blood brain barrier；血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。
介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。
血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。
与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）：
①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。
②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。
③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。
20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以
后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高，得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄疸患者的中枢神经系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。
血脑屏障的显微结构已如上述，包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透，有的学者把它叫关门或安全瓣，把有害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成正常功能时哪个起主要作用则有不同观点。日本药理学家中井健五认为：“屏障中起主要作用的是星形胶质细胞，内皮细胞在一定程度上也起重要作用”。按显微结构来看，脑毛细血管周足包围血管面积不过85%左右，还有相当大裸露部分可供有害物质的渗出，显然这种说法是有缺陷的。
行于蛛网膜下腔中的血管是中动脉和小动脉，而在大脑皮质内，只能见到微动脉、微静脉和毛细血管。当血管进入脑实质后，血管周围还
有一个间隙，叫血管周围间隙，此间隙由软脑膜和血管外周的胶质膜构成。
血－脑脊液屏障
屏障部位
根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其根据如下：
①用分子量较小的辣根过氧化酶（一种蛋白质，分子量约40000，分子直径约500～600纳米）或其片段作为通透毛细血管壁的标记物，小分子量的辣根过氧化酶片段可以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织，但在脑毛细血管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组织。在这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续膜只起辅助作用。
②脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱。因此，血管内皮细胞与脑组织间的物质交换也少。动物经电离辐射后其胞饮泡增多，血脑屏障的通透性也有所提高。
◆物质的脂溶性
血中溶质必须通过脑毛细血管的内皮细胞才能到脑组织，而内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。因此血中溶质的脂溶性高低决定其通过屏障的难易和快慢。脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造，使之更容易进入脑组织以便更
快发挥药物的效果。例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进入脑组织很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有较强的亲脂性，故能更容易通过血脑屏障进入脑组织，很快发挥其催眠麻醉效应。又如吗啡改造成二乙酰吗啡就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发挥其镇痛作用。类胡萝卜素是一种脂溶性的色素，但是类胡萝卜素家族中只有虾青素是唯一能通过血脑屏障的物质。
◆物质的亲水性
不论带正电荷或负电荷的溶质，溶于水时即与水分子的氧原子形成氢键，溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。但是水本身和葡萄糖等溶质因分子量很小，可通过内皮细胞和星形胶质细胞的连接部入脑。肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多，很难通过屏障入脑。氨基酸能通过血脑屏障，但胺则很难。
◆与血浆蛋白的结合程度
血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应；必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。例如甲状腺素，在血浆中有99%以上与血浆蛋白结合，游离的不到1%；脑脊液中甲状腺素含量较低，但与血浆中游离的甲状腺素含量相近，故仍能满足生理的需要。游离的甲状腺素很容易进入脑组织间液。任何能阻止甲状腺素与血浆蛋白结合的药物，都可以增加血浆中游离的甲状腺素，增加通过屏障的剂量。
◆载体运转系统
脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白，能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑，例如葡萄糖是脑组织代谢的主要能源，本来通过血脑屏障较慢，但借葡萄糖载体可以很快通过血脑屏障及时满足脑代谢需要。已经肯定的载体有：己糖载体、中性氨基酸载体、碱性氨基酸载体和短链的单羧基酸载体，它们都有利于合适转运物质顺利通过血脑屏障。
正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障，这有利于维持脑内中枢递质水平的稳定，排除脑外刺激因素的干扰。所以能如此，可能与脑毛细血管内皮细胞中的酶系统有关，已经发现其中含有单胺氧化酶，而多种中枢递质是单胺类化合物，如儿茶酚胺、5羟色胺、组织胺等，都可被单胺氧化酶灭活，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。
中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的剧烈变化。如前已提及的新生儿核黄疸和血管性脑水肿，使脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放，屏障的通透性显著提高以致血浆白蛋白（分子量为69000）这样的大分子物质都可通过屏障。严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋白也可通过屏障进入脑组织。随损伤的修复，大分子物
入脑首先停止。完全恢复后小分子物交换加快现象也会消失，此时血脑屏障功能已经正常。电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透性增加。
维基百科
历史
19世纪末，保罗·埃尔利希在一个实验中发现了这个屏障。保罗·埃尔利希当时是位微生物学家，他当时正研究染色技术，目的在于使微形生物结构能被看见。这些染色剂中，尤其苯胺在当时，常被使用。当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，埃尔利希将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。
若干年后，埃尔利希的学生，Edwin Goldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。
组织学
脑血管障壁的结构主要有三层，由管内开始算起：
第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；
第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；
第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足或称脚板所包围。
生理学
脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖，大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。
与其他组织，譬如肌肉组织的毛细血管内皮细胞相比较，脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用很微弱。因此，对脑毛细血管内皮细胞来说，借胞饮作用转运物质（大分子和电解质）的能力是很有限的，这就更加强了脑毛细血管壁的屏障功能。
脑血管障壁的功能是避免脑受到化学传导物质的影响。由于身体很多功能都由脑经由荷尔蒙的分泌来控制，如果让化学传导物质在脑里自由流动，可能会造成反馈现象。因此，欲要一个正常的操作，脑血管障壁的存在是必要的。另一方面，脑血管障壁的存在也使脑不受到病菌的感染。
脑血管障壁的相关疾病
多发性硬化症
多发性硬化症（Multiple Sclerosis；MS）是一种中枢神经系统的疾病，也就是说它的病变位于脑部或脊髓。一般认为这是一种自体免疫疾病，意思是个体的免疫系统攻击自己的组织。在多发性硬化症，免
疫系统攻击髓鞘质。但是，当一个人突然病发时，用磁共振影像扫描却发现部份的脑或脊椎的脑血管障壁受到破坏，使T细胞能够进入，并破坏髓鞘。
哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功能，需要一个超稳定的内环境，这一内环境稳定性的维持，依赖于血脑屏障（Blood Brain barrier，BBB）。BBB是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体，是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为这个界面不单纯是被动保护性屏障，还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外，保持脑的内环境稳定。BBB中的脑毛细血管内皮细胞（Brain MicrovascularEndothilial Cells，BMECs）具有与机体其它部位的毛细血管内皮细胞不同的特殊结构与功能。目前已证实:BBB的屏障作用的主要由覆盖在脑毛细血管腔面的BMECs及其细胞间紧密连接完成。星形胶质细胞仅参与诱导和维持BBB的特性。
1 血脑屏障的屏障功能血脑屏障功能由机械性作用、载体、受体介导的运送系统及酶等共同参与构成。
1.1 机械的屏障功能BMECs之间几乎没有间隙，近管腔面为紧密连接（环绕成带），胞内吞饮小泡数目极少、细胞内收缩蛋白少，
细胞不易皱缩及高阻抗（限制离子通过）的存在，形成BBB的机械屏障;内皮细胞之间有紧密连接使内皮层形成一个完整的屏障界面，胶质细胞产生的可溶性分子促进紧密连接的形成，从而限制BBB的通透性;内皮细胞外存在带负电的基底膜，主要对内皮细胞起支撑作用，防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。特殊的结构使脑微血管内皮细胞更具上皮细胞的特点，使血液中的溶质只能由内皮细胞的特异性转运系统进入脑，而不能像机体其它部位那样，可以经由内皮细胞裂隙，细胞内孔道或吞饮作用通过血管，但脑的毛细血管并非全部为“紧密结合”的内皮细胞层，少数区域结合疏松，呈网络状。其特点为血窦多，窦外无胶质突，仅有嗜银网状纤维包裹，毛细血管内皮有小孔，基膜不连续并与邻近胶质突分开，有较大的通透性。含有这种特点的毛细血管的脑区称之为“脑的特殊区”。它包括延脑极后区、下丘脑正中隆起、松果体、后联合下器官垂体后叶、脉络丛等。在这些特殊区域可允许某些大分子化合物，如激素和一些毒物少量进入，具有着特殊的生物学意义。例如，在血中毒物浓度增高时，可影响延脑极后区附近的呕吐中枢和催吐化学感受区，在必要时可以呕吐的方式排出毒物。
星形胶质细胞伸出它们的终足牢固地围绕着脑微血管内皮细胞，在脑实质细胞中，其与脑微血管内皮细胞的关系最为密切。正常情况下，这种足突不参与BBB的屏障功能的执行，不过对于诱导和维持BBB许多特性具有重要作用。星形细胞参与BBB完整性的诱导维持，
主要是通过分泌活性物、基因的转录和蛋白质的合成、内皮细胞内cAMP浓度增高的协同作用而参与的，其次还必须有微血管周围的基质辅助参与，其中IV型胶原尤为重要。此外，星形细胞还介导脑内皮细胞表达一种特别定位于脑内皮细胞的γ-谷氨转肽酶，介导相邻内皮细胞间形成紧密连接复合体。因此，星形胶质细胞与脑毛细血管间存在复杂的联系。最近有离体实验研究认为，内皮细胞和星形胶质细胞间的钙离子波介导细胞间的双向的钙信号转导。有学者用成年鼠和未成年鼠研究发现，脑毛细血管周围的星形胶质细胞上免疫反应性营养不良素的表达和BBB的发育是一致的，由此认为免疫反应性营养不良素有促成BBB形成的作用。
1.2 载体、受体的屏障功能载体介导的转达运系统（CMT）包括有机阴离子转运体、P-gp、多药耐药蛋白1～7、核苷转运体和大分子氨基酸转运体。受体介导的转运系统（RMT）包括转铁蛋白 1.2受体和清道夫受体SB-AI和SB-BI。
1.2.1 有机阴离子转运体（OAT）OAT（organic anion trans-porter）有三种异构体，OAT1、OAT2、OAT3。逆转录―聚合酶链反应分析显示，脑毛细血管内皮细胞上仅有适度的OAT3表达，并由蛋白印迹法确认。OAT3是位于毛细血管近腔面的重要载体，其功能是将脑内神经递质代谢产物、硫酸吲哚酚及药物运出到血液循环，维持脑内环境的稳定，该作用可被尿毒症毒素抑制，由此在尿毒症发
生时可出现中枢神经系统功能紊乱。
1.2.2 P蛋白（P-gp）P-gp是一个跨膜糖蛋白，首先发现于肿瘤细胞，它参与了肿瘤细胞的多药耐药，近年发现P-gp也在正常组织表达，尤其在BBB内皮细胞膜腔面高水平表达，是许多结构不相关的异生物的脂溶性化合物的一个能量依赖性的主动外排泵。P-gp 作用的一个特点是对底物的特异性低，缺乏选择性，广谱的底物亲和力使P-gp能够有效保护脑，拮抗一系列疏水性化合物（毒性物质）对脑的损害，体内外大量研究已证明此作用。另一个特点是两个底物生产性与P-gp结合，抑制了P-gp对底物的外排作用，故P-gp底物同时也是它的抑制剂。有关P-gp在多重耐药性方面的作用已研究多年了，然而，对这个蛋白正常生理作用的研究才刚刚开始。用基因缺失鼠研究表明，P-gp是血脑屏障的重要组成部分，能防止很多药物进入中枢神经系统。如用钾盐镁矾诱导的癫痫发作鼠的脑内皮细胞呈现P-gp短暂的过度表达，致抗癫痫药对BBB的通透性低，不能有效作用。而缺失这个蛋白可提高脑内属于P-gp底物的药物浓度，或给予有效的逆转剂阻断或抑制P-gp可产生相似的结果，并已开始应用到临床，有效地治疗中枢神经系统的疾病（如癫痫、肿瘤等）。然而，目前的逆转剂不能有效地抑制BBB上的P-gp（与基因缺失鼠研究结果相比），且在增加脑内药物浓度的同时，增加了许多药物的神经毒性。鼠实验还发现P-gp对底物具有保和性，饱和后，底物在脑内呈非线性增加，同时也增加神经毒性的危险。目前认为要排除药物的毒
性，可能需要在联合应用P-gp抑制时，使用机体已能适应的药物剂量。另有研究认为P-gp参与了脑炎症时淋巴细胞诱导的脑内皮细胞死亡和屏障功能障碍，但机制不清。
1.2.3 转铁蛋白受体（TfR）TfR存在于一些细胞表面，参与转运机体不可缺少的金属离子铁到细胞内。很多研究表明在脑毛细血管内皮细胞管腔面存在TfR。转铁蛋白（Tf）存在于血浆和细胞外液，其与铁结合后与内皮细胞上的TfR专一性结合将脑外的铁转送入脑。脑对铁的摄取的可能机制是:血清Tf运送铁至BBB，然后与BBB内皮细胞上的TfR结合，通过TfR介导的内吞作用形成内吞小体，把铁送入内皮细胞，Tf-TfR复合物再回到细胞表面，Tf与TfR解离后又回到血液循环中。积存在内皮细胞中的铁离开内皮细胞进入脑组织，其机制尚不清楚。有人推测铁是以二价铁的形式穿过内皮细胞基膜进入脑组织的，但此点还需研究证实。TfR介导脑内皮细胞铁的吸收具有饱和性，维持脑内铁的平衡。TfR具有位点专一，靶导向的特点，由此可利用TfR的单克隆抗体作为向脑转送生物大分子的载体，通过受体介导的内吞使药物穿过BBB，此是迄今为止最有效的生理学方法。TfR单克隆抗体与内皮细胞上的TfR结合，通过受体介导的内吞，抗体被送入细胞，接在单抗上的药物（包括蛋白质等生物大分子）也被送入细胞内。用这一递送体系已将神经生长因子穿过BBB送入脑内。基于在TfR介导下，Tf可进入细胞内的原理，有人成功地用“转铁蛋白―多聚阳离子”共轭物转移DNA到细胞内。同样，也可用此
系统转移核苷酸到脑内以进行基因治疗，此为开辟脑病的基因治疗带来很大希望。
1.3 酶的屏障功能定位于BBB部位的酶的起到维持脑内神经传递及内环境的稳定作用。这些酶包括单胺氧化酶A和B（MAOA、MAOB）、儿茶酚0―甲基转移酶、芳香胺酸脱羧酶、r-谷胱苷肽转肽酶（r-GGTP）等，它们参与了中枢系统内神经递质的降解。如:内皮细胞胞浆中的芳香氨酸脱羧酶和单胺氧化酶系统使正常血循环中的单胺类神经递质及其前体不能通过BBB。由此，脑毛细血管内皮细胞独特的酶系统的存在是脑内神经递质稳定的必要条件。脑内皮细胞膜表面的Na + -K + -ATP酶活性是外周毛细血管内皮细胞膜上同类酶的500倍;同时脑血管内皮细胞内ATP酶活性明显高于其它部位的血管内皮细胞，且线粒体含量是其它部位血管内皮5或6倍，表明其代谢十分活跃，此是物质转运的基础。
2 影响血脑屏障功能的因素
2.1 高渗溶液用高渗溶液（如高露醇）灌注颈动脉，可使血脑屏障开放，这一过程是可逆的;高渗溶液也可使脑肿瘤血脑屏障开放，由此提高肿瘤区域药物浓度。通过大量的实验研究和临床证明，大多研究者都认为此方法对提高脑肿瘤的动脉介入化疗效果具有重要意义，且对应用中的副作用多持乐观态度。由于脑肿瘤时的血脑屏障较
正常血脑屏障开放持续的时间短，所以提示应掌握好给药时间。
2.2 高温高温会使BBB的通透性增加，导致脑水肿、脑细胞损伤。有人认为主要是通过NO上调有神经毒性的强啡呔的免疫活性而致，且用NOS（一氧代氮合酶）抑制剂可削弱强啡肽的免疫活性，从而减弱BBB的损害。由于高温对BBB的作用，有人利用超声诱导轻度高温（USHT）可逆而无损伤性的增加了牛BBB上疏水性药物的通透性，包括P-gp底物的通透。为药物通过BBB提供了一种可行的方法。
2.3 外伤研究认为脑外伤致BBB通透性增加与a-TNF产生增加有关。a-TNF激活鸟苷酸环化酶、蛋白酪氨酸激酶，由此使BBB通透性增加从而使中等大小（适度）分子通过增加;并且认为镁可能削弱外伤性脑损伤所致的BBB通透性的增加，其机制尚不清楚。
2.4 冷冻脑冻伤时血管内皮生长因子A（VEGF-A）在脑血管内皮上的高度表达是导致BBB通透性增加的一个因素。而同时表达增加的血管内皮细胞生长因子B（VEGF-B）在血脑屏障完整性的维持、脑冻伤后血管的生成中起着重要的作用。
2.5 肿瘤不同性质的脑肿瘤引起血脑屏障功能不同改变。星形胶质细胞瘤组织中的血管对葡萄糖转运增加，而一些脑转移瘤组织的血
管则使葡萄糖转运减少。同一肿瘤组织的不同区域，其血脑屏障改变程度亦不相同。应用细胞化学和电子显微镜技术观察胶质细胞瘤时，血脑屏障的改变主要是紧密连接开放，由此使葡萄糖的通透性增加。血脑屏障这种病理情况下的改变机制被认为与间质金属蛋白酶水解基膜的高分子蛋白有关。
2.6 年龄年幼的BBB较年轻的BBB通透性高，而年老的BBB 较年轻的BBB更易受损。新生儿核黄疸在临床上早已备受关注。早年发现台盼蓝由血液进入胎脑或新生儿脑受到的阻抗要比成年脑少。同时对鼠、兔、猫和狗的研究结果也见到示踪剂渗入未成熟脑比成年脑容易。新生儿黄疸病容易引起脑基底核的胆红素浸润，导致核黄疸，而成年人黄疸病很少发生此类病变，因而推测新生儿血脑屏障未发育成熟，是引起核黄疸的重要原因之一。康仲涵等通过透射电镜观察发现胎儿和新生儿脑尾状核血脑屏障未成熟，主要表现为:内皮有孔，内皮基膜较薄，部分内皮无完整的基膜，胶质膜也不完整。这些形态学特点决定了新生儿尾状核血脑屏障通透性比成人大，而且比大脑其它部分也大。张燕宏等认为新生儿高胆红素血症（>272umol/L）时，颅内动脉血流速度较正常新生儿显著增高，由此推测在某种病理情况下，如酸中毒促进尾状核中的血脑屏障更加开放，血流速度加快，胆红素以被动扩散方式经内皮孔或以胞饮作用越过毛细血管内皮增加;而后通过不完整的胶质膜缺口，引起新生儿核黄疸。
Erdincler等在脑冻伤鼠实验中发现:年老鼠BBB被破坏的程度、脑内水含量增多都较年轻鼠更为严重，且BBB损害也较年轻鼠容易。
blood brain barrier；血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。
介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。 血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。 与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）： ①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。 ②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。 ③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。 20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以
青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。 氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。 舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。 阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。 头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。 头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。 头孢克洛在脑组织中的浓度较低。 头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。 头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。 头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。 头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。 头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。 头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。 亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。 美罗培南(美平)可透过血脑屏障。 硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。 林可霉素、红霉素不易透过血脑屏障。 克林霉素不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。 盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中,但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。
人体五类屏障简述 人体中存在着一些屏障，在人体的免疫系统中发挥着至关重要的作用。我们将在下文简要论述人体中血脑屏障，皮肤屏障，气血屏障，胎盘屏障，以及血-睾丸屏障的生理结构和功能，以期了解各屏障对用药的影响，并对用药做出指导。 血脑屏障 血脑屏障是指脑毛细血管在大脑内以连续不断的阵列环节将神经元逐个包绕其中，由于构成脑毛细血管壁的内皮细胞本身无孔，而且较其他部位排列更加紧密，所以只有极少量的细胞，小分子物质可以通过血脑屏障进入脑组织。因此血脑屏障有助于在维持脑组织正常生理活动的同时防止有害物质侵害脑神经，维持脑内环境相对稳定。， 物质透过血脑屏障主要有四条途径:1小分子经细胞间隙扩散。2脂溶性分子融膜扩散。3特异受体介导的吞饮。4特异载体通道和酶系统的激活。然而这只能允许极少数脂溶性小分子药物通过，为了达到使更多的药物通过血脑屏障的目的，我们可以：1直接鞘内/脑室内注射给药获得极高的药物浓度，但是这样造成感染的可能性增大了。2鼻腔给药，这要可以通过几条入血通道绕过血脑屏障，但因为鼻粘膜的存在，该途径只允许高脂溶性，小分子量药物通过，而且对粘膜损伤大。3通过高渗溶液的方式促进屏障暂时性开放，不过这样的开放为非选择性开放，有并发症的风险。4利用载运蛋白介导。5抑制外排系统。 皮肤屏障 皮肤屏障由皮脂膜、角质层角蛋白、脂质三层共同组成。被形象的成为“砖墙”结构或“三明治”皮肤屏障可以阻止水分向外扩散，并具有一定的抵御炎症的作用。
角质层内角质细胞细胞膜通过γ谷氨酰交叉连接相互交联，细胞与细胞间脂质形成致密的一层的非水溶性薄膜。可抵御蛋白酶水解作用，是人体一良好渗透屏障。 由于皮肤结构和功能的特殊性，皮肤对大多数药物来讲是一道难以逾越的屏障。理想的经皮吸收药物分子量大小一般小于400da。常用一些方法提高药物经皮吸收率。例如： 1．渗透促进剂如果和药物复合使用可以破坏角质层脂质的排列、与细胞内蛋白质相互作用以破坏皮肤屏障从而改善药物的分配。常见的如细胞穿膜肽，其与脂类间存在相互作用，可以增加细胞间隙，使药物更易渗透。 2．离子导入技术和电制孔技术可以利用皮肤上的孔道促使不电离的药物进入人体局部组织或血液循环． 3．因为皮肤屏障主要成分就是脂质，所以现在出现了一种用脂质包裹药物经皮给药的给药方式。该方法刺激小，能够达到药物缓释的目的，甚至可以一定程度营养皮肤。 气血屏障 气血屏障是肺内让氧气与血液携二氧化碳交换的场所。其由肺泡表面液体层，I型肺泡细胞与基膜，薄层结缔组织，毛细血管基膜与内皮组成，既保证了内环境不与外界直接接触，又保证了人体必要的气体交换的进行。肺泡表面液体层，I型肺泡细胞与基膜，薄层结缔组织，毛细血管基膜与内皮。 血睾屏障 血睾屏障是由毛细血管腔和曲细精管腔之间的毛细血管、淋巴管的内皮细胞和基底膜、肌样细胞、曲细精管基底膜和支持细胞等构成。该屏障能够阻挡大分子物质通过曲细精管上皮细胞间隙进入管腔。血睾屏障的存在形成了免疫屏障。阻止机体产生针对精子的抗体，避免自身免疫反应。同时防止了有害物质对精子发生发育的干扰，保证了精子发育的正常微环境。
bloodbrainbarrier；血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。 血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。 与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）： ①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。 ②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。 ③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内
皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。 20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高，得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄疸患者的中枢神经系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。 血脑屏障的显微结构已如上述，包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透，有的学者把它叫关门或安全瓣，把有害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成正常功能时哪个起主要作用则有不同观点。日本药理学家中井健五认为：“屏障中起主要作用的是星形胶质细胞，内皮细胞在一定程度上也起重要作用”。按显微结构来看，脑毛细血管周足包围血管面积不过85%左右，还有相当大裸露部分可供有害物质的渗出，显然这种说法是有缺
能透过血脑屏障的药物 青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。 氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。 舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。 阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。 头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。 头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。 头孢克洛在脑组织中的浓度较低。 头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。 头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。 头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。 头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。 头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。 头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。 亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。 美罗培南(美平)可透过血脑屏障。 １
血-脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基底膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体,是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的一个动态的调节界面。结构特点为脑毛细血管内皮细胞间相互连接紧密，缺少一般毛细血管所具有的孔；毛细血管内皮细胞被连续的基底膜所包围；毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包绕。功能是：避免脑受到化学传导物质的影响；阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织；使脑不受到病菌的感染；将脑内神经递质代谢产物、硫酸吲哚酚及药物运出到血液循环,维持脑内环境的稳定。 胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障。早期胎盘膜由合体滋养层、细胞滋养层和基膜、薄层绒毛结缔组织及毛细血管内皮和基膜组成。妊娠4个月后，由于细胞滋养层在许多部位消失以及合体滋养层在一些部位仅为一薄层胞质，故胎盘膜变薄，胎血与母血间仅隔以绒毛毛细血管内皮和薄层合体滋养层及两者的基膜，更有利于胎血与母血间的物质交换。胎盘屏障可以使正常妊娠期间母血与子血分开，互不干扰，阻止母体血中的某些有害物质进入胎儿血液循环，同时又保证胎儿所需营养物质的转运和代谢产物的排出。 气-血屏障是肺泡与血液之间进行气体交换所通过的结构，包括肺泡表面液体层、Ⅰ型肺泡细胞及其基膜、薄层结缔组织、毛细血管基膜及内皮。气-血屏障很薄，有利于气体交换，防止血管内大分子物质和细胞随意逸出血管；减少组织液进入血管，防止肺水肿的发生。 皮肤屏障广义包括物理屏障、色素屏障、神经屏障、免疫屏障等。狭义主要指物理性屏障。物理屏障主要由角化包膜和脂质膜、中间丝聚合蛋白、角蛋自、角化桥粒、板层小体和角质层角质形成细胞间质、紧密连接等组成。功能是对外抵抗抗原物质、微生物、日光等的侵袭，对内防止体内营养物质、水分的丢失．使皮肤维持正常的生理功能，预防某些皮肤病的发生。 血-睾丸屏障是由相邻的支持细胞的浆膜互相交织融合成一层紧密连接，形成一个不能让血循环内的物质任意渗透到曲细精管内的保护带，由生精小管基底膜相邻的支持细胞以特殊结构连接，及与相距较远的睾丸间质小血管内皮细胞之间的紧密连接构成，是所有血组织屏障中最紧密的连接方式。血睾屏障可以阻止血液中的大分子物质透过生精上皮间隙进入近管腔室；能阻止近管腔室内的雄激素结合蛋白外逸；由于血睾屏障的存在，把生精上皮近管心部分的抗原物质与机体的循环系统分隔开，从而防止了自身免疫反应的发生；还具有调控生精细胞分裂和分化、维持曲细精管内有利于精子发生和成熟排放的特殊微环境等作用。 对用药的影响： （1）药物透过血-脑屏障的能力通常与药物本身的相对分子质量、脂溶性、荷电性、同血浆蛋白的结合能力以及特定的载体或受体转运系统有关。亲水性的、分子量大的药物难以通过，一些亲脂性的、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障，但易被血脑屏障上的外排泵转运出来，致脑内有效药物浓度低且作用时间短。 （2）肺部具有较大的吸收表面积，肺泡表皮薄，血流丰富，气血屏障小，肺泡与周围毛细血管衔接紧密；肺部的生物活性代谢酶活性相对较低，无肝首过效应，有利于提高药物的生物利用度。肺部给药是一种很好的给药方式，尤其是可以高效传递分子量较大的蛋白质和多肽类药物。 （3）一些弱酸或弱碱性药物、脂溶性的、分子量较小的能够通过胎盘屏障；随着妊娠时间延长，绒毛表面积增加，膜厚度下降，药的通透性也可增加。因此许多药物都可能通过胎盘屏障进入胎儿体内从而对胎儿的发育产生影响。但进人胎儿体内的药，大部分要经过肝脏的
血脑屏障的研究进展 朱明启综述,赵宝东审校 (锦州医学院人体解剖学教研室,辽宁锦州121001) =中图分类号>R32914=文献标识码>A=文章编号>1000-5161(2005)01-0053-04 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的概念是1913年由E1E1Goldman正式提出的[1]。直止20世纪60年代,应用电子显微镜才揭示了BBB的解剖学基础:BBB是一层连续覆盖在99%脑毛细血管腔表面的内皮细胞膜,细胞之间有紧密连接(tight junction,T J)[2],并认为T J是BBB的最主要的结构[3]。近年的研究显示:BBB是一个复杂的细胞系统,它主要由内皮细胞(endothelial cell, EC)、EC的TJ、星形细胞(astrocyte)、周皮细胞(pericyte)和血管周围的小胶质细胞(perivascular microglia)以及基膜(basement membrane)等结构构成并维持了BBB的特殊功能,保持了中枢神经系统(CNS)内环境的稳定。随着细胞生物学及分子生物学研究的深入,对BBB的结构和功能有了进一步的了解。下面就人的BBB研究现状加以综述。 1紧密连接的分子构成和信号调节 111紧密连接的分子构成 人的BBB的紧密连接主要由跨膜蛋白和胞质附着蛋白两种成分组成,细胞骨架也是组成TJ的重要组成部分。 11111跨膜蛋白 1993年,Furuse等[4]分离出第一个T J跨膜蛋白,称为occluding。序列分析发现occluding是一个分子量为60kD的蛋白质,其氨基端和C端均位于细胞内,细胞外部分跨膜四次,形成两个环状结构,每个环由45个氨基酸构成,第一个环状结构主要由甘氨酸和酪氨酸组成,是细胞间形成T J的主要部位。occluding直接参与了脑微血管内皮细胞上的T J形成。1998年Furuse等[5]又发现了两个新的完整的TJ跨膜分子:Clauding-1,Claud2ing-2。Clauding是一个多基因家族,至今已发现超过20个成员。Clauding在成纤维细胞上异位表达也诱导出类TJ结构,说明Clauding参与了TJ 的形成,但与TJ的器官特异性无关[6]。与occlud2 ing相似,Clauding也具有两个环状结构,但其组成至今仍不清楚。Clauding与occluding以二聚体形式存在,与相邻细胞的同型蛋白结合形成/绑鞋带0样结构,组成对合的封闭链,封闭细胞间隙。 1998年Martin-Padura等[7]发现了另一个跨膜蛋白)))连接粘附分子(J AM),属于免疫球蛋白家族成员。几乎所有上皮、内皮细胞表面均有J AM,J AM高表达的细胞所形成的TJ并不表现出对可溶性示踪剂的扩散阻力增加,说明其功能主要是参与TJ渗透性的调节。 11112胞质附着蛋白 胞质附着蛋白是TJ支持结构的基础。TJ蛋白ZO(zonula occludens prteins)是第一个被证实的TJ附着蛋白,属于MAGUK(membrane-associ2 ated guanylate kinase-like proteins)家族,主要包括ZO-1,ZO-2和ZO-3三个亚型,这一家族在胞质内有多个结合位点,ZO与occludin的C端及clauding相互作用,将跨膜蛋白和细胞骨架连接在一起,并能识别TJ位置及传递各类信号。另一个胞质附着蛋白是扣带蛋白,是一种存在于TJ上的双股类肌球蛋白,形态类似豆芽,头端与跨膜蛋白相连接,尾端连接ZO蛋白,为附着蛋白和跨膜蛋白的连接提供支架[8]。T J胞质附着蛋白还包括AF6,7H6等成分,TJ上的7H6抗原磷酸化蛋白对金属及大分子不通透,而且7H6对TJ的能量状态很敏感:ATP缺乏7H6能可逆的与TJ分离,而细胞间的ZO仍保持连接,细胞间通透性增高[9]。 11113细胞骨架蛋白 53 锦州医学院学报 J Jinzhou Med College2005F eb1,26(1) 1作者简介2朱明启(1970-),男,山东省菏泽市人,在读硕士研究生,主要研究方向为神经解剖学。
blood brain barrier；血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。 介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。 血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。 与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上
确有一些明显的特点（正常情况下）： ①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。 ②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。 ③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。 20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高，得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄疸患者的中枢神经系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。
常用抗感染药物透过血脑屏障情况 细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统感染CNS。CNS感染的主要临床表现有发热（有时伴有寒战）、头痛、呕吐、神经系统体征等，严重者可发生昏迷，小儿可出现惊厥。CNS感染发生率虽然不高，但病死率高，远期神经系统后遗症多，属于一类严重的感染性疾病。CNS的重要特点之一是存在血脑屏障（BBB）。由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多，在脑脊液（CSF）和脑组织中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，预后较差。 1、青霉素类：青霉素钠难以透过BBB，在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%～3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%～30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过量明显增加，细菌性脑膜炎病人静脉滴注（150mg/kg·d），前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml，以后浓度将随炎症减轻而降低。哌拉西林静脉用药后，CSF浓度与血清浓度比为0.36∶3.65。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时CSF浓度达2.0～40.0ug/ml，为血清浓度的8%～93%。氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 2、头孢菌素类：头孢曲松钠能透过BBB，不论脑膜有无炎症，CSF均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml)。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜，组织内浓度低于血药浓度，但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度（MIC）。头孢拉啶在脑组织中含量较少，仅为血药浓度的5%～10%，CSF中浓度更低静脉滴注2～4g,CSF浓度仅有1.2～1.5ug/ml，甚至不能检测到。头孢唑啉难于透过BBB,在有炎症的CSF中也都不能测出药物浓度（不可用于CNS感染）。亚胺培南-西司他丁钠（泰能）难以透过BBB，在CSF的浓度甚低。头孢哌酮钠对BBB的渗透性较差，脑膜无炎症病人的CSF中不能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注2g后CSF浓度为0.95～7.2ug/ml（为血药浓度的1%～4%）。以头孢哌酮钠100mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童，20min静滴结束后1.5～2.5小时的CSF浓度为1.4～19.2ug/ml。CSF中头孢哌酮浓度随CSF蛋白含量而增高,与其中细胞数无关。 头孢吡肟可通过炎性BBB，神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度，因而可用于术后颅内感染[1]。头孢他啶难以通过正常的BBB，当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入CSF 中。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢噻肟钠CSF浓度与脑膜炎症程度和其中的细胞数有关。美罗培南（美平）、氨曲南可透过BBB。 硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障，但正常婴儿CSF中浓度可达同时期血药浓度的10%～20%，当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50%。庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过BBB。 盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常BBB，但脑膜发炎时可渗入CSF中并有效抑菌浓度。
『干细胞篇』血脑屏障相关 订阅号APExBIO 01 亨廷顿氏病iPSC衍生的脑微血管内皮细胞显示WNT介导的血管生成和血脑屏障缺陷 脑微血管内皮细胞（BMECs）是血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的重要组成部分。虽然BBB功能障碍存在于包括亨廷顿氏病（Huntington’s Disease，HD）在内的神经障碍中，但BMECs本身是否功能受损进而导致BBB功能障碍尚不清楚。而且，鉴于利用小鼠模型和死后组织以识别初级缺陷的局限性，BBB功能障碍的机制仍然未知。作者Lim等对来自HD患者或对照组诱导多能干细胞（iPSC）衍生的BMECs（iBMEC）进行了转录组和功能分析。结果发现HD iBMEC具有受损的血管生成和屏障性质。WNT/β-Catenin通路在人HD脑组织中被激活，WNT被抑制后，血管生成缺陷得到拯救。从临床角度来看，治疗药物输送到脑中需要了解神经变性疾病中BBB功能的状态，以便开发有效的治疗方法。iBMEC模型可用于评估药物的中枢神经系统渗透，并指导HD和其他神经障碍患者的治疗。
Huntington's Disease iPSC-Derived Brain Microvascular Endothelial Cells Reveal WNT-Mediated Angiogenic and Blood-Brain Barrier Deficits. Cell Rep. 2017 May 16;19(7):1365-1377. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.021 02 基于患者iPSC的建模确定脑神经元紊乱的起源是跨越血脑屏障的甲状腺激素转运缺陷，而不是神经元本身 甲状腺激素（TH）转运蛋白单羧酸转运蛋白8（MCT8）的失活突变引起儿童严重的精神运动迟滞。动物模型无法反映人类疾病的生物学。作者Vatine等利用患者特异性诱导的多能干细胞（iPSCs），衍生出MCT8缺陷型神经细胞。该神经细胞显示正常的生长速率，分化特性，还显示TH吸收减少，但是显示正常的TH依赖性神经元成熟。这表明是神经细胞降低的TH可利用性而不是MCT8转运蛋白的缺乏决定患病表型。血脑屏障（BBB）调控TH进入大脑，iPSC衍生的脑微血管内皮细胞（iBMECs）也用于模拟MCT8缺陷患者的BBB。MCT8缺陷型脑内皮细胞显示TH转运缺陷。MCT8缺陷患者iBMEC提供了一个独特的平台，用于评估TH类似物和新治疗药物跨越MCT8缺陷患者BBB的能力。总之，这项研究提供了首个基于iPSC的人类BBB疾病模型，患病的BBB可能是TH运输到大脑的主要障碍，为未来药物筛选提供了新工具。
能够透过血脑屏障的抗生素 青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。 氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。 舒巴坦-氨苄西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。 阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。 头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。 头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。 头孢克洛在脑组织中的浓度较低。 头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。 头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。 头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。 头孢曲松钠能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。 头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。 头孢吡肟可通过炎性血脑屏障。 亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。
突破血脑屏障 刘彦会 大脑是人体中对外界反应最敏感、同时也是最重要的器官。如果把人体看成一座庄严的神庙，那么大脑就是庙里的神龛了。如同芸芸众生中只有少数人才能进入宗教圣地一样，外界物质要想进入大脑绝非易事，这使得大脑不易受到外来病毒的伤害，但也给脑内疾病的治疗提出了难题———怎样才能使药物顺利进入大脑并使其完全发挥药效呢？ 科学研究表明，大脑中生有一种最基本的细胞组织———血脑屏障。这是一层分布在大脑血管壁上的内皮细胞。与人体其他器官血管壁的内皮细胞不同，这层细胞组织间排列紧凑，能有效地拒外界物质于脑外。另外，该细胞组织还担负着维系大脑内部众多生化分子———诸如神经传递素（一种在神经细胞间传递信息的分子）的正常排列。 过去，医生在治疗大脑内疾病时，往往要先在患者头部钻出小孔，然后将药液注入大脑。这无疑给患者带来极大的痛苦，而且即使这样，药物分子也只能达到大脑内表层，能穿过血脑屏障的微乎其微。因此，人们希望借助一种无痛苦、副作用小、费用低的方法，使药物能完全通过血脑屏障，顺利到达脑内患处。 最近，美国洛杉矶加利福尼亚大学人体大脑研究所的威廉·巴特里奇博士在这方面做出了有益的探索。他成功地研制出一种受体蛋白———铁传递蛋白，该蛋白极易通过血脑屏障，而且与抗脑瘤药物道诺霉素结合生成的蛋白基因化合物，可以被大脑内部组织尽数吸收，对大脑内肿瘤有明显的抑制作用。 其实，铁传递蛋白并不是使药物进入大脑的唯一介质。还有其他两种办法可以帮助医生将药物送入大脑内部。一种是“伪装”药物分子。医学家们通过观察发现，脂肪分子易于被血脑屏障接收，因为血脑屏障上的内皮组织膜主要由脂肪分子构成，它易于与同类分子相溶。这样，只要将药物分子“伪装”（合成）为类脂肪分子，即使没有受体蛋白的引导，也可以达到同样的介入目的。只不过这种“伪装”技术要求很高，目前尚难推
血脑屏障 血脑屏障英文名称：blood brain barrier 定义：机体参与固有免疫的内部屏障之一，由介于血循环与脑实质间的软脑膜、脉络 丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他大分子物质由 血循环进入脑组织和脑室。 blood brain barrier；血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。 血脑屏障的结构 与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）： ①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。 ②内皮细胞还被一层连续不断的基底膜包围着。 ③基底膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85％的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。 血脑屏障现象的发现 20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高，得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄胆患者的中枢神经系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。 血脑屏障的正常功能 血脑屏障的显微结构已如上述，包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透，有的学者把它叫关门或安全瓣，把有害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成正常功能时哪个起主要作用则有不同观点。日本药理学家中井健五认为：“屏障中起主要作用的是星形胶质细胞，内皮细胞在一定程度上也起重要作用”。按显微结构来看，脑毛细血管周足包围血管面积不过85％左右，还有相当大裸露部分可供有害物质的渗出，显然这种说法是有缺陷的。 屏障的部位 根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其根据如下：
能够透过血脑屏障的抗生素 青霉素钠——难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。 氨苄西林——透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。 舒巴坦-氨苄西林——可通过有炎症的脑脊髓膜。 哌拉西林——静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。 阿莫西林——静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。 头孢唑啉——难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。 头孢拉定——在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。 头孢克洛——在脑组织中的浓度较低。 头孢呋辛——能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。 头孢噻肟钠——脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。 头孢他啶——难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。 头孢曲松钠——能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。 头孢哌酮钠——对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg, 的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。 头孢吡肟——可通过炎性血脑屏障。 亚胺培南-西司他丁钠(泰能) ——难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。 美罗培南(美平) ——可透过血脑屏障。 硫酸阿米卡星——不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%。 林可霉素、红霉素——不易透过血脑屏障。 克林霉素——不能透过正常的脑膜,当脑膜发炎时,可渗入脑脊液,并能进入脑脓肿的脓液中。
浅谈血脑屏障的生理作用 生命科学学院2011级4班王运波222011317011096 摘要： 血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。 关键词: 血脑屏障发现历史疾病 正文： 一、血脑屏障的概念及结构 1、血脑屏障的概念 介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。 2、血脑屏障的发现历史 19世纪末，保罗·埃尔利希（Dr.Paul Ehrlich）在一个实验中发现了这个屏障。保罗·埃尔利希当时是位微生物学家，他当时正研究染色技术，目的在于使微形生物结构能被看见。这些染色剂中，尤其苯胺在当时，常被使用。当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，埃尔利希将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。
若干年后，埃尔利希的学生，Edwin Goldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。 3、血脑屏障的组织学结构 脑血管障壁的结构主要有三层，由管内开始算起： 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足或称脚板所包围。 二、血脑屏障的生理功能 1、血脑屏障的作用 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖，大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。 与其他组织，譬如肌肉组织的毛细血管内皮细胞相比较，脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用很微弱。因此，对脑毛细血管内皮细胞来说，借胞饮作用转运物质（大分子和电解质）的能力是很有限的，这就更加强了脑毛细血管壁的屏障功能。 脑血管障壁的功能是避免脑受到化学传导物质的影响。由于身体很多功能都由脑经由荷尔蒙的分泌来控制，如果让化学传导物质在脑里自由流动，可能会造成反馈现象。因此，欲要一个正常的操作，脑血管障壁的存在是必要的。另一方面，脑血管障壁的存在也使脑不受到病菌的感染。 2、决定因素 ①物质的脂溶性 血中溶质必须通过脑毛细血管的内皮细胞才能到脑组织，而内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。因此血中溶质的脂溶性高低决定其通过屏障的难易和快慢。脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造，使之更容易进入脑组织以便更快发挥药物的效果。例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进入脑组织很慢，但如改造成苯巴比
血脑屏障的结构与功能研究进展 王顺蓉,张 英综述,李著华审校(泸州医学院病理生理教研室,泸州 646000) 哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功能,需要一个超稳定的内环境,这一内环境稳定性的维持,依赖于血脑屏障(Blood Brain barrier,BBB)。BBB是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体,是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为这个界面不单纯是被动保护性屏障,还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外,保持脑的内环境稳定。BBB中的脑毛细血管内皮细胞(Brain Microvascular Endothilial Cells, BMECs)具有与机体其它部位的毛细血管内皮细胞不同的特殊结构与功能。目前已证实:BBB的屏障作用的主要由覆盖在脑毛细血管腔面的BMECs及其细胞间紧密连接完成。星形胶质细胞仅参与诱导和维持BBB的特性。 1 血脑屏障的屏障功能 血脑屏障功能由机械性作用、载体、受体介导的运送系统及酶等共同参与构成。 1.1 机械的屏障功能 BMECs之间几乎没有间隙,近管腔面为紧密连接(环绕成带),胞内吞饮小泡数目极少、细胞内收缩蛋白少,细胞不易皱缩及高阻抗(限制离子通过)的存在,形成BBB的机械屏障;内皮细胞之间有紧密连接使内皮层形成一个完整的屏障界面,胶质细胞产生的可溶性分子促进紧密连接的形成,从而限制BBB的通透性;内皮细胞外存在带负电的基底膜,主要对内皮细胞起支撑作用,防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。特殊的结构使脑微血管内皮细胞更具上皮细胞的特点,使血液中的溶质只能由内皮细胞的特异性转运系统进入脑,而不能像机体其它部位那样,可以经由内皮细胞裂隙,细胞内孔道或吞饮作用通过血管,但脑的毛细血管并非全部为“紧密结合”的内皮细胞层,少数区域结合疏松,呈网络状。其特点为血窦多,窦外无胶质突,仅有嗜银网状纤维包裹,毛细血管内皮有小孔,基膜不连续并与邻近胶质突分开,有较大的通透性。含有这种特点的毛细血管的脑区称之为“脑的特殊区”。它包括延脑极后区、下丘脑正中隆起、松果体、后联合下器官垂体后叶、脉络丛等。在这些特殊区域可允许某些大分子化合物,如激素和一些毒物少量进入,具有着特殊的生物学意义。例如,在血中毒物浓度增高时,可影响延脑极后区附近的呕吐中枢和催吐化学感受区,在必要时可以呕吐的方式排出毒物。 星形胶质细胞伸出它们的终足牢固地围绕着脑微血管内皮细胞,在脑实质细胞中,其与脑微血管内皮细胞的关系最为密切。正常情况下,这种足突不参与BBB的屏障功能的执行,不过对于诱导和维持BBB许多特性具有重要作用。星形细胞参与BBB完整性的诱导维持,主要是通过分泌活性物、基因的转录和蛋白质的合成、内皮细胞内cAMP浓度增高的协同作用而参与的,其次还必须有微血管周围的基质辅助参与,其中IV 型胶原尤为重要。此外,星形细胞还介导脑内皮细胞表达一种特别定位于脑内皮细胞的γ2谷氨转肽酶,介导相邻内皮细胞间形成紧密连接复合体。因此,星形胶质细胞与脑毛细血管间存在复杂的联系。最近有离体实验研究认为,内皮细胞和星形胶质细胞间的钙离子波介导细胞间的双向的钙信号转导。有学者用成年鼠和未成年鼠研究发现,脑毛细血管周围的星形胶质细胞上免疫反应性营养不良素的表达和BBB的发育是一致的,由此认为免疫反应性营养不良素有促成BBB形成的作用。1.2 载体、受体的屏障功能 载体介导的转达运系统(CM T)包括有机阴离子转运体、P2gp、多药耐药蛋白1～7、核苷转运体和大分子氨基酸转运体。受体介导的转运系统(RM T)包括转铁蛋白1.2受体和清道夫受体SB2AI和SB2BI。 1.2.1 有机阴离子转运体(OAT) OAT(organic anion trans2 porter)有三种异构体,OAT1、OAT2、OAT3。逆转录—聚合酶链反应分析显示,脑毛细血管内皮细胞上仅有适度的OAT3表达,并由蛋白印迹法确认。OAT3是位于毛细血管近腔面的重要载体,其功能是将脑内神经递质代谢产物、硫酸吲哚酚及药物运出到血液循环,维持脑内环境的稳定,该作用可被尿毒症毒素抑制,由此在尿毒症发生时可出现中枢神经系统功能紊乱。 1.2.2 P蛋白(P2gp) P2gp是一个跨膜糖蛋白,首先发现于肿瘤细胞,它参与了肿瘤细胞的多药耐药,近年发现P2gp也在正常组织表达,尤其在BBB内皮细胞膜腔面高水平表达,是许多结构不相关的异生物的脂溶性化合物的一个能量依赖性的主动外排泵。P2gp作用的一个特点是对底物的特异性低,缺乏选择性,广谱的底物亲和力使P2gp能够有效保护脑,拮抗一系列疏水性化合物(毒性物质)对脑的损害,体内外大量研究已证明此作用。另一个特点是两个底物生产性与P2gp结合,抑制了P2 gp对底物的外排作用,故P2gp底物同时也是它的抑制剂。有关P2gp在多重耐药性方面的作用已研究多年了,然而,对这个蛋白正常生理作用的研究才刚刚开始。用基因缺失鼠研究表明,P2gp是血脑屏障的重要组成部分,能防止很多药物进入中枢神经系统。如用钾盐镁矾诱导的癫痫发作鼠的脑内皮细胞呈现P2gp短暂的过度表达,致抗癫痫药对BBB的通透性低,不能有效作用。而缺失这个蛋白可提高脑内属于P2gp底物的药物浓度,或给予有效的逆转剂阻断或抑制P2gp可产生相似的结果,并已开始应用到临床,有效地治疗中枢神经系统的疾病(如癫痫、肿瘤等)。然而,目前的逆转剂不能有效地抑制BBB上的P2gp(与基因缺失鼠研究结果相比),且在增加脑内药物浓度的同时,增加了许多药物的神经毒性。鼠实验还发现P2gp对底物具有保和性,饱和后,底物在脑内呈非线性增加,同时也增加神经毒性的危险。目前认为要排除药物的毒性,可能需要在联合应用P2gp抑制时,使用机体已能适应的药物剂量。另有研究认为P2gp参与了脑炎症时淋巴细胞诱导的脑内皮细胞死亡和屏障功能障碍,但机制不清。 1.2.3 转铁蛋白受体(Tf R) Tf R存在于一些细胞表面,参与转运机体不可缺少的金属离子铁到细胞内。很多研究表明在脑毛细血管内皮细胞管腔面存在Tf R。转铁蛋白(Tf)存在于血浆和细胞外液,其与铁结合后与内皮细胞上的Tf R专一性结合将脑外的铁转送入脑。脑对铁的摄取的可能机制是:血清Tf运送铁至BBB,然后与BBB内皮细胞上的Tf R结合,通过Tf R介 88四川生理科学杂志2005;27(2)