紫杉醇在乳腺癌治疗的应用
目的：探究紫杉醇在乳腺癌治疗的应用。方法：选取笔者所在医院2011年3月-2014年3月收治的诊断为乳腺癌的92例患者，将其按照随机数字表法分为对照组和治疗组两组，每组46例。对照组采取CAF方案即环磷酰胺、柔比沙星、氟尿嘧啶进行联合化疗；治疗组给予紫杉醇、阿霉素进行化疗。两组患者治疗一段时间后（一疗程，即3周），观察其临床疗效及治疗过程中肿瘤转移情况。结果：对照组总有效率71.74%，在治疗中出现腰椎转移1例，胸椎转移4例，这5例患者均及早行乳腺癌根治术；治疗组总有效率41.30%，在治疗中发现腰椎转移2例，均及早行乳腺癌根治术，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者在化疗期间均未出现不良反应（发热、恶心、呕吐等）。结论：紫杉醇在乳腺癌治疗中，其临床效果显著，无明显不良反应，有一定的临床应用价值，值得推荐，但真正的意义在于怎样预防乳腺癌的发生。
标签：紫杉醇；乳腺癌；治疗；应用
乳腺癌是女性恶性肿瘤中较为常见的一种，严重威胁女性的身体健康。其发病与诸多因素有关，如月经初潮时间早于12岁、生育第1胎年龄较晚（≥35岁）、孕妇生育后未哺乳等。轉移途径有局部扩散、淋巴转移、血运转移，其中较为常见的转移方式是淋巴转移。男性乳腺癌占男性全部癌肿的0.2%～1.5%，发病率约1%。乳腺癌关键是预防，成年女性要知道一些关于预防该病的一些常识。社会在进步，医学也在发展，治疗乳腺癌的方法也越来越多，紫杉醇作为新一代的化疗药物，紫衫烯环的二砧类化合物是其主要的活性成分，柔比沙星为恩环类抗生素，可抑制RNA的合成，也可阻止DNA的复制，采用紫杉醇、阿霉素联合进行化疗，可取得较好的临床效果[1-3]。现将笔者所在医院2011年3月-2014年3月收治的诊断为乳腺癌的92例患者作为研究对象，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取笔者所在医院2011年3月-2014年3月收治的诊断为乳腺癌的92例患者，将其按照随机数字表法分为两组，对照组和治疗组，每组46例，所有患者均无其他转移，一般情况尚可。对照组年龄32～69岁，平均（45.0±2.2）岁，病程1.1～5.2年，平均（2.4±1.1）年，其中绝经前26例，占56.52%，绝经后20例，占43.48%；治疗组年龄33～71岁，平均（48.0±2.1）岁，病程1.0～5.8年，平均（3.4±1.0）年，其中绝经前28例，占60.87%，绝经后18例，占39.13%。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组：柔比沙星、环磷酰胺、氟尿嘧啶联合用药，其剂量分别为60 mg/m2、500 mg/m2、500 mg/m2，1次/d。治疗组：紫杉醇、阿霉素联合用药。阿霉素剂
浙江中医药大学学报２０１５年２月第３９卷第２期 JOURNAL OF ZHEJIANG CHINESE MEDICAL UNIVERSITY VOL. 39 NO .２Feb.２０１５实验研究凋亡抵抗与人肝癌细胞 对紫杉醇耐药关系的研究 周明杰韩子午范春雷钱颖田男 浙江中医药大学生命科学学院杭州310053 摘要：[目的]体外建立紫杉醇（Ｔａｘｏｌ）耐药的人肝癌细胞株Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ，并以此为模型对凋亡抵抗现象与紫杉醇耐药的相关性进行研究。[方法]采用浓度梯度间歇刺激法建立Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ耐药细胞株，ＭＴＴ法检测Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ对紫杉醇的耐药性，流式细胞术检测Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ的细胞凋亡水平，荧光定量ＰＣＲ检测Ｈｅｐ３Ｂ和Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ细胞株中Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ、ｃａｓｐａｓｅ３、ｃａｓｐａｓｅ８和ｃａｓｐａｓｅ９基因的表达水平，蛋白质免疫印迹（Wｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ）检测Ｈｅｐ３Ｂ、Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ细胞株中Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ、ｃａｓｐａｓｅ３、ｃａｓｐａｓｅ８和ｃａｓｐａｓｅ９的蛋白表达。[结果]Ｈｅｐ３Ｂ细胞对紫杉醇的ＩＣ ５０ 为０．２ｍΜ，而耐药细胞 株Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ对紫杉醇的ＩＣ ５０ 升为４．３３μＭ。耐药指数（ＲＩ）为２１．６５。流式细胞术结果显示，０．１μＭ、０．２μＭ紫杉醇处理２４ｈ后，亲本细胞Ｈｅｐ３Ｂ的凋亡率显著高于耐药细胞株Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ。ＲＴ－ＰＣＲ结果显示，与Ｈｅｐ３Ｂ细胞株相比，Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ细胞株中Ｂｃｌ－２ｍＲＮA的表达量显著升高（P<０．０１），而ｃａｓｐａｓｅ３、ｃａｓｐａｓｅ８、ｃａｓｐａｓｅ９和ＢａｘｍＲＮA的表达量显著降低（P<０．０１）。Wｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔ实验结果显示，与Ｈｅｐ３Ｂ细胞株相比，Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ耐药细胞株的抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２的表达量显著升高，相关促凋亡蛋白ｃａｓｐａｓｅ３、ｃａｓｐａｓｅ８、ｃａｓｐａｓｅ９和Ｂａｘ的表达量降低。[结论]成功建立紫杉醇耐药的人肝癌细胞株Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ，人肝癌细胞株Ｈｅｐ３Ｂ对紫杉醇耐药的产生与改变凋亡相关因子的表达而导致的凋亡抵抗现象有关。 关键词：凋亡抵抗；原发性肝癌；紫杉醇耐药；线粒体 中图分类号：R331文献标识码：Ａ文章编号：1005－5509（2015）02－0128－05 DOI:10.16466/j.iｓｓｎ1005－5509.2015.02.015 Ｔhe RelatioｎｓhiｐｂetweeｎＡｐoｐtoｓiｓReｓiｓtaｎce aｎdＰaclitaｘel－reｓiｓtaｎt iｎHｕｍaｎHeｐatoｍaＣell Liｎe Heｐ3BＺｈｏｕＭｉｎｇｊｉｅ,ＨａｎＺｉｗｕ,ＦａｎＣｈｕｎｌｅｉ,ｅｔａｌCollege of Life Science,Zhejiang Traditional Chinese Medical University,Hangzhou(310053),China Ａｂｓtract:[Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ]Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｔａｘｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｌｉｎｅＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸａｎｄｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｔａｘｏｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．[Ｍｅｔｈｏｄｓ]ＴｈｅｃｅｌｌｌｉｎｅＨｅｐ３ＢｗａｓｃｕｌｔｕｒｅｄｂｙｇｒａｄｕａｌｌｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｄｏｓｅｏｆｔａｘｏｌｔｏｇｅｎｅｒａｔｅｉｔｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃｅｌｌｌｉｎｅＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸ．ＴｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｉｎｄｅｘｏｆＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸｔｏｔａｘｏｌｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＭＴＴａｓｓａｙ，ａｎｄｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｅｒｓ，ｒｅａｌｔｉｍｅＰＣＲａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈｅｍＲＮAｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＢｃｌ－２,ｃａｓｐａｓｅ３,ｃａｓｐａｓｅ８,ｃａｓｐａｓｅ９ａｎｄＢａｘｉｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸａｎｄＨｅｐ３Ｂｃｅｌｌｓ，ａｎｄWｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔｔｉｎｇａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏ ｄｅｔｅｃｔｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｏｆＢｃｌ－２,ｃａｓｐａｓｅ３,ｃａｓｐａｓｅ８,ｃａｓｐａｓｅ９ａｎｄＢａｘｉｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸａｎｄＨｅｐ３Ｂｃｅｌｌｓ．[Ｒｅｓｕｌｔｓ]ＴｈｅＩＣ ５０ ｏｆｔｈｅｃｅｌｌｌｉｎｅＨｅｐ３Ｂｔｏｔａｘｏｌｉｓ０．２ｍＭ，ｂｕｔｔｈｅｃｅｌｌｌｉｎｅＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸｒｏｓｅｔｏ４．３３μＭ，ｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｉｎｄｅｘｏｆｔａｘｏｌ（ＲＩ）ｗａｓ２１．６５．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｏｆＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｅｒｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅｏｆＨｅｐ３ＢｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸ，ａｆｔｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔａｘｏｌ（０．１μＭ，０．２μＭ）ｆｏｒ２４ｈ．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｅｌｌｏｆＨｅｐ３Ｂ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｃｌ－２ｈａｄ,ａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｉｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸ(P<０．０１),ｗｈｉｌｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｓｐａｓｅ３,ｃａｓｐａｓｅ８,ｃａｓｐａｓｅ９ａｎｄＢａｘｉｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸｗａｓｒｅｄｕｃｅｄ(P<０．０１)．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｏｆｔｈｅWｅｓｔｅｒｎ－ｂｌｏｔｔｉｎｇａｓｓａｙｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＢｃｌ－２ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｓｕｃｈａｓｃａｓｐａｓｅ３,ｃａｓｐａｓｅ８,ｃａｓｐａｓｅ９ａｎｄＢａｘｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄｉｎＨｅｐ３Ｂ/ＴAＸ．[Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ]Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸｃｅｌｌｌｉｎｅｗａｓｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．ＴｈｅｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｏｆＨｅｐ３Ｂｃｅｌｌｌｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｔａｘｏｌｗａｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｏｆａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｓｉｓｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ． Keｙwordｓ:ａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ;ｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ;ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ;ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ 肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，据最新统计，全 世界新发肝癌患者每年约６０万，居恶性肿瘤的第５ 位，肝癌因此被称为“肿瘤之王”[１－２]。紫杉醇 （ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，又名Ｔａｘｏｌ）是近年来发现的一种纯天然 抗肿瘤的化合物，紫杉醇对乳腺癌、肺癌、卵巢癌等 作用显著，对原发性肝癌却没有明显疗效，经研究发 现此现象是由于肝癌的耐药性使其对紫杉醇并不敏 感，严重影响治疗效果[３－５]。在导致肿瘤细胞耐药的诸 多因素中，抗凋亡机制是近年来的研究热点[６－８]。ＳＵＮ Ｆｅｉ等的研究表明细胞凋亡抵抗与肿瘤多药耐药 （ＭＤＲ）的形成具有重要联系。凋亡抵抗即细胞抗凋 亡能力提高的现象，如抗凋亡基因过表达或促凋亡基 因丢失等[９]。为了探讨凋亡抵抗在人肝癌细胞对紫杉 醇耐药中的作用，本研究通过体外逐步增加紫杉醇浓 度法，建立了人肝癌紫杉醇耐药细胞株Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ 并对其生物学特征作了初步探讨。通过比较紫杉醇耐 药细胞株Ｈｅｐ３Ｂ/ＴAＸ与亲本细胞株Ｈｅｐ３Ｂ中凋亡 相关蛋白Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ、ｃａｓｐａｓｅ３、ｃａｓｐａｓｅ８和ｃａｓｐａｓｅ９ 的表达量的差异，探讨凋亡抵抗与人肝癌细胞对紫杉 醇耐药的关系。 1材料和方法 1.1试剂及药物ＤＭＥＭ高糖培养基、胎牛血清以—— —— —— —— —— —— —— — 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（２０１３３３２２１２０００２）；浙江中医药大学校级重点项目（２０１３２２０８） Ｆｕｎｄｐｒｏｊｅｃｔｓ：ＳｐｅｃｉａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＤｏｃｔｏｒａｌＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｏｌｌｅｇｅｓａｎｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ(２０１３３３２２１２０００２)；KｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＺｈｅｊｉａｎｇＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ(２０１３２２０８) 通讯作者：田男，Ｅ－ｍａｉｌ:ｔｉａｎｎａｎｌｕｘ＠１２６．ｃｏｍ
姜黄素逆转紫杉醇耐药研究进展 蒋洁敏，康向东 上海中医药大学附属普陀医院检验科，上海 200062 摘要：紫杉醇是从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物，具有良好的抗癌活性，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗，被列为乳腺癌和卵巢癌的一线化疗药物。但与其他化疗药类似，耐药性是限制紫杉醇临床应用的一个主要原因。以姜黄素为代表的低毒高效中药单体成为逆转紫杉醇耐药性的研究热点。兹以姜黄素与紫杉醇用药间协同性研究进行综述，以期为临床寻找化疗辅助药物提供参考。 关键词：姜黄素；紫杉醇；逆转耐药；综述 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.03.039 中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2016)03-0129-05 Research Progress in Drug Resistence of Curcumin Reversing Paclitaxel JIANG Jie-min, KANG Xiang-dong (Department of Laboratory Medicine, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China) Abstract: Paclitaxel is a kind of monomer diterpene compound extracted from the taxus chinensis, which has good anti-cancer activity. It is widely used in the treatment of breast cancer, ovarian cancer, lung cancer and other cancers. It also has been listed as the first-line chemotherapy medicine on breast cancer and ovarian cancer. However, the drug resistance is the main obstacle to clinical application similar to other kinds of chemotherapy medicine. The low toxicity and high efficient traditional medicine monomer, represented by curcumin, has become the research focus on reversing paclitaxel resistance. This article summarized the research on synergy between curcumin and paclitaxel, with a purpose to provide references for finding clinical assistant chemotherapeutic medicine. Key words: curcumin; paclitaxel; reversing medicine resistance; review 紫杉醇抗肿瘤活性发现于20世纪70年代，临床应用已超过20年[1]。其主要作用机制是能使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，抑制微管解聚。微管的破坏导致肿瘤细胞阻滞在G2-M期，并形成异常的有丝分裂纺锤体，从而阻断肿瘤细胞复制， 通讯作者：康向东，E-mail：xd_kang@https://www.doczj.com/doc/372268639.html, 最终发挥其抗肿瘤的作用[2]。然而，化疗耐药性的出现，使紫杉醇临床应用受到限制。目前，克服紫杉醇耐药、增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性已成为紫杉醇用药新的发展战略。姜黄素是从姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等植物根茎中提取的一种酚类衍生物，可通过对核因子κB（NF-κB）、过氧化物酶体增殖物激活受体C（PPARC）、腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 医师协会中西医结合医师大会第三次会议论文集.福州,2012. [17] 肖烈钢,何本夫,朱成全.加味四君固本汤与Iressa联合抑制肺癌细 胞增殖的实验研究[J].中国中医药信息杂志,2012,19(6)：43-45. [18] KOBAYASHI S, BOGGON T J, DAYARAM T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine,2005,352(8)：786-792. [19] PAO W, MILLER V A, POLITI K A, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain[J]. PLoS Medicine, 2005,2(3)：225-235. [20] SATTLER M, REDDY M M, HASINA R, et al. The role of the c-Met pathway in lung cancer and the potential for targeted therapy[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology,2011,3(4)：171-184. [21] TURKE A B, ZEJNULLAHU K, WU Y L, et al. Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC[J]. Cancer Cell,2010,17(1)：77-88. [22] 熊杏安,王梦,蔡志强.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的耐药 机制[J].国际肿瘤学杂志,2014,41(7)：515-517. [23] 肖海娟,许建华,孙珏,等.中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展[J].中国中医药信息杂志,2012,19(6)：108-110. （收稿日期：2015-01-23）（修回日期：2015-05-27；编辑：梅智胜）
紫杉醇在乳腺癌治疗的应用 目的：探究紫杉醇在乳腺癌治疗的应用。方法：选取笔者所在医院2011年3月-2014年3月收治的诊断为乳腺癌的92例患者，将其按照随机数字表法分为对照组和治疗组两组，每组46例。对照组采取CAF方案即环磷酰胺、柔比沙星、氟尿嘧啶进行联合化疗；治疗组给予紫杉醇、阿霉素进行化疗。两组患者治疗一段时间后（一疗程，即3周），观察其临床疗效及治疗过程中肿瘤转移情况。结果：对照组总有效率71.74%，在治疗中出现腰椎转移1例，胸椎转移4例，这5例患者均及早行乳腺癌根治术；治疗组总有效率41.30%，在治疗中发现腰椎转移2例，均及早行乳腺癌根治术，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者在化疗期间均未出现不良反应（发热、恶心、呕吐等）。结论：紫杉醇在乳腺癌治疗中，其临床效果显著，无明显不良反应，有一定的临床应用价值，值得推荐，但真正的意义在于怎样预防乳腺癌的发生。 标签：紫杉醇；乳腺癌；治疗；应用 乳腺癌是女性恶性肿瘤中较为常见的一种，严重威胁女性的身体健康。其发病与诸多因素有关，如月经初潮时间早于12岁、生育第1胎年龄较晚（≥35岁）、孕妇生育后未哺乳等。轉移途径有局部扩散、淋巴转移、血运转移，其中较为常见的转移方式是淋巴转移。男性乳腺癌占男性全部癌肿的0.2%～1.5%，发病率约1%。乳腺癌关键是预防，成年女性要知道一些关于预防该病的一些常识。社会在进步，医学也在发展，治疗乳腺癌的方法也越来越多，紫杉醇作为新一代的化疗药物，紫衫烯环的二砧类化合物是其主要的活性成分，柔比沙星为恩环类抗生素，可抑制RNA的合成，也可阻止DNA的复制，采用紫杉醇、阿霉素联合进行化疗，可取得较好的临床效果[1-3]。现将笔者所在医院2011年3月-2014年3月收治的诊断为乳腺癌的92例患者作为研究对象，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取笔者所在医院2011年3月-2014年3月收治的诊断为乳腺癌的92例患者，将其按照随机数字表法分为两组，对照组和治疗组，每组46例，所有患者均无其他转移，一般情况尚可。对照组年龄32～69岁，平均（45.0±2.2）岁，病程1.1～5.2年，平均（2.4±1.1）年，其中绝经前26例，占56.52%，绝经后20例，占43.48%；治疗组年龄33～71岁，平均（48.0±2.1）岁，病程1.0～5.8年，平均（3.4±1.0）年，其中绝经前28例，占60.87%，绝经后18例，占39.13%。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 对照组：柔比沙星、环磷酰胺、氟尿嘧啶联合用药，其剂量分别为60 mg/m2、500 mg/m2、500 mg/m2，1次/d。治疗组：紫杉醇、阿霉素联合用药。阿霉素剂
苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目: 有机合成考试得分 院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学 学生姓名: 饶海英学号: 20114209033 授课教师: 考试日期: 2012 年 1 月8 日 天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词:多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。具有游离羟基的C13位侧链,C2与C4位的酯基,C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年,Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB),DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇,并已工业化生产[6]。半
人乳腺癌多西紫杉醇耐药细胞株的建立及特性 李文静1，张磊2，赖娅娜2，唐金海3，钟山亮1，恽文3，赵建华1(210009 江苏南京，南京医科大学附属省肿瘤医院临床检验中心1、科研科第三实验室2和普外科3) [摘要] 目的建立人乳腺癌多西紫杉醇（Docetaxel，Doc）耐药细胞模型MCF-7/Doc，初步探讨其生物学特性。方法采用Doc低浓度逐步加量诱导法建立MCF-7/Doc耐药株；通过细胞形态学观察、生长曲线和群体倍增时间测定、MTT 法药物敏感试验及流式细胞术评价其生物学特性；实时荧光定量PCR和Western blot分别检测多药耐药基因MDR1 mRNA和蛋白的表达。结果经10个月的诱导成功建立MCF-7/Doc细胞株，可在100 ng/ml Doc培养液中稳定生长，耐药指数为亲代敏感细胞MCF-7/S的33.3倍，对其他多种化疗药物呈交叉耐药状态。光镜下，药物处理后细胞变圆变小、核分裂像减少；MCF-7/Doc倍增时间较MCF-7/S延长（41.6h vs 30.6h；P<0.01）。与亲代相比，耐药细胞处于G1期和G2期的细胞增加、S期减少；MDR1基因表达水平增高90.7倍，蛋白表达转为阳性，而雌激素受体阳性表达丢失。结论MCF-7/Doc细胞具有典型的多药耐药性，MDR1基因和蛋白过表达是其获得性耐药的主要机制之一。 [关键词] 乳腺癌细胞；多西紫杉醇；多药耐药；P糖蛋白 [中图分类号] R737.9 乳腺癌属全身性疾病，综合治疗非常关键，其中化疗是不可替代的重要手段之一；然而多药耐药（multi-drug resistance, MDR）常导致治疗失败以及后期肿瘤的复发和转移，严重威胁患者生存。多西紫杉醇（Doc）是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的基础上，经结构修饰后获得的一种新型抗肿瘤药物，溶解性好，药效更优。临床实践表明，以Doc为主的联合化疗是乳腺癌、尤其是淋巴结阳性患者最有希望的治疗方案[1]，但耐药问题也不容忽视，据报道其对转移性乳腺癌的治疗反应率为 [基金项目]江苏省社会发展科技计划项目（BS），国家自然科学基金资助项目（） 第一作者：李文静，女，硕士研究生，主要方向：临床检验诊断学，电话：，E-mail： 通讯作者：赵建华，女，硕士生导师，研究员，主要从事临床检验诊断学及肿瘤学研究：电话：, E-mail：
抗癌药物 ——紫杉醇 一、前沿 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的R．A．Holton与K．C．Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后，S．T．Danishefsky(1996年)、P．A．Wender(1997年)、T．Mukaiyama(1998年)和I．Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。 紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗.紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究.2011年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。 二、紫杉醇的制备 1.1 天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种的提取红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。由于这些植物数量极少，自身繁殖率低，生长缓慢，且紫杉醇的含量又极低（每千克干树皮最多只能得到50~150mg 的纯紫杉醇），生产1g紫杉醇需砍伐3~4棵60年树龄的大树。在这种情况下，要获得足够的紫杉醇用于临床研究和基础研究，单纯靠从天然植物树皮中提取必将给红豆杉属植物的在自然界中的生存带来极大的威胁。但由于从树皮中提取紫杉醇的工艺已经成熟且工业化，因此，人们可利用人工栽培的方法来解决天然资源不足的问题. 1.2人工栽培
研究多西他赛解救治疗紫杉醇耐药转移性乳腺癌患者的临床效果分析 发表时间：2016-10-26T16:43:07.820Z 来源：《健康世界》2016年第19期作者：宋振玉 [导读] 差异具有统计学意义。提示在阑尾切除术中实施腰硬联合麻醉，能降低患者不良反应发生率，安全性较高。 青岛市胶州中心医院 266300 摘要：目的：探讨多西他赛解救治疗紫杉醇耐药转移性乳腺癌患者的的临床应用价值。方法：回顾分析我院收治的80例紫杉醇耐药转移性乳腺癌患者的临床资料，收治时段在2014年1月-2016年5月间；所有患者均实施多西他赛治疗，分析患者的耐药性、临床疗效、毒副反应以及生存情况等。结果：①耐药性：80例患者中，原发耐药率为40%，继发耐药率为80%；②治疗效果：客观缓解率达到65.0%，临床获益率为87.5%；原发耐药和继发耐药无明显的差异性，（P>0.05）；③毒副反应：主要以IV级中性粒细胞减少以及III级白细胞计数为主；④生存情况：原发耐药患者的PFS为（2.74±0.45）月，继发耐药患者显示为（5.72±1.32）月，具有差异性，（P<0.05）结论：紫杉醇耐药转移性乳腺癌患者经多西他赛解救治疗后，可获得较好的临床获益以及客观缓解效果，而原发耐药性患者对多西他赛治疗的反应差。 关键词：多西他赛；紫杉醇耐药；转移性乳腺癌；临床效果 紫杉醇和多西他赛是转移性乳腺癌主要的主要药物，但较多的临床研究表明紫杉醇与多西紫杉醇具有一定程度上的交叉耐药性，但也有报道证实[1]使用多西他赛可以治疗紫杉醇耐药转移性乳腺癌。鉴于此，本次选取2014年1月-2016年5月时间段的紫杉醇耐药转移性乳腺癌患者80例实施多西他赛治疗，分析该药的安全性，现将全部内容整理如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 以我院收治的80例紫杉醇耐药转移性乳腺癌患者（2014年1月至2016年5月间）为研究对象。其中，临床资料不全者、脏器功能障碍者、精神性疾病患者以及未签署知情同意书者皆不在入选之列；全部的患者经病理检查均为紫杉醇耐药转移性乳腺癌病症；年龄在32-73岁间，年龄均值（51.52±7.41）岁，雌/孕激素受体阳性比例显示为61.2%。 1.2 纳入标准 原发耐药：①所有患者均为紫杉醇治疗无效的乳腺癌病患；②曾给予紫杉醇进行放射性治疗者；③所有患者的无病生存期要低于12个月。 继发耐药：①所有患者经紫杉醇解救治疗已经达到PR或CR阶段，且于治疗中发生疾病变化的乳腺癌者；②曾有紫杉醇辅助化疗的历史；③患者的无病生存期超过12个月者。 1.3 治疗方法 紫衫治疗：该方法主要根据综合癌症网络（NCCN）规定的使用标准，三周疗剂量：剂量设定为：对患者实施紫杉醇175mg/m2的剂量采取静脉滴注治疗，1天1次，将21天为一周期；周疗剂量：使用紫杉醇80mg/m2以静脉滴注方式治疗，每周治疗1次。 多西他赛治疗：采取静脉滴注60-100mg/m2的多西他赛治疗，1天1次，1个周期是21d，有效者应连续该药治疗到病症有转化或不良反应超出患者忍受范围内可停止。 1.3 观察内容 ①对患者的治疗后的效果进行评价，参考实体瘤治疗的诊断标准，分为全部改善（CR）、部分改善（PR）、情况稳定（SD）以及好转（PD）；客观缓解率=（CR例数+PR例数）/总数×100%，临床获益率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%，临床疗效均持续超过24周，并详细统计患者的耐药情况以及无进展生存期情况（PFS）。②毒副作用：参考世界卫生组织的（WHO）化疗药物毒性反应诊断的规定，观察患者出现的血液毒副反应情况。 1.4 统计学方法 利用SPSS20.0软件分析数据资料，计数、计量资料分别采用X2表、t表检验，P<0.05有统计学意义。 2结果 2.1 患者耐药分析 本次研究发现，80例患者中，原发耐药率达到40%（32/80）；继发耐药率为80%（48/60）。 2.2 患者的治疗效果分析 经分析，患者的客观缓解率达到65.0%（52/80），临床获益比例为87.5%（70/80）；原发耐药、继发耐药缓解的例数为54例、56例，对应的比例为67.5%、70.0%；临床获益比率达到82.5%（66/80）、80.0%（64/80）；不同的耐药间并未有明显的差异性， （P>0.05），不具有可比性。 2.3 患者血液毒副反应分析 80例患者中的血液学毒副反应主要以IV级中性粒细胞减少以及III级白细胞计数减少最为突出，分别总数的77.5%、47.5%，详见表1 表1 患者紫杉醇耐药的血液学毒副作用情况 2.4 患者的生存情况 经分析患者的PFS达到（4.32±1.06）月、原发耐药患者的PFS为（2.74±0.45）月，继发耐药患者为（5.72±1.32）月，原发耐药患者
紫杉醇 【中文名称】：紫杉醇 【英文名称】：Paclitaxel 【定义】：从紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。 【所属】：属于萜类，双萜生物碱 【分子式为】：C47H51NO14，分子量：853.90 【结构式】： 【理化性质】：从甲醇析出针状结晶或无定形粉末；熔点213～216℃(分解)； [α]D20-49°(甲醇)；UV最大吸收(甲醇)：227，273nm(ε29800， 1700)；为白色结晶粉末，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮 等有机溶剂 【结构特点】：含有酯键，对碱不稳定；含有环氧丙烷环，具有抗癌活性；含有的N原子处于酰胺状态，不显碱性；紫杉醇结构中无苷键，对酸 相对稳定；紫杉醇可与MnO2发生氧化反应，且不易还原。 【高效分离纯化紫杉醇的方法】 包括：ａ、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；ｃ、分离纯化。 紫杉醇生产工艺如下： 红豆杉树皮粉碎（越细越好），８５％～９５％酒精，３５－５５℃热回流浸提三次，５０－７０℃真空减压浓缩至热测比重１．１～１．２
ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量１％氯仿膏，将紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量５～８％半成品，将紫杉醇含量５～８％半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系统结晶３～４次，抽滤，５０℃真空减压干燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ压力层析分离，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品； 去除胶质的过程为：高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、７－表紫杉醇３部分。 【药理作用】 ①作用机理微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌和细胞受体的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管形成的重要基础。紫杉醇就是作用于微管月踢缺管蛋白系统，可促进微管蛋白装配成微管，并抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使仿锤体失去正常功能，导致瘤细胞死亡闭。 ②药效学紫杉醇主要影响L一1210细胞的周期移行，使细胞阻碍断在q期和M期[51。使瘤细胞不能分裂变大，井出现多核细胞，阻断有丝分裂。 ③药效学紫杉醇静脉给药后广泛分布于各组织中，其中肝、脾、肺及大肠中放射性较高小肠、脂肪及骨髓中次之，脑及肌肉中放射性较低。给药后12h尿排泄多于粪中排泄量，给药后72h尿粪中的总排泄量占给药量的74%，.. 胆汁中排泄量在给药后3h即占给药量的59.4%，.. 终末半衰期平均为5.3-17.4ho ④量效关系紫杉醇存在个体差异，AUC波动范围较大[6,7]，在 4.367 一 16.0128mg几.h之间，疗效与剂量无多大关系，而疗效与用药后的即刻浓度(Cmax)有一定关系。提示为了改善病人的疗效而进行血浓度测定，并根据监测结果指导合理用药是必要的。
紫杉醇综述 摘要：紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机制，它的问世被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。本文综述了近年来对红豆杉的资源概括、抗癌机制、化学成分、制备方法、不良反应等方面的新研究进展，对当前工作中存在的问题进行了探讨。 关键词：紫杉醇、红豆杉、抗癌、植物组培、不良反应 前言 全世界60亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。癌症严重地威胁着人类的生命和健康，因此寻找有效的抗癌药物成为研究的热点。早在1958年美国癌症协会就发起一项历时20余年、筛选35000多种植物物种提取物的计划。在计划实施过程中，1963年美国化学家瓦尼和沃尔首次从生长在美国西部大森林中称太平洋杉中分离到了紫杉醇的粗提物。并发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性。由于该活性成份含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物[1]。 一红豆杉资源 紫杉又名红豆杉、赤柏松，为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。因其药用价值巨大，世界各国将其列为“国宝”，素有“植物黄金”之称。目前在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。但在我国资源并不丰富。 [2]野生红豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年，
CMF方案(转移)：CTX 600mg/M2 d1; MTX 40mg/M2 day 1and 8;5FU 600mg/M2day 1and 8;每21天重复×6常用可切除乳癌的辅助化疗。 CAF方案：CTX 500mg/M2 day 1;ADM 50mg/M2 day 1; 5FU 500mg/M2 day 1；+PR 40-65%。此方案是目前乳腺癌术后推崇的化疗方案。有人认为CAF方案4个疗程的结果与CMF方案6个疗程相同。 FAC方案：5FU 500mg/M2,d1 and d8其余同CAF方案。CMF方案(术后标准辅助化疗)：CTX 100mg/M2 po, day1-14天；MTX 40mg/M2 iv day 1-8天；5FU 600mg/M2 iv day 1 and 8天；每4周重复×6周期。 AC方案：CTX 600mg/M2 day 1 ADM 60mg/M2 iv day 1;每3周重复一次。2004CSCO年会中报告，阿霉素的剂量超过60mg/M2后并不能提高化疗的疗效。在传统的AC 化疗方案基础上加用泰素175mg/M2在乳腺癌的辅助治疗中的疗效已得到肯定。 CAP方案：CTX 500mg/M2 day 1 and 8; ADM 40mg/M2 iv day 1; DDP 50mg/M2 iv d3 and d8； MCF方案：MMC 20mg iv d1; CTX 1000mg iv d1; 5FU iv gtt qd×5天。（本人用于晚期乳腺癌，效果很好）。 MVD方案：MMC 8mg/M2 d1 + VDS 3mg d1 and d8；DDP 30mg/M2 iv gtt qd×3天。针对ADM产生耐药后的乳腺癌病人，有两个方案可供选择：多西紫杉醇+Xe和紫杉醇+吉西他滨(GEM)方案。 治疗失败后或高危组病人可选方案： MV方案：MMC 20mg/M2 iv day 1; VLB M2 iv day 1 and 21;每6-8周重复。 DV方案：DDP 20mg/M2 iv day 1→5；VP16 60mg/M2 iv day 1→5天。 NA方案：NVB 25mg/M2 iv day1 and 8；ADM 50mg/M2 iv day 1；q3w 重复。CR+PR 74%(有的医院肿瘤化疗专家对乳腺癌术后有腋淋巴结转移的病人，直接用此化疗方案化疗6个疗程。)。 PA方案：PXL 175-225mg/M2 iv gtt d1; ADM 50mg/M2 iv day 重复，CR+PR 69-93% PFL方案：PXL 175mg/M2 iv gtt day 1; LV 300mg/M2 iv gt day 1→3; 5FU 350mg/M2 iv gtt day 1→+PR 52%. PP方案：PXL 75-85mg/M2 iv gtt day 1; DDP 40mg/M2 iv gt day 1,q1w重复×6周期。CR+PR 81% IAF方案：IFO M2 iv gtt day1→5；ADM 30mg iv day 1；5FU 500mg/M2 iv gtt day 1 and 8；q4w重复。 当ADM治疗失败后，可用PXL and /or NV治疗。目前研究认为，对部分绝经前、淋巴结阳性乳癌术后用Zoladeex〔诺雷德〕可以获得与CMF方案同样疗效.。注射埋植剂支，每4周注射1次。中国生物治疗网杨教授特别指出，目前认为ADM的标准用量是60mg/M2，表阿霉素在剂量<90mg/M2时呈剂量依赖关系，但剂量>90mg/M2时则量效关系不明显。对晚期乳腺癌辅助化疗，特别是有高危因素的病人，还是推荐使用蒽环类联合化疗，如AC、CAF、CEF等联合化疗方案。高剂量的HDCT化疗方案不能作为早期或晚期乳癌的标准化疗方案。
紫杉醇的抗癌研究 摘要 延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。 关键词紫杉醇抗癌疗效 第一部分综述 随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。 紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。 植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。 早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、
抗癌药王紫杉醇 背景材料 1963年，美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中被称为太平洋杉树皮和木材中分离到了一种粗提物，并发现该粗提物对离体培养的小鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性。1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过x射线分析确定了该活性成分的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。 细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累使细胞停留在g2期和m 期直至死亡。由于紫杉醇能够抑制细胞分裂，阻止癌细胞的增殖，所以可以抗肿瘤。 1992年12月29日，美国fda批准紫杉醇上市，商品名taxol，用于治疗卵巢癌，后连续被批准用于治疗转移性乳腺癌、转移性肺癌、白血病等。在治疗类风湿性关节炎、早老性痴呆、先天性多囊肾病方面也存在潜力。 由于红豆杉分布地域较窄，而野生红豆杉的很多生物学特性，又限制了自然群落的发展，加之人为盗伐，如今全世界野生红豆杉已近濒危边缘。只有大力发展红豆杉产业，才能有效保护野生资源，解决紫杉醇原料短缺问题。 目前有关红豆杉的研究主要集中在红豆杉植物的人工种植、化学提取、组织和细胞培养、紫杉醇的合成和化学修饰、生物转化、微生物和基因工程等方面。其中，组织培养技术在红豆杉产业中应用最为广泛。红豆杉组织培养技术包括两个层面：一是利用微繁技术生产大量的组培苗以满足人工栽培需求；二是通过愈伤组织或细胞悬浮大量培养，直接提取紫杉醇成分并用于药物生产。 相对于种子繁殖、人工扦插两种常规繁殖技术，微繁技术具有繁殖速度快、可控性强、植物材料利用少等突出优点，还可用于脱毒苗及新品种选育。利用细胞悬浮培养方法提取紫杉醇是近年来红豆杉研究的一个重要课题。自1989年首次报道细胞培养法生产紫杉醇以来，各国学者开展了广泛研究，特别是在紫杉醇生物合成途径及代谢调控、细胞培养动力学、利用生物反应器扩大培养和紫杉醇类物质的分离纯化方面取得了较大进展。 虽然紫杉醇是毒性较小的药物，但使用后仍存在一些不良反应，例如：（1）中性粒细胞减少：紫杉醇的主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞减少。（2）心血管不良反应：在紫杉醇治疗的少量患者中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗死、房颤、轻度充血性心力衰竭、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，还有胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎等）。（3）过敏反应：早期临床所报道的较严重的过敏反应在患者中的发生率高达18％。临床有不同程度的表现：潮红、呼吸困难、血压降低、血管水肿、另外还有荨麻疹、皮疹、瘙痒等。 典型例题 例1.红豆杉是我国珍贵濒危树种。南京中山植物园于20世纪50年代从江西引进一些幼苗种植于园内。经过几十年的生长繁殖，现在已形成了一个种群。请回答下列问题：（1）在植物园引种栽培红豆杉的措施属于。 （2）如果对红豆杉种群密度进行调查，常用的方法是。将统计到的植株按高度（h）分为5级，每一级的植株数量见下表。 等级a级b级d级d级e级高度（cm）h≤1010＜h≤3030＜h≤l00100＜h≤300h ＞300数量（株）1206232166根据表中数据，在坐标图中画出该种群各级别的植株数量柱状图。 （3）由表可以看出，此红豆杉种群的年龄结构属于。 （4）研究表明，红豆杉的种子成熟后被某种鸟类吞食，果肉状的假种皮被消化而种子随粪便散播到山坡上再萌发生长。从种间关系看，鸟类与红豆杉之间存在关系。