华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
华法林
【临床应用】
适用于需长期持续抗凝的患者。
1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。
2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。
【药理】
1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。
本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。
2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。
【注意事项】
1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
2.禁忌症(1)近期手术及手术后3日内，脑、脊髓及眼科手术者。(2)凝血障碍疾病患者(如血友病、血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、白血病等)。
(3)严重肝、肾疾病，肝脏或泌尿生殖系统出血患者。(4)活动性消化性溃疡患者。(5)脑血管出血及动脉瘤患者。(6)开放性损伤患者。(7)心包炎、心包积液、亚急性细菌性心内膜炎、血管炎患者。(8)多发性关节炎患者。(9)内脏肉瘤、出血性肉芽肿患者。(10)严重过敏者。(11)维生素C或维生素K缺乏患者。(12)先兆流产者。(13)妊娠早、晚期妇女。
3.慎用(1)恶病质、衰弱或发热。(2)慢性酒精中毒者(如嗜酒)。(3)活动性肺结核患者。(4)充血性心力衰竭患者。(5)未控制的恶性高血压患者。(6)月经过多者。(7)精神病患者。
4.药物对儿童的影响应按个体所需调整剂量。
5.药物对老人的影响老年人应慎用，且用量应适当减少并个体化。
6.药物对妊娠的影响本药易通过胎盘，可致胎儿畸形，孕妇用药后，流产或死胎率均高达16%-17%。妊娠早期接受本药，可致“胎儿华法林综合征”(表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝)，也可导致胎儿心、胃肠道或(和)肝脏畸形等。妊娠晚期应用，可引起母体及胎儿出血、死胎。因此妊娠早、晚期妇女禁用本药，易栓症妊娠妇女在此期内抗凝治疗可给予小剂量肝素。遗传性易栓症妇女在妊娠中期采用本药预防或治疗血栓复发者，须在严密的监测下用药。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为X级。
7.药物对哺乳的影响少量本药可分泌入乳汁，但乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。但对于受乳儿，仍需小心观察有无出血症状。
8.用药前后及用药时应当检查或监测(1)用药期间应定期测定INR、PT(应保持25-30秒)，凝血因子Ⅱ活性至少应为正常值的25%-40%(不能用凝血时间或出血时间代替上述二指标)，并严密观察是否有口腔黏膜、鼻腔黏膜或皮下出血。(2)疗程中应定期检查血常规及肝肾功能；应随访检查大便潜血及尿潜血等。
【不良反应】
1.出血是主要不良反应(可为轻微局部淤斑至大出血)，最常见的为鼻出血，此外有齿龈、胃肠道、泌尿生殖系统、脊髓、大脑、心包、肺、肾上腺或肝脏，其中部分原因是用药过量或PT延长。若PT没有超过治疗允许范围而发生出血者，可能存在隐性病灶。也可以表现为偏瘫，头、胸、腹、关节或其他部位的疼痛，呼吸急促，呼吸困难，吞咽困难，不能解释的水肿或休克等。
2.偶有恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病、瘙痒性皮疹、过敏反应等。
3.偶有(致死性)坏疽，皮肤、皮下组织或其他组织栓塞性紫绀，紫色趾甲综合征(发生于治疗3-8周后)，血管炎和局部血栓等，90%的患者为妇女，常发生在用药2-10日。遗传性家族性蛋白C(PC)缺乏症者，在本药治疗过程中，尤易发生皮肤坏疽(高危)。
4.出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高等。
【药物相互作用】
1.保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等与血浆蛋白的亲和力比本药强，竞争结果使游离的本药增多，增强抗凝作用。
2.氯霉素、别嘌呤醇、甲硝唑、西咪替丁、单胺氧化酶抑制药、水杨酸盐、丙米嗪等可抑制肝微粒体酶，使本药的代谢降低，血药浓度升高、半衰期延长。
3.减少维生素K的吸收和影响凝血因子Ⅱ合成的药物(如各种广谱抗生素)、长期服用的液体石蜡或考来烯胺(消胆胺等)，与本药合用能增强抗凝作用。
4.能促使本药与受体结合的药物(如甲状腺素、同化激素、苯乙双胍)，可增强本药的抗凝作用。
5.大剂量水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等能干扰血小板功能，促使本药的抗凝作用更明显。
6.阿司匹林能干扰血小板功能，且与血浆蛋白的亲和力较本药强，竞争结果使游离的本药增多，增强抗凝作用。
7.能增强本药抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮(抗痛风药)等，机制尚不明确。
8.本药应避免与链激酶、尿激酶合用，否则易导致危重出血。
9.肾上腺皮质激素既可增强，也可减弱本药的抗凝作用，有导致胃肠道出血的危险，故一般不合用。
10.抑制本药吸收的药物(包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等)，能减弱本药的抗凝作用。
11.维生素K、口服避孕药和雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，故能减弱本药的抗凝作用。
12.肝药酶诱导药如苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯能加速本药的代谢，减弱其抗凝作用。
【给药说明】
、间羟胺、缩1.不能与本药合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B
12
宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。
2.用药时须严格掌握适应症，在无凝血因子Ⅱ测定的条件时，切不可滥用本药，以防药物过量导致出血。
3.不同患者对本药的反应不一，用量务必个体化。种族、年龄、体重、生理状态、同时服用的药物、食物、环境等多种因素都能改变机体对抗凝药物的反应性。延长PT的药物能加强抗凝药效果而增加出血危险。(1)抗凝期增加出血倾向的因素包括：维生素K1摄入减少、小肠菌群改变、吸收不良、维生素C缺乏病、体重过低、体质衰弱、营养不良、恶病质、肝功能不全、中度以上的肾功能不全、高代谢状态(如发热、甲亢、感染、肿瘤)、胶原病、充血性心力衰竭、腹泻、胆道梗阻、月经期、月经紊乱、放射治疗和低凝血酶原血症初期等。(2)减弱抗凝药效或使PT缩短的因素包括：肠道摄入维生素K过多、抗凝药肠道摄入减少、水肿、糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退、内脏肿瘤。(3)此外，有两种抗凝药耐药状态：抗凝药-维生素K受体部位变异，呈家族性常染色体显性遗传，药物吸收利用及代谢均正常，需用10-20倍超常规剂量才能获得抗凝效果，对维生素K的解毒效果敏感。另一种耐药状态是由于药物代谢或排出加速。
4.依据PT而调整用量，一般维持正常对照值的倍或以INR值作为监控，将INR 值控制于2-3之间。
5.由于本药系间接作用的抗凝药，半衰期长，给药5-7日后疗效才可稳定，故维持量的足够与否必须观察5-7日后才能判断。
6.减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动；抗凝期需肌内注射时应延长局部压迫时间；碱性尿者口服抗凝药期间尿色可呈红色至橘红色；当酸化尿液至pH4以下时，若颜色消失即可除外血尿。
7.如发生明显不良反应，如衰弱、寒战、发热、咽痛、白细胞减少或高敏反应、皮疹时，应停药；若出现坏疽也应立即停药，给予维生素K1及肝素抗凝；反复家族性血栓或PC缺乏症者，应及时检查并合并肝素治疗数日。
8.当PT已显着延长至正常的倍以上或发生少量出血倾向时，应立即减量或停药；当PT超过正常的倍(正常值为12秒)、凝血因子Ⅱ活性降至正常值的15%以下或出现出血时，也应立即停药。严重时可用维生素K1口服(4-20mg)或缓慢静脉注射(10-20mg)，用药后6小时PT可恢复至安全水平；也可输入冷冻血浆沉淀物、新鲜全血、血浆或凝血因子Ⅱ复合物。某些患者发生大出血，但又不能停用抗凝药，则最好单独采用凝血因子替代性输注，不给予维生素K1。
9.本药过量易致出血，早期表现可有淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位(特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻)，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，血肿严重时可产生明显的局部压迫症状，甚至可有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道，单次剂量过大时尤其危险。
【用法与用量】
成人——常规剂量
·口服给药
1.一般用法：避免冲击治疗。第1-3日，一日3-4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3日后可给维持量一日(可参考凝血时间调整剂量使INR值达2-3)。因本药起效缓慢，治疗初3日内，由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，可在开始同时应用肝素，待本药充分发挥抗凝效果后再停用肝素。
2.深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)：避免冲击治疗。开始两日一日，第3日根据PT调整剂量或使用维持量。维持量一日2-8mg。每月测定PT 1-2次，使抗凝强度达到实验室监测的INR要求：DVT、PE治疗使INR值达2-3，复发性DVT 及复发性PE使INR达3-4。
急性期先用全量肝素，后改为本药抗凝；若口服抗凝药有禁忌或不方便，也可用肝素皮下注射[初72小时使给药间歇期的活化部分凝血活酶时间(APTT)延长倍，使用3个月]。有患者以低剂量肝素皮下注射6周，与口服本药治疗小腿静脉血栓同样有效，但是固定低剂量肝素治疗不足以治疗近端DVT。
本药也用以预防高危患者如骨科手术(选择性全髋置换术、膝关节置换或髋骨骨折)或外科手术后长期卧床患者发生DVT或PE。预防DVT包括高危者进行外科手术，口服抗凝使INR达；全髋置换或骨折手术INR需达2-3。
3.左房室瓣病或心房颤动伴栓塞：全量肝素治疗，接着口服抗凝药能减少慢性房颤或左房室瓣膜病患者血栓栓塞发生率。采用低剂量本药抗凝使INR为。阵发性房颤或年龄大于60岁伴心脏病(充血性心力衰竭、冠心病)，房颤电转复
期者为缺血性脑卒中高危人群，也应采用本药抗凝，比低剂量阿司匹林更有效。年龄轻的心房颤动患者因脑栓塞并发率低，一般不需应用本药。长期口服抗凝药的安全性和有效性，特别与阿司匹林比较，尚需更详细的资料加以阐明。
4.缺血性脑血栓形成或一过性脑缺血发作(TIA)：全量肝素继之以本药(使IN R达2-3)抗凝减少TIA发作，但不减低与TIA相关的死亡率，故这类患者不宜采用本药作为长期治疗。对进展性缺血性脑卒中患者采用抗凝治疗必须个体化。
用药教育
华法林钠片是什么药？
【华法林钠片属于哪一类药物】
本品是一种抗凝血药。
【华法林钠片主要用于哪些疾病】
主要用于治疗血栓栓塞性疾病；也可用于治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药；还可预防性用于曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者。
重要警示
本品可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管
疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
如何安全用药？
【什么情况下严禁使用华法林钠片】
如果您有下列情况，请不要使用本品：
·近期手术及手术后3日内
·凝血障碍疾病患者(如血友病、血小板减少性紫癜、真性红细胞增多症、白血病等)
·严重肝、肾疾病，肝脏或泌尿生殖系统出血患者
·活动性消化性溃疡患者
·脑血管出血及动脉瘤患者
·开放性损伤患者
·心包炎、心包积液、亚急性细菌性心内膜炎、血管炎患者
·多发性关节炎患者
·内脏肉瘤、出血性肉芽肿患者
·严重过敏者
·维生素C或维生素K缺乏患者
·先兆流产者
·妊娠早、晚期妇女
【什么情况下需要谨慎使用华法林钠片】
如果您有下列情况，请谨慎使用本品，或者遵医嘱用药：
·恶病质、衰弱或发热患者
·慢性酒精中毒者(如嗜酒)
·活动性肺结核患者
·充血性心力衰竭患者
·未控制的恶性高血压患者
·月经过多者
·精神病患者
·老年人
【华法林钠片的主要副作用有哪些】
本品可能引起出血(如鼻出血)等。
如果您出现了以上副作用或除此之外的其他副作用，请与医生联系。【哪些药物可能与华法林钠片发生相互影响】
如果您正在使用以下药物，请告知医生：
保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲、氯霉素、别嘌呤醇、甲硝唑、西咪替丁、丙米嗪、氯丙嗪、苯海拉明、阿司匹林、丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、链激酶、尿激酶、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯、维生素K、苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯、水杨酸盐、口服降糖药、抗痛风药(如磺吡酮)、肾上腺皮质激素、制酸药、轻泻药、口服避孕药、雌激素类药物、磺胺类药等。
未经医生或药师允许，不要擅自使用或停用任何一种药物。
如何正确用药？
【如何使用华法林钠片】
请按照医生的处方或说明书的指导用药，不能自行增加或减少用药次数和剂量，也不能自行延长或缩短用药的时间和改变用法。更详细的用法用量可参见专业的药物专论，或者咨询临床医生。
·用法：口服。空腹或与食物同服均可。
【忘记使用怎么办】
如果您错过用药时间，应尽快在同一日内补用。请勿一次使用双倍剂量。【使用过量怎么办】
如果您怀疑用药过量了，请立即停药，并查询更专业的药物专论或者寻求医生帮助。本品过量易致出血，早期表现可有淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位(特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻)，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，血肿严重时可产生明显的局部压迫症状，甚至可有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等。
【还要注意哪些事项】
在您用药的前后，应该注意以下问题：
·本品不能与盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等合用。
·如发生衰弱、寒战、发热、咽痛、白细胞减少或高敏反应、皮疹时，应停药；若出现坏疽应立即停药并联系医生。
·如摔倒或身体受伤(尤其撞到头部)，应立即告知医生。
·如出现腹泻、感染、胃部不适、尿色呈粉色或红色(碱性尿者口服抗凝药期间尿色可呈红色至橘红色)、红色或柏油样大便、皮肤或巩膜黄染、异常出血(经血量过多)或瘀斑，应告知医生。
·用药期间应避免不必要的手术操作，择期手术者应停药7日，避免过度劳累和易致损伤(可能引起出血或瘀斑)的活动；或您有计划做外科手术、体检或牙科护理前，请告知医生您正在使用本品。
·应在每日同一时间用药。
·不得大幅度改变饮食习惯，也不得摄入酒精；应限制摄入富含维生素K的食物(如牛油果、香蕉、西兰花、干果、葡萄柚、青豆、坚果、柑橘、桃子、土豆、瓜子、菠菜、西红柿等)。
·用药期间应使用可靠的避孕措施。
·不得随意换用其他商品名的华法林钠产品。
·应使用软毛牙刷、电动剃须刀、夜间照明灯。
·由于本品系间接作用的抗凝药，半衰期长，用药5-7日后疗效才可稳定，故维持量的足够与否必须观察5-7日后才能判断。
·抗凝期增加出血倾向的因素包括：维生素K1摄入减少、小肠菌群改变、吸收不良、维生素C缺乏病、体重过低、体质衰弱、营养不良、恶病质、肝功能不全、中度以上的肾功能不全、高代谢状态(如发热、甲亢、感染、肿瘤)、胶原病、充血性心力衰竭、腹泻、胆道梗阻、月经期、月经紊乱、放射治疗和低凝血酶原血症初期等；减弱抗凝药效或使凝血酶原时间(PT)缩短的因素包
括：肠道摄入维生素K过多、抗凝药肠道摄入减少、水肿、糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退、内脏肿瘤。
·用药期间应定期测定INR、PT、凝血因子Ⅱ活性，并严密观察是否有口腔黏膜、鼻腔黏膜或皮下出血；疗程中应定期检查血常规及肝肾功能；应随访检查大便潜血及尿潜血等。
·儿童应在成人监护下使用。
特别提醒
【华法林钠片对儿童有哪些影响】
老年人应慎用，且用量应适当减少。
【华法林钠片对孕妇有哪些影响】
如果已怀孕或计划怀孕，应告知医生。
本品易通过胎盘，可致胎儿畸形，孕妇用药后，流产或死胎率均高达16%-17%。妊娠早期使用本品，可致“胎儿华法林综合征”(表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝)，也可导致胎儿心、胃肠道或(和)肝脏畸形等。妊娠晚期应用，可引起母体及胎儿出血、死胎。因此妊娠早、晚期妇女禁用本品。遗传性易栓症妇女在妊娠中期采用本品预防或治疗血栓复发者，须在严密的监测下用药。
【华法林钠片对哺乳期妇女有哪些影响】
如果正在哺乳或计划哺乳，应告知医生。
少量本品可分泌入乳汁，对婴儿影响较小。但对于受乳儿，仍需小心观察有无出血症状。
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR 在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4～5mg／d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年
影响华法林药效的食物及药物 华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%-99%但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。以下为常见食物药物对华法林药效的影响： 一、增强华法林抗凝作用 1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、 液状石蜡、考来烯胺等。 2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。 3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯
类抗生素 单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、 三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。 4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。 5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明 前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。 6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林 与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。 心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素 胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋吟维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E 对乙酰氨基酚（>1-2 环磷酰胺甲状腺素奎尼丁洛伐他汀 周） 普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺
华法林的作用机制与临床药物学 From: 网络 一、作用机制 华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。 结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。 负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学 华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口服
华法林抗凝治疗患者CYP2C9 基因多态性的研究 霍梅1, 刘春1, 杨超2, 李体远3, 龚亮4 摘要: [ 目的] 研究深圳地区口服华法林抗凝治疗患者细胞色素P4502C9 ( CYP2C9) 基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 多态性的特点。[ 方法] 应用聚合酶链反应- 限制性片段长度多态性分析方法(PCR- RFLP) 检测151 例口服华法林抗凝治疗患者CYP2C9 基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 的多态性。[ 结果] 151 例口服华法林抗凝治疗患者中未检测出CYP2C9*2 等位基因, CYP2C9*1、CYP2C9*3 等位基因的频率分别为92.7%和7.3%,CYP2C9*1*1、CYP2C9*1*3、CYP2C9*3*3基因型频率分别为85.4% (129) 、14.6% (22) 、0 (0) 。[ 结论] 深圳地区口服华法林抗凝治疗病人中存在CYP2C9*3 突变基因, 使用华法林抗凝治疗时应检测患者CYP2C9 的基因型。 关键词: 华法林; 抗凝; 基因; 多态性; 细胞色素P4502C9 STUDY ON THE GENETIC POL YMORPHISM OF CYTOCHROME P450 ( CYP2C9) IN PA- TIENTS WITH W ARFARIN ANTICOAGULANT THERAPY HUO Mei, LIU Chun, YANG Chao,et al. (People’s Hospital of Shenzhen, The Second Affiliated Hospital of Medical College, Ji’nan Universi-ty, Shenzhen 518020, China) Abstract: [ Objective] To study on the feature of CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3 genetic polymorphisms of cy-tochrome P450 ( CYP2C9) in patients with warfarin anticoagulant therapy in Shenzhen area. [ Methods] The CYP2C9*1,CYP2C9*2, CYP2C9*3 genetic polymorphisms of cytochrome P450 (CYP2C9) were analyzed in 151 patients with warfarin an-ticoagulant therapy by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR- RFLP). [Results] Therewere no CYP2C9*2 allele in 151 patients with warfarin anticoagulant therapy .The allele frequencies of CYP2C9*1, CYP2C9*3were 92.7% and 7.3% respectively. The genotype frequencies of CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*3, CYP2C9*3*3 were 85.4%(129) , 14.6% (22) , 0 (0) respectively. [Conclusion] The CYP2C9*3 mutant is present in patients with warfarin anticoag-ulant therapy in Shenzhen area. CYP2C9 genotype should be analyzed when using warfarin anticoagulant therapy. Key words: Warfarin; Anticoagulation; Gene; Polymorphism; Cytochrome P4502C9 华法林( warfarin) 是香豆素的衍生物, 它通过抑制维生 素K (Vit K) 环氧化还原酶活性, 阻止Vit K 循环利用, 并使 Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无法激活, 从而发挥抗 凝作用 [1] , 是广泛应用于临床的一种口服抗凝药, 存在S- 华法 林( 左旋华法林) 和R- 华法林( 右旋华法林) , S- 华法林是消 旋华法林片剂的主要成分, 人类对华法林的药物代谢也主要针
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为1 00%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴
华法林用药指导的基因检测 （华法林用药剂量的预测） 华法林是临床常用的预防血栓栓塞性疾病口服药物，但存在明显个体差异。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年8月修改华法林用药标签，提示基因型检测有助于调整华法林给药剂量。2009年美国FDA再次修改华法林用药标签，并根据患者VKORC1和CYP2C9基因型确定华法林起始剂量。国际华法林药物基因组联合会(IWPC)收集了5700例来自4大洲9个国家的21个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释华法林个体剂量差异47%。实践证明，依据患者基因型并结合患者临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林抗凝达标率，降低抗凝并发症，减少患者再住院率。因此，建议在使用华法林前进行CYP2C9*3和VKORC1基因检测，依据患者基因型指导华法林给药剂量。 该项目收费为800元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），药师将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的华法林规格：
检测申请流程： 一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因检测” 二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测”，可显示华法林用药指导的基因检测，如患者需要进行华法林基因检测，单击华法林用药指导的基因检测，提交即完成检测申请
华法林的临床应用
华法林的临床应用 北京大学人民医院心内科许俊堂胡大一 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K （VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经血栓的清除。 2．药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。
胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。
华法林药效的影响因素 作者:韩凌荣来源:维普更新时间:2009年08月24日 华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，因其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。 维生素K的还原形式KH：通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X氨基末端谷氨酸残基的1．羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。而华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH：的形成，从而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，预防血栓脱落和栓塞的发生，最终有利于血栓的清除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。它的抗凝作用能被低剂量的维生素K。拮抗。维生素K，在肝脏中的蓄积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K，治疗(通常>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在1周内引起华法林抵抗。 华法林作为临床上常用的抗凝药物，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血。因此如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 影璃药效的因素-遗传因素 华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此研究S．华法林的代谢更有临床意义。S-华法林主要由CYP2C9代谢。肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。细胞色素P4502C(CYP2C)不但主导维生素K依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物(华法林)的作用靶点。CYP2C9等位基因(CYP2C9幸1，CYP2C9辜2，CYP2C9木3和cYP2C9幸4)的多态性可以影响个体对华法林的敏感性，以及在抗凝治疗的过程中出血的危险性¨。31。此外，与华法林的用药剂量密切相关的两个等位基因分别为CYP2C9木2，CYP2C枣3。致使s-华法林代谢速度存在显著差异。给药量应因人而异。有研究发现维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)启动子区．1639G>A的多态性与华法林临床用药剂量有关。载脂蛋白E(ApoE)多态性与华法林剂量之间有着密切关系。维生素K是从小肠中吸收，然后通过ApoE转运至肝脏中清除，ApoE在吸收脂溶性维生素K中起了重要的作用。另一份研究也说明了ApoE基因多态性与华法林的疗效关系，多元线性回归分析提示ApoE基因多态性与华法林的剂量差异有关。大量的研究证实ApoE基因多态性对华法林疗效有一定的影响，但同时这些研究之间也存在相互矛盾的结论，其结果有待于进一步的大样本、多种族间的比较研究。此外还发现多药耐药基因(MDRI)、1一谷氨酰羧化酶(GGCX)、内质网伴侣蛋白(CALU)、蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关。 华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及药代动力学和药效动力学相关基因，如CYP2C9、CYP2A6、MDRl、VKORCl、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。 因此华法林的剂量应因人而异，最低剂量和最佳剂量需要根据基因类型进行调整。随着新技术的不断完善，以及目前个体化用药基因芯片的研发，相信不久华法林可以实现治疗学上量体裁衣式的个体化用药的飞跃。 影响药效的因零——药物的相互影响
苏州大学附属第一医院药学部临床药师办 可能影响华法林抗凝作用的药物及食物 可能增强华法林抗凝作用的药物： 西药：阿司匹林、氯吡格雷、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、对乙酰氨基芬、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、甲磺丁脲、塞来昔布、罗非昔布、头孢类抗生素（头孢哌酮、头孢替坦、头孢孟多、头孢唑林、头孢噻吩等）、大环内酯类抗生素（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等）、喹诺酮类抗生素（环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、曲伐沙星等）、磺胺类抗生素、氯霉素、多西环素、甲硝唑、抗真菌药物（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）、抗肿瘤类药物（环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氮芥、阿霉素、长春新碱、丙卡巴肼、吉西他滨、卡培他滨等）、他莫昔芬、抗心律失常药（胺碘酮、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺等）、别嘌呤醇、磺吡酮、单胺氧化酶抑制剂（苯乙肼、异卡波肼、苯丙胺等）、三环类抗抑郁药（阿米替林、多塞平、丙咪嗪、氯丙咪嗪等）、5-羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀等）、抗酸药（西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等）、口服降糖药（格列本脲、格列齐特、苯乙双胍等）、降脂药（辛伐他汀、非诺贝特、氯贝丁酯等）、液体石蜡、苯海拉明、甲状腺素、丙硫氧嘧啶、同化激素、氯丙嗪、二氮嗪、左旋咪唑、普萘洛尔、异烟肼、丙戊酸钠、曲马多等。 中草药：丹参、当归、银杏制剂、大蒜、番木瓜蛋白酶、黄连、黄柏、茴香、阿魏、洋甘菊、甘草、芸香、丁香、洋葱、郁金香等。 可能增强华法林抗凝作用的食物： 葡萄柚、芒果、鱼油、诺丽果汁等。 可能减弱华法林抗凝作用的药物： 西药：维生素K类药物（维生素K1、维生素K4等）、苯妥英钠、巴比妥类药物（苯巴比妥等）、卡马西平、扑米酮、皮质激素抑制剂（氨鲁米特、米托坦、波生坦）、糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、利福平、利福喷汀、螺内酯、氯噻酮等。 中草药：人参、西洋参、圣约翰草等。 可能减弱华法林抗凝作用的食物： 西兰花、白菜、韭菜、莴苣、小葱、生菜、大葱、青椒、菠菜、水芹、菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、豆奶、海藻、鳄梨、红茶、绿茶等。
影响华法林药效的食物 及药物 LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】
影响华法林药效的食物及药物 华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%～99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。以下为常见食物药物对华法林药效的影响： 一、增强华法林抗凝作用 西药 1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。 2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。 3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯类抗生素 单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、
三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。 4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。 5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明 前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。 6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。 心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素 胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋呤维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E 奎尼丁洛伐他汀对乙酰氨基酚（>1-2 周） 环磷酰胺甲状腺素 普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺苯扎贝特羟基保养松鬼白乙叉甙同化激素 氯苯丁酯托美丁钠 考来烯胺舒林酸 抗菌药物其它 阿奇霉素头孢哌酮磺胺甲噻二唑奥美拉唑奎宁 红霉素拉氧头孢磺胺苯吡嗪西咪替丁流感疫苗罗红霉素头孢呋辛酯磺胺异哑唑扎鲁司特水合氯醛克拉霉素头孢氨苄伊曲康唑可待因右旋丙氧芬
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两
服用华法林患者应注意食物、药物得相互作用 (1)与本品合用能增强抗凝作用得药物有：①与血浆蛋白得亲与力比本品强，竞争结果游离得双香豆乙酯增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒等；②抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑(灭滴灵)、西咪替丁等；③减少维生素K得吸收与影响凝血酶原合成得药物，如各种广谱抗生素、长期服用液状石蜡或考来烯胺(消胆胺)等；④能促使本品与受体结合得药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍；⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显得药物，如大剂量阿华法林药片司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等；⑥此外能增强抗凝作用得药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪(diazoxide)、丙吡胺(disopyramide)、口服降糖药、磺吡酮(抗痛风药)等，机制尚不明确；⑦肾上腺皮质激素与苯妥英钠既可增加，也可减弱抗凝得作用，有导致胃肠道出血得危险，一般不合用；⑧不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致重危出血。 (2)与本品合用能减弱抗凝作用得药物：①抑制口服抗凝药得吸收，包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特(导眠能)、甲丙氨酯(安宁)等；②维生素K、口服避孕药与雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ得合成。 增加华法林作用得药物： 阿司匹林、阿嘌呤醇、乙胺碘呋酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎贝特、羧基尿苷、塞 内克西、克拉霉素、水合氯醛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢甲肟、头孢美唑、头孢哌 酮、头孢呋辛酯、甲氰咪胍、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、环磷酰胺、右旋丙氧芬、 右旋甲状腺素、地高辛、双硫醒、红霉素、鬼白乙叉甙（dài）、降脂异丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟她胺、氟伐她汀、吉非贝齐、格里沙星、消炎痛、流感疫 苗、α及β-干扰素、异环磷酰胺伊曲康唑、酮康唑、洛伐她汀、美托拉宗、氨甲喋呤、灭滴灵、咪康唑（及其口服凝胶剂）、拉氧头孢、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、羧基保养松、吡氧噻嗪、扑热息痛连续用一只两个星期后作用会显示） 保泰松、氯胍、苯丙酰苯心安、心得安、奎宁、奎尼丁、罗红霉素、辛伐她汀、磺胺 异哑唑、磺胺甲噻二唑、复方磺胺甲基异哑唑、磺胺苯吡嗪、苯磺唑酮、磺氯苯脲、 苏灵大、（促蛋白合成及促雄激素）甾体类激素、三苯氧胺、替加氟、四环素、氯噻 苯氧酸、荷赛停、曲格列酮、扎鲁斯特、维生素 降低华法林得药物： 硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、利眠宁、氯噻酮、邻氯青霉素、环孢菌素、双氯青 霉素、双异丙吡胺、灰黄霉素、异烟肼、乙氧萘青霉素、巯[qiú]基嘌呤、美沙拉嗪、 邻对滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、罗福克西、丙戍酸钠、安体舒通、氯 哌三唑酮、维生素C。部分草药可增加华法林钠效果：例如银杏（银杏叶）、大蒜（作用机制不清楚），当归（含香豆素），木瓜（作用机制不清楚）或丹参（降低华法林钠清楚）。A、维生素E 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶（苋菜），鳄梨（热带水果），椰菜（卷心菜、洋白菜）、芽菜（香椿芽苗菜、荞麦芽苗菜、苜蓿芽苗菜、花椒芽苗菜、绿色黑豆芽苗菜、相思豆芽苗菜、葵花籽芽苗菜、萝卜芽苗菜、龙须豆芽苗菜、花生芽苗菜、蚕豆芽苗菜等）、包心菜（卷心菜、洋白菜）、油菜籽油、合掌瓜（佛手瓜）、叶虾夷葱、芫荽籽（香菜籽）、黄瓜皮（脱皮黄瓜不就是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不就是）、绿芜菁（蔓菁、诸葛菜、大头菜、圆菜头、圆根、盘菜）或水芹。 华法林 华法林主要就是维生素K拮抗剂，通过干扰维生素K得代谢，达到预防血栓形成得作用。
食物与药物相互作用的管理对策及其最新进展 1、以下描述错误的是（单项选择） A：食用诺丽果汁(Noni)可引发接受苯妥英钠治疗的患者的血药浓度低于治疗 浓度范围，机制与诺丽果汁中成分诱导CYP2C9有关。 B：食用绿豆食品可明显提高肾移植患者全血中的环孢素谷浓度。 C：需要注意的是，葡萄汁不同于葡萄柚汁，在药学服务中不能混淆。 D：帕金森病患者不能以现榨香蕉汁吞服 左旋多巴制剂或服药前后2h不能吃香蕉，以免疗效下降出现剂末现象或“开关”现象。 2、以下描述错误的是（单项选择） A：在避免具有临床意义的不利的食物-药物相互作用的同时，有时需要特意利 用食物与药物之间有益的相互作用来提高疗效或降低不良反应。 B：关于食物 药物相互作用，一方面需要考虑普通进食、食用特殊食物、功能食品和天然物质保 健品对药物的影响，另一方面，也需要考虑药物对食物的影响。 C：国际医疗 卫生机构认证联合委员会（JCI）标准第六版中要求“医院应使用标准化材料和流程，并至少向患者提供关于以下话题的教育：……处方药物和其他药物（包括非处方药）和食物之间的潜在相互作用”。 D：药师进行处方和医嘱审核时，无需关注食物与药物的相互作用。 3、以下描述错误的是（单项选择） A：服用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂的疗程中须多食用高钾食物。 B：高嘌呤饮食（鱼头、肉骨头煲、鱼干、干黄豆、腌肉等）可降低抗痛风药的疗效。 C：苯妥英钠可促进谷氨酸钠的吸收，服药期间应限制谷氨酸钠（味精）及含谷氨酸钠食物的摄取，以免引起乏力、心悸、颈后麻木等。 D： 长期使用一些抗菌药物，可使肠道内正常菌群受抑制，影响维生素K的生物合成而导致维生素K缺乏，用药期间应注意补充含维生素K的制剂食物或药物。 4、以下描述错误的是（单项选择）
影响华法林抗凝作用的药物及食物 华法林是心血管系统疾病需要抗凝时经常使用、也是最重要抗凝药物之一，如何用好华法林直接影响治疗效果及患者的预后。在临床经常遇到服用华法林的患者在合并使用其他药物后导致INR升高或皮下瘀斑、牙龈出血等，虽然不是脑出血、腹腔出血等严重问题，但须注意许多药物均会增强或减弱华法林的作用，导致抗凝不足致血栓形成或抗凝过量致出血倾向，因此用华法林的患者如合用其他药物时还需勤查INR。现将所有可能影响华法林抗凝作用的药物及食物做一总结，供大家参考。 一、与华法林产生相互作用的主要机制 （1）肝脏代谢：华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素P450酶系，因此能够抑制CYP450活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之，能诱导CYP450活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。（2）与血浆蛋白结合：华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达98%～99%，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强。 二、华法林与药物的相互作用 （1）增强华法林抗凝作用的药物
①影响维生素K吸收的药物：广谱抗生素。 ②与血浆蛋白结合率高的药物：阿司匹林、磺胺类药物等。 ③抑制肝脏CYP450酶系活性的药物：大环内酯类抗生素、胺碘酮、别嘌醇、甲硝唑等。 ④增加华法林与受体亲和力的药物：奎尼丁、甲状腺素等 ⑤干扰血小板功能的药物：阿司匹林、水杨酸类等 （2）减弱华法林抗凝作用的药物 ①诱导肝脏CYP450酶系活性的药物：苯巴比妥、卡马西平、镇静催眠药等。 ②竞争酶蛋白的药物：维生素K、口服避孕药和雌激素等。 三、影响华法林抗凝作用的药物、中草药及食物（为便于查找将药物按拼音字母顺序排序） 1.1 增强华法林抗凝作用的药物 A：阿加曲班、阿卡波糖、阿氯芬酸、阿米替林、阿莫沙平、阿奇霉素、阿司匹林、阿替普酶、阿西美辛、阿昔单抗、阿扎丙宗、安乃近、安泼那韦、氨基水杨酸、氨鲁米特、胺碘酮、奥美拉唑、奥沙拉秦、奥沙普秦； B：保泰松、苯妥英、苯溴马隆、苯乙双胍、比伐卢定、比卡鲁胺、吡拉西坦、吡罗昔康、吡洛芬、别嘌醇、丙戊酸、布洛芬； D：大环内酯类抗生素、达那肝素、达那唑、低分子肝素、地红霉素、地拉夫定、地美环素、地昔帕明、碘塞罗宁、丁
华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。
本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。 【注意事项】 1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。
服用华法林期间的饮食注意事项 华法林是一种维生素K拮抗剂。适用于深静脉血栓以及心脏机械瓣膜置换术后和具有脑卒中高危因素的房颤患者，它是一个既便宜又有效的抗凝药，但华法林的饮食配伍很有讲究，值得广大患者关注。 富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。 虽然富含维生素K或能干扰维生素K合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，患者有必要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。 其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和腹泻时，破坏肠道菌群平衡也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成凝血时间延长，容易造成维生素K的缺乏，这时如果使用华法林，也容易导致出血。 服用华法林禁忌哪些食物 建议：大蒜、木瓜可增加华法林钠效果，应引起注意。 华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。
华法林钠药物使用说明书 【成分】 化学名称：3-（α-丙酮基苄基）、4-羟基香豆素 【适应症】 预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞； 预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）； 预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起的血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞） 【用法用量】： 口服抗凝治疗目标INR（国际标准化比值）范围： 人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：INR 2.5~~3.5,其他适应症：INR 2.0~~3.0。成年人： 正常体重患者及自然INR 低于1.2的患者，在开始三日内每日给与10mg华法林钠治疗。依据治疗第4日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。 在开放治疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给与华法林钠5mg（*），依据治疗第4日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。 老年患者，体型较小，自然INR高于1.2，或对患有其他疾病（详见注意事项），或正服用其他可影响抗凝治疗效果的药品患者（详见药物相互作用），推荐开始2日每日给与华法林钠5mg（*），依据治疗第3日测定的INR值按下表中所列剂量继续治疗。
每日测定INR直至治疗水平达到（一般由开始起需5至6日）。测定INR时隔将可延长至每周一次。长期随访测定INR的间隔，依据患者的依从性及临床状况来决定，但目标测定间隔为4周。若INR数值存在大幅波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素K吸收的疾病，测定INR的间隔至少需要4周。很多药物可增加或降低华法
林钠的作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用的药品时需注意更应频繁测定INR。长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整。剂量调整后，下次INR 需在剂量调整后1至2周测定。以后可再延长间隔时间，以4周测定一次为目标。选定手术 根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物用量。） 在术前1周测定INR。 术前1至5日停止华法林钠。若患者有血栓的高风险，皮下注射治疗剂量的低分子量肝素做预防。测定活化的第X因子（Fxa）抑制作用肝素作用，直至达到有效治疗水平（介于0.3至0.7抗Fxa 单位/ml。） 暂停华法林钠治疗，程度按INR值来决定 若INR>4.0，手术前5日停止华法林钠； 若INR=3.0至4.0，手术前3日停止华法林钠； 若INR=2.0至3.0，手术前2日停止华法林钠； 在手术前傍晚测定INR，若INR<1.8，口服或静注0.5至1mg维生素K1。 在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量的低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗。 在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗。 【不良反应】