌损伤的影响。 资料与方法 1.一般资料 选择我院2005年1月～2008年11月急性心肌梗死并行急诊PCI治疗的83例患者，其中男71例，女12例，平均年龄54.1±12.6岁，ST段抬高的72例，非ST段抬高的9例，非Q波心肌梗死2例；有陈旧心肌梗死病史者（OMI）3例，支架术后1例；合并高胆固醇血症52例，糖尿病31例，高血压病38例。随机分为两组，观察组43例，平均53.2±11.3岁，其中合并高血压21例，糖尿病16例，高脂血症27例，梗死相关血管分别为LAD 23例，LCX 8例，RCA 12例，病变血管支数为单支23例，双支14例，三支6例；对照组40例，平均54.7±13.7岁，其中合并高血压17例，糖尿病15
1例替罗非班致血小板极重度减少患者的护理 发表时间：2018-12-05T15:27:16.637Z 来源：《心理医生》2018年32期作者：赖亚云王素琴杨妙娟潘晓丹蒋嫦月 [导读] 广泛应用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗术前后，可以明显改善接受PCI术患者的预后[1-2]。 （宁海县第一医院浙江宁海 315600） 【摘要】总结1例经桡动脉冠状动脉介入治疗术后应用替罗非班并发极重度血小板减少患者的护理。护理要点包括：严密观察颅内、消化道、皮肤黏膜及桡动脉穿刺点出血情况；严密监测血小板计数；加强心血管事件的观察；加强桡动脉穿刺点的管理。经过8d的精心治疗与护理，患者康复出院。 【关键词】经皮冠状动脉介入治疗；替罗非班；血小板减少；护理 【中图分类号】R473.5 【文献标识码】B 【文章编号】1007-8231（2018）32-0212-02 经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是目前冠心病治疗的重要手段，血小板（PLT）在PCI术后血栓形成过程中起着重要的枢纽作用，替罗非班是血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂，广泛应用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗术前后，可以明显改善接受PCI术患者的预后[1-2]。替罗非班的主要不良反应为血小板减少，国内研究显示其发生率为1.6%，重度血小板减少发生率为0.8%[3]。我科于2016年9月收治了1例PCI术后应用替罗非班出现血小板极重度减少的患者，病情凶险，经过积极治疗和精心护理，康复出院。现报告如下。 1.临床资料 患者，男性，49岁，2个月前因胸痛接受PCI治疗：右冠脉近段40%狭窄，中段80%狭窄，后降支90%狭窄，TIMI血流Ⅲ级，前降支开口至近段弥漫性狭窄50～99%病变，远端血栓，中段50～70%弥漫性狭窄，对角支60%狭窄，回旋支弥漫性粥样硬化，中段40%狭窄，先于前降支近端植入药物洗脱支架1枚。术中肝素用量7000U，术后抗血小板（阿斯匹林、替格瑞洛、替罗非班）治疗，未出现出血相关并发症，出院时血小板计数174×109/L。 此次患者为接受前降支、右冠PCI治疗而住院。入院后的体格检查未见异常，血小板计数215×109/L，次日经右桡动脉行冠状动脉造影及支架植入术，于右冠、前降支中段病变处植入药物洗脱支架2枚，术中使用肝素8000U，手术顺利，术后给予盐酸替罗非班0.1ug·kg-1·min-1静脉泵入，持续静脉泵入3小时后患者出现少量牙龈出血，口腔黏膜瘀斑2个约1.0×1.0cm，全身多处散在出血点，右手背肿胀，有密集出血点，针眼处有瘀斑，立即停替罗非班，急查血常规血红蛋白126g/L，血小板计数12×109/L。根据发病时间和临床特点考虑患者血小板减少与替罗非班有关，立即停替罗非班、阿司匹林和低分子肝素，予地塞米松10mg静推。术后5小时复查血小板计数8×109/L，请血液科医师会诊，建议动态观察，观察全身出血情况，严密监测血小板变化，若血小板继续下跌，可予输注血小板；予甲泼尼龙琥珀酸钠、泮托拉唑、人免疫球蛋白静滴，血凝酶漱口。嘱患者卧床休息。此后血小板计数逐渐上升，8d后复查血小板计数147×109/L，予康复出院。 2.护理 2.1 出血监护 2.1.1皮肤黏膜出血患者注射替罗非班3小时后出现牙龈出血，口腔黏膜瘀斑2个约1.0×1.0cm，全身多处散在出血点，右手背肿胀，有密集出血点，1处针眼有瘀斑约0.5×0.5cm。护士予做好相应标记，每班观察皮肤出血点和瘀斑数量、大小和颜色变化。予留置静脉套管针进行采血、输液；尽量减少静脉穿刺频率，进行静脉穿刺时尽量缩短止血带捆扎时间，拔针时压迫穿刺点时间不低于5min。嘱患者进食温凉流质，进食前后用血凝酶漱口液漱口；卧床休息，翻身时动作轻柔，避免碰撞。患者经上述处理后2小时牙龈出血停止，皮肤黏膜无新增出血点、瘀斑，5天后出血点、瘀斑消退。 2.1.2桡动脉穿刺并发症观察患者经右侧桡动脉行PCI后予桡动脉压迫器压迫止血，术后3小时出现右手背肿胀，布满密集出血点。予抬高右手，促进静脉回流，减轻肿胀，右腕关节制动；观察右前臂周径和颜色变化，及时发现穿刺并发症前臂血肿；延长桡动脉压迫器压迫止血时间，每小时观察桡动脉穿刺点出血和右手血运情况，及时调整压迫强度，压迫强度以穿刺点无出血，同时能触及桡动脉搏动，右拇指血氧饱和度大于95%，右手肢端血运良好为好。患者术后2小时松桡动脉压迫器半圈减压，此后查血小板计数8×109/L暂停减压，术后11小时复查PLT 10×109/L，再次减压，术后13、15、17小时各减压一次，术后19小时复查PLT 11×109/L，予去除桡动脉压迫器，穿刺点无出血，前臂无血肿，桡动脉搏动好。 2.1.3预防颅内出血当血小板计数小于20×109/L，不可避免地会引起自发性出血[4]。其中最严重、最危险的是颅内出血，是导致死亡的主要原因。每小时观察意识、瞳孔、生命体征、肢体运动感觉情况及患者有无头痛、恶心、呕吐等不适；嘱患者卧床休息。患者未发生颅内出血。 2.1.4预防消化道出血患者血小板计数最低时8×109/L，加上大剂量糖皮质激素冲击治疗，极易并发消化道出血。嘱患者进食温凉流质饮食；使用泮托拉唑护胃；保持大便通畅，避免用力大便，严密观察大便色、质、量变化。患者未发生消化道出血。 2.2 加强血小板监测 患者PCI术后注射替罗非班3小时后PLT 12×109/L，术后5小时复查PLT 8×109/L，术后11小时复查PLT 10×109/L，术后19小时复查PLT 11×109/L，术后第二天复查PLT 27×109/L，停止人免疫球蛋白治疗；此后每天复查血小板计数逐渐上升，术后第五天PLT 88×109/L，停止激素治疗，继续替格瑞洛、阿司匹林抗血小板治疗；此后每天复查血小板计数稳步上升，第八天PLT 147×109/L，予出院。 2.3 心血管事件观察 患者PCI术后立即停止抗血小板、抗凝治疗，可能引起支架内血栓形成导致急性冠脉事件。予持续心电监护，严密观察生命体征、心率、心律及ST段改变，并观察患者是否出现胸闷、胸痛等症状。患者生命体征平稳，心电图无缺血改变，无胸闷、胸痛等不适。 2.4 出院指导 患者PCI术后需双联抗血小板治疗一年，出院后2周复查血小板，此后每月复查；并注意观察是否出现牙龈出血、鼻出血、皮肤黏膜出血点、瘀斑、黑便等出血症状，一旦出现立即到医院就诊；循序渐进进行运动康复，避免剧烈运动，避免外伤；建立良好生活方式，戒烟限酒，进食低盐、低脂饮食，避免进食粗硬食物；保持大便通畅，避免用力大便诱发心血管事件；按医嘱长期服用降压、稳定斑块、改善心室重构药物；随身携带硝酸甘油片，再次出现胸闷、胸痛等症状应立即就诊；保持心态平和，减轻生活压力。该患者出院后2月，定期门
不同剂量盐酸替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者的疗效 发表时间：2014-08-21T08:35:36.263Z 来源：《医药前沿》2014年第19期供稿作者：张建勇 [导读] 探讨针对急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者采用不同剂量的盐酸替罗非班治疗的临床疗效。 张建勇 (新乡市第四人民医院 453000) 【摘要】目的探讨针对急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者采用不同剂量的盐酸替罗非班治疗的临床疗效。方法入选我院符合标准的患者156例，按治疗方式分为治疗组和对照组两组，每组各78例。治疗组患者给予盐酸替罗非班静脉注射48小时，对照组患者给予盐酸替罗非班静脉注射24小时。观察两组患者的临床治疗效果。结果两组患者治疗后血小板的计数和聚集率均有改善，但治疗组的改善情况明显优于于对照组；治疗组的死亡率和出血事件显著优于对照组，结果具有统计学差异(p<0.05)。结论急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者采用盐酸替罗非班治疗，有效的改善了患者心肌梗死后的左室射血功能，降低了血小板的集聚率，减少了不良事件的发生，疗效效果显著，值得在临床上推广。 【关键词】非介入治疗心肌梗死急性ST段抬高型盐酸替罗非班 【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）19-0191-02 急性ST段抬高型心肌梗死(简称STEMI)是急性心肌缺血性坏死，大多数是在冠状动脉病变的基础上，发生供血急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久性缺血导致，主要原因是冠状动脉血管持续、完全的阻塞[1]。临床上常用的抗血小板聚集最强的药物是盐酸替罗非班。因此，探讨急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者采用不同剂量的盐酸替罗非班治疗的最佳治疗方案至关重要，故我院对ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者158例实施不同剂量的盐酸替罗非班治疗，效果显著，现报告如下: 1 资料和方法 1.1一般资料我院2010年1月-2013年1月收治急性ST段抬高型心肌梗死患者156例，其中男性105例，女性51例，年龄39-86岁，平均年龄(67.5±8.3)岁，按治疗方式分为治疗组和对照组，治疗组78例，男性53例，女性25例；对照组78例，男性52例，女性26例；入选标准：符合国家医学会心脑血管协会制定的心肌梗死的诊断标准[2]；经心电图、超声心动图等实验室和辅助检查结合临床症状确诊为急性ST 段抬高型心肌梗死。两组患者的年龄、性别、病程等一般情况大体一致(P>0.05)。 1.2 治疗方法两组患者在住院前均出现胸痛症状，服用药物未得到缓解。入院后两组患者均给予常规抗凝、镇静、通便等治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予患者盐酸替罗非班静脉注射48小时，将盐酸替罗非班液(100ml含盐酸替罗非班5mg与氯化钠0.9g)，起始30分钟静脉注射0.4μg/kg/min，然后以0.1μg/kg/min的速率持续48小时；对照组在常规治疗的基础上给予患者盐酸替罗非班静脉注射24小时，注射方法同上，但静脉注射持续24小时。治疗期间密切观察两组患者的神志、生命体征、消化道出血、皮肤黏膜等相关情况。 1.3 药物与试剂盐酸替罗非班(国药准字H20041165；厂家：武汉远大制药集团有限公司) 1.4 疗效评估标准比较两组患者治疗后血小板的聚集率和死亡率、出血事件情况。血小板的聚集率采用比浊方法检测，检测两组患者治疗后24小时和48小时后的血小板聚集情况；左心室的射血分数采用标准的Simpson法计算[3]，根据患者心肌梗死后三十天的超声心动图为依据； 1.5 统计学分析采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，采用x2或t检验，P<0.05为差异，结果具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组临床血小板聚集和计数情况比较两组患者治疗后血小板的计数和聚集率均有改善，但治疗组的改善情况明显优于于对照组，结果具有统计学差异(P<0.05)，见表1。 表1 两组患者治疗后血小板的聚集和计数的比较[x-+--s] 3 讨论 急性心肌梗死是在冠状动脉粥样硬化基础上发生血栓形成，导致冠状动脉持续堵塞所致。过去几年，在临床上，医师根据急性心肌梗死数天内的心电图检查将其分为Q波型和非Q波型[4]。但近几年来，通过对急性心肌梗死的病理和生理的研究，重新确定了心肌梗死的表现形式，把其分型为非ST段抬高型和ST段抬高型，ST段抬高型心肌梗死在治疗上主张尽早通过药物溶栓或紧急血运重建术，以达到完全、快速和持久开通闭塞的血管的目的。盐酸替罗非班作为一种高选择性和高效的血小板受体拮抗药剂，具有可逆性，能够抑制纤维蛋白与其的合成，有效的阻止血小板的集聚、血栓的形成和延长出血的时间。在临床上，对于未行介入手术的患者来说，强化抗栓变得更加具有治疗的意义[5]。 本研究通过对急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者进行不同剂量的盐酸替罗非班治疗，经研究结果显示：两组患者治疗后血小板的计数和聚集率均有改善，但治疗组的改善情况明显优于于对照组；治疗组的死亡率和出血事件显著优于对照组，结果具有统计学差异(p<0.05)。说明急性ST段抬高型心肌梗死患者静脉注射48小时盐酸替罗非班治疗，有效的降低了患者血小板的集聚率，改善了不良出血事件的发生和死亡率，缓解了患者的痛苦和烦恼，临床治疗效果显著，值得推广。 参考文献 [1]胡敏,李冰心,李晓艳,等.不同剂量盐酸替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死非介入治疗患者的疗效[J].中国老年学杂