分类号：Ｒ３９２密级：单位代码：
学号：
１０４２２
２０１０１３１０７
⑧∥菇办孚硕士学位论文
论文题目：肿瘤相关基因ＴＩＰＥ及ＣＵＬ４Ａ在
肝细胞肝癌中的表达及生物学作用研究ＴｈｅＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＴＩＰＥａｎｄＣＵＬ４ＡｉｎｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｉｎｏｍａａｎｄｔｈｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｓ
作者姓名学院名称专业名称指导教师潘英芳
医学院
免疫学
梁晓红副教授
２０１３年５月１２日
换（ＥＭＴ），Ｒａｓ相关的Ｃ３肉毒素底物１（Ｒａｃｌ），增殖，侵袭迁移６
４．ＴＩＰＥｉｎｈｉｂｉｔｓＲａｃ１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄ，ｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆＴＩＰＥｉｎＨＣＣ．
Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｓ：
１．ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｆｉｒｓｔｌｙｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓｔｈａｔＴＩＰＥｐｌａｙｅｄａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒｒｏｌｅｉｎＨＣＣｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｂｏｔｈｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ．
２．ＴｈｉｓｗｏｒｋｐｒｏｖｉｄｅｓｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆＴＩＰＥｉｎｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄａｎｅｗｃａｎｄｉｄａｔｅｔａｒｇｅｔｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙｏｆＨＣＣ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ）－ａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｉｎ８，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒａｒｃｉｎｏｍａ，Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，Ｒａｓ—ｒｅｌａｔｅｄＣ３ｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎｓｕｂｓｔｒａｔｅｌ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ
英文简写ＡＰＳ
ｃＤＮＡ
ＣＣＫ．８
ＤＤＷ
ＤＥＰＣ
ＤＭＳ０
ＥＢ
ＥＤＴＡ
ＥＭＴ
ＦＣＭ
ＦＣＳ
ＦＢＳ
Ｈ
ＨＣＣ
ＩＨＣ
Ｇ
Ｋｂ
ＫＤａ
ｍＲＮＡ
Ｍｉｎ
ＮＦ．ｋＢ
ＯＤ
ＰＣＲ
ＰＢＳ
Ｒａｃｌ
ＲＴ—ＰＣＲ
英文全称
符号说明
Ａｍｍｏｎｉｕｍｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ
ＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙＤＮＡ
ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇｋｉｔ－８
Ｄｏｕｂｌｅｄｉｓｔｉｌｌｅｄｗａｔｅｒ
Ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｃａｒｂｉｎａｔｅ
Ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｕｌｆｏｘｉｄｅ
Ｅｔｈｉｄｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ
Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ
ＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＴｒａｎｓｉｔｉｏｎ
ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙ
Ｆｅｔａｌｃａｌｆｓｅｒｕｍ
Ｆｅｔａｌｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍ
Ｈｏｕｒ
Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｇｒａｖｉｔｙ
Ｋｉｌｏｂａｓｅ
ＫｉｌｏＤａｌｔｏｎ
Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ
Ｍｉｎｕｔｅ
ＮｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ
Ｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙ
Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ
Ｐｈｏｓｏｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ
中文名
过硫酸铵
互补ＤＮＡ
活细胞计数试剂盒
双蒸水
二乙基焦碳酸酯
二甲亚砜
溴化乙锭
乙二胺四乙酸
上皮间质转换
流式细胞仪
小牛血清
胎牛血清
小时
肝细胞肝癌
免疫组织化学
离心力
千碱基对
千道尔顿
信使核糖核酸
分钟
核转录因子－ｋａｐｐａＢ
光密度
聚合酶链反应
磷酸盐缓冲盐Ｒａｓ—ｒｅｌａｔｅｄＣ３ｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎｓｕｂｓｔｒａｔｅＲａｓ相关的Ｃ３肉毒素底物１Ｒｏｔａｉｔｉｏｎｐｅｒｍｉｎｕｔｅ
Ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ—ＰＣＲ
每分钟转速
逆转录ＰＣＲ
山东大学硕士学位论文
Ｓ
ＴＡＥ
ＴＥＭＥＤＴＩＰＥ
ＴＮＦ．０【ＷＢ
１４
Ｓｅｃｏｎｄ
Ｔｒｉｓ／ａｃｅｔａｔｅ／（ｂｕｆｆｅｒ）
秒
Ｔｒｉｓ／乙酸电泳缓冲液Ｎ，Ｎ，Ｎ，＇Ｎ，＇－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ—ｅｔｈｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ四甲基乙二胺ＴＮＦＡＩＰ８肿瘤坏死因子０Ｌ诱导蛋白８ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａ肿瘤坏死因子－ａＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ蛋白印迹
真菌基因组学研究进展 真菌为低等真核生物，种类庞大而多样。据估计，全世界约有真菌150万种，已被描述的约8万种。真菌在自然界分布广泛，存在于土壤、水、空气和生物体内外，与人类生产和生活有着非常密切的关系。许多真菌在自然界的碳素和氮素循环中起主要作用，参与淀粉、纤维素、木质素等有机含碳化合物及蛋白质等含氮化合物的分解。有些真菌如蘑菇、草菇、木耳、麦角、虫草、茯苓等可直接供作食用和药用，或在发酵工业、食品加工业、抗生素生产中具有重要作用。然而，也有些种类引起许多植物特别是重要农作物的病害，如水稻稻瘟病、小麦锈病、玉米腥黑穗病、果树病害等。少数真菌甚至是人类和动物的致病菌，如白色假丝酵母Candida albicans等。因此，合理利用有益真菌，控制和预防有害 真菌具有重要意义。 本文整理了已完成基因组序列测定的真菌的信息，并对真菌染色体组的历史、测序策略及其基因组学的研究进展进行了评述。 1真菌染色体组的研究历史和资源 1986年美国科学家Thomas Rodefick提出基因组学概念，人类基因组计划带动了模式生物和其它重要生物体基因组学研究。阐明各种生物基因组DNA中碱基对的序列信息及破译相关遗传信息的基因组学已经成为与生物学和医学研究不可分割的学科。由欧洲、美国、加拿大和日本等近百个实验室六百多位科学家通力合作，1996年完成第一个真核生物酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae的基因组测序，这 对于酵母菌类群来说是一个革命性的里程碑，并且激起了真核基因功能和表达的第一次全球性研究(Goffeau etal，1996)。随后粟酒裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe(Wood etal.2002)和粗糙脉孢 霉Neurospora crassa(Galagan etal.2003)染色体组的完成显露出酿酒酵母作为真菌模式生物的局限性。尽管如此，真菌染色体组测序的进展最初是缓慢的。为加快真菌染色体组研究的步伐，2000年由 美国Broad研究所与真菌学研究团体发起真菌基因组行动(fungal genome initiative，FGI)，目的是 促进在医药、农业和工业上具有重要作用的真菌代表性物种的基因组测序。2002年2月FGI发表了第 一份关于测定15种真菌基因组计划的白皮书。2003年6月，真菌基因组行动发表了第二份白皮书，列 出了44种真菌作为测序的目标，强调对其中10个属即青霉属Penicillium、曲霉属Aspergillus、组 织胞浆菌属Histoplasma、球孢子菌Coccidioides、镰刀菌属Fusarium、脉孢菌属Neurospora、假丝 酵母属Candida、裂殖酵母属Schizosaccharomyces、隐球酵母属Cryptococcus和柄锈病菌属Puccin& 的物种优先进行测序。之后，经过FGI、法国基因组学研究项目联(G6nolevures Consortium)、美国能 源部联合基因组研究所(The DOE Joint Genome Institute，JGI)DOE联合基因组研究所、基因组研究 院(The Institute for Genomic Research，TIGR)、英国The Wellcome Trust Sanger InstimteSanger和华盛顿大学基因组测序中心等共同努力；得到包括美国国家人类染色体研究所、国 家科学基金会、美国农业部和能源部等的资助，也有来自学术界和产业集团如著名的 Monsanto、Syngenta、Biozentrum、Bayer Crop Science AG和Exelixis等公司的持续合作，在最近 的几年里，真菌基因组学研究取得重大突破。至2008年6月1日，共有3734种生物的全基因组序列测定工作已经完成或正在进行，公开发表812个完整的基因组，其中，70余种真菌基因组测序工作已经 组装完成或正在组装，分别属于子囊菌门、担子菌门、接合菌门、壶菌门和微孢子虫(Microsporidia) 的代表。此外，还有Ajellomyces dermatitidis和Antonospora locustae等20余种真菌基因组序列 正在测定中(Bemal etal．2001)。这些真菌都是重要的人类病原菌、植物病原菌、腐生菌或者模式生物，基因组大小为2．5—81．5Mb，包含酵母或产生假菌丝的酵母、丝状真菌，或者具有二型性(或多型性) 生活史的真菌，拥有与动物和植物细胞一样的的细胞生理学和遗传学特征，包括多细胞性、细胞骨架结
年月日时分首次病程记录 病例特点： 1、既往慢性病毒性（HBV HCV）肝硬化、酗酒、口服避孕药、寄生虫、黄曲霉素毒素食物污染。 2、临床经过：肝区疼痛、纳差、消瘦、乏力以及不明原因的发热、腹胀、腹泻、黄疸。 3、体征：肝病面容，巩膜黄染，肝掌，蜘蛛痣，锁骨上淋巴肿大，胸廓不对称，叩诊实音，腹围增宽，肝大右肋缘下cm，剑突下cm，边界不清，质硬，肝区闻及摩擦音。移动性浊音（+）。 4、辅助检查：AF P≥400μg/L；超声： 初步诊断：原发性肝癌。 诊断依据： 1、易患因素：酗酒、病毒肝炎、感染、饮食习惯、寄生虫感染、黄曲霉素食物感染等。 2、消化道症状：肝区痛伴纳差、腹胀、黄疸。 3、超声提示：AFP≥400μg/L持续时间 鉴别诊断： 1、继发性肝癌原发于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道、乳房等处的癌灶常转移至肝。病情发展较缓慢，症状较轻，AFP一般为阴性，少数继发性肝癌很难与原发者鉴别，确诊的关键在于病理检查和找到肝外原发癌的证据。 2、原发性肝癌多发生在肝硬化的基础上，二者的鉴别常有困难。若肝硬化病例有明显的肝大、质硬的大结节，或肝萎缩变形而影像检查又发现占位性病变，则肝癌的可能性很大，反复检测AFP 或AFP异质体，密切随访病情，最终能作出正确诊断。 3、活动性肝病(急性肝炎、慢性肝炎) 肝病活动时血清AFP往往呈短期升高，提示肝癌的可能性，定期多次随访测定血清AFP和ALT或者联合检查AFP异质体及其他肝癌标志物并进行分析，如:①ALT持续增高至正常的数倍，AFP和ALT动态曲线平行或同步升高则活动性肝病的可能性大;
②二者曲线分离，AFP升高而ALT正常或由高降低，则应多考虑原发性肝癌。 4、肝脓肿一般有明显炎症的临床表现，如发热。肿大的肝表面平滑无结节，触痛明显。邻近脓肿的胸膜壁常有水肿，右上腹肌紧张。白细胞计数升高。超声检查可探得肝内液性暗区。未形成液性暗区时，诊断颇为困难，应反复做超声检查，必要时在超声引导下作诊断性穿刺，亦可用抗感染药物行试验性治疗。 5、邻近肝区的肝外肿瘤腹膜后的软组织肿瘤，来自肾、肾上腺、胰腺、结肠等处的肿瘤也可在上腹部呈现腹块，造成混淆。超声检查有助于区别肿块的部位和性质，AFP检测应为阴性，鉴别困难时，需剖腹探查方能确诊。 6、肝非癌性占位性病变肝血管瘤、多囊肝、包虫病等局灶性结节增生，炎性假瘤等肝良性占位性病变等可用CT 、MRI和彩色多普勒超声检查帮助诊断，有时需剖腹探查才能确定。 7、胆管细胞癌与肝细胞肝癌不同，胆管细胞癌常常发生于正常肝脏，没有乙肝、丙肝及肝硬化的病史。临床可以黄疸、肝脏肿物以及肝内胆管扩张为主。肿瘤标志物检查方面，甲胎蛋白（AFP）常处于正常范围，而CA19.9等常常升高。诊断性影像检查，以超声、CT、MRI为主要手段，而该病的PET-CT的病期评估价值高于肝细胞肝癌。该病的治疗，早期以手术切除为主。对于失去根治性手术机会的患者，保肝、减黄对症治疗。 诊疗计划: 1、完善相关检查，目前已对症治疗：镇痛，营养支持等。 2、介绍介入治疗方案，手术切除治疗、术中肝动脉化疗栓塞治疗 住院医师：孙拥军/贾璐2012月23日8时30分孙拥军主治医师、科主任查房记录 2
综述：肝细胞性肝癌 原发性肝癌以肝细胞性肝癌（HCC）为主。在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排名第六。根据世界卫生组织的年度预测，估计2030年将有100多万患者死于肝癌。 在美国，从2000年到2016年，肝癌的死亡率增加了43%（从7.2人/10万人上升到10.3人/10万人），而5年生存率为18%，肝癌已成为仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤。大部分的HCC发生在有基础肝脏疾病的患者当中，主要是HBV或HCV感染或酒精滥用。 普遍接种HBV疫苗和广泛应用针对HCV的直接作用抗病毒药物可能将改变HCC的病因谱。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征和肥胖患者的增加放大了肝癌的发生风险，在西方国家，NAFLD将很快成为肝癌的主要病因。 针对晚期肝癌患者的系统疗法发展迅速，在过去2年，有4种新药在3期临床试验中显示出了临床疗效。本文将主要论述HCC的主要遗传学改变、风险因素、监测和诊断，以及循证治疗方法。 一、发病机制 慢性肝病患者存在持续性肝脏炎症、肝纤维化和肝细胞异常再生。这些异常的生理过程可导致肝硬化，并导致一系列遗传学和表观遗传学事件，最终导致异常增生结节（真正的肿瘤癌前病变）的形成。额外的分子改变能使异常增生细胞获得增殖、侵袭性和生存优势，并完成到成熟HCC的转变（图1）。HCC也可发生于不存在肝硬化或明显炎症的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。 图1HCC的主要遗传学改变及分子分型 图中描述了人HCC发生过程中关键的分子和组织学改变，以及HCC两个分子亚型的主要遗
传和临床特征。*表示高水平的DNA扩增。在非增生型中，CTNNB1突变增强了免疫排斥。 二、风险因素 没有基础肝病的患者很少罹患HCC，男性的HCC发病率是女性的两倍。任何原因的肝硬化都会增加HCC的发生风险。 这种风险因病因、地理区域、性别、年龄和肝损伤程度而异。 在世界范围内，HBV感染是HCC的主要病因。尽管乙肝疫苗的广泛接种降低了HCC的发病率，但仍有许多未接种疫苗的人感染HBV（2015年为2.57亿人），有罹患HCC的风险。饮食中接触黄曲霉毒素B1可导致249位TP53的特异性突变（R→S），增加HBV感染患者发生HCC的风险。在西方国家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。无论潜在的肝纤维化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纤维化，则HCC很少发生。 全世界范围内，NAFLD相关HCC的发病率呈上升趋势。在美国，从2016年到2030年，该发病率预计将增加122%（从5510例增加到12240例）。 酒精性肝硬化是HCC的另一常见病因。 吸烟合并HIV感染也可能导致HCC的发生。抗病毒治疗在降低HCC的发生率方面是有效的，但不能根除这种风险。 与无应答的患者相比，在对干扰素治疗方案有持续病毒学应答的HCV感染患者中，HCC 的风险从6.2%降低到了1.5%。据报道，使用直接作用抗病毒药物治疗的HCV感染患者发生HCC的风险也会降低。 除了肝病的病因治疗外，尚无任何药物可以降低HCC的发生率。 三、HCC的监测 癌症监测旨在早期发现肿瘤，增加治疗机会，提高生存率。然而，尚无高质量的随机对照试验评估HCC监测对肝硬化患者的临床价值。不过，数学模型、低质量的临床试验（在方法学上有局限性）以及meta分析都显示了监测对患者的生存益处。 HCC监测的目标人群是肝硬化患者，且不考虑肝硬化的病因。 由于重度肝功能不全的肝硬化患者不适合接受根治性治疗，所以没有癌症监测的必要。但因肝功能障碍而等待肝移植的患者则需要进行监测，目的是确保肿瘤不会发展到按照既定标准无法进行移植的程度。 一些没有肝硬化的肝病患者也应该被纳为癌症监测目标。慢乙肝患者发生HCC的风险存在地区差异（非洲和亚洲地区的发生风险高于其他地区），且老年、男性、肝纤维化、病毒复制水平高、基因C型以及HCC家族史都提示着更高的HCC发生风险。 虽然无肝硬化的非酒精性肝病患者可能会发生HCC，但实际风险是未知的，且可能非常低。除非有方法可以识别出风险较高的患者，否则不建议对无肝硬化的NAFLD患者进行癌症监测。 HCC的推荐监测方法为：每6个月进行一次腹部超声检查，联合/不联合血清甲胎蛋白水平检测。结果对操作者的依赖性较高，敏感度为47%-84%，特异度＞90%。对肥胖患者，超声检测的实用性会降低。 四、HCC的诊断 在肝硬化患者中，利用影像学技术就可以诊断HCC（图2）。由于肝细胞在恶性转变期间会发生血管转变：良性病灶（如增生性结节）由门静脉系统分支供血，而恶性病灶由肝动脉分支供血。这种转变转化为一种独特的模式：对比增强CT或MRI可显示动脉后期明显强
研究进化基因组学进展 摘要：进化基因组学是利用基因组数据研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的学科。随着近年来基因组数据的不断增加，进化基因组学得到了长足的发展。进化基因组学主要包括从基因组水平理解和诠释生物进化和新基因分析研究探索两方面的内容。本文介绍了进化基因组学研究的主要内容和较为常用的方法，以及近年来在细菌、酵母、果蝇进化基因组学方面的研究进展。 关键词：进化基因组学系统进化比较基因组学新基因 正文 随着基因测序技术的不断进步以及基因组学的飞速的发展，人们积累了大量的基因组学数据，利用所得的大量的基因组数据与进化生物学相结合，在基因组水平研究生物进化机制，随即产生了进化基因组学。 近年来进化基因组学取得了长足的进展，在研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的终极方式等方面有重大突破，对人类理解生命现象和过程有重要作用。 研究系统进化学通常包括两个关键步骤：一方面，在不同物种中鉴定同源性特佂，另一方面利用构建系统进化树的方法比较这些特征，进而重新构建这些物种的进化历史[1]。针对这两个关键步骤，传统系统进化学，常采用基于形态学数据和单个基因研究的同源性状鉴定和重建系统进化树（常包括距离法、最大简约法、概率法）[1]的方法来研究。在目前拥有丰富基因组数据的条件下，我们可以分析基因组数据，利用进化基因组学研究系统进化。 一、目前进化基因组学的研究内容主要集中于两个方面：（1）在比较不同生物的基因数据的基础上，从基因组水平理解和诠释生物进化；（2）通过对新基因的分析研究探索基因进化过程的规律两个方面。在进行全基因组进化分析方面，进化基因组学主要集中于构建系统进化树、研究基因组进化策略、研究生物功能变化和进化机制、进化和生态功能基因组学、基因注释的等方面；在新基因方面
原发性肝细胞癌的ＣＴ诊断及鉴别诊断 原发性肝癌为我国常见的恶性肿瘤，肝细胞癌(HCC)为原发性肝癌中最常见的病理类型，高发区HCC可占90%以上。发病率男多于女，发病高峰年龄40~49岁。现将近年笔者运用CT诊断肝细胞癌的经验经验总结如下。 1 检查技术和设备 1.1 采用西门子欢悦螺旋CT进行螺旋扫描。 1.2 扫描前准备扫描前5 min患者空腹口服300~500 ml 1.5%~2%泛影葡胺或500 ml饮用水。 1.3 平扫应列为常规扫描，患者仰卧位，首先扫定位像，然后根据定位像横断扫描从膈下至腰1~2椎体间，层距10 mm，层厚10 mm，必要时可减薄层距层厚及扩大扫描范围。 1.4 增强扫描对于肝细胞癌一般应进行增强扫描，其目的：①更好地显示肝肿瘤；②显示平扫不能显示的等密度病灶；③根据病灶的增强特性鉴别病灶的性质。原发性肝细胞癌主要由肝动脉供血，而正常肝实质主要由门静脉供血，造影剂经血流进入肿瘤内和肝实质内的时间、程度、及清晰度均不同，病变更具有增强特性，有助于病灶的检出与鉴别。 2 病理分型 ①巨块型：无论单发或多发，肿块直径大于5 cm；②结节型：单结节、融合结节及多结节，肿块直径小于5 cm；③弥漫型：癌块细小，全肝分布；④小肝癌：为结节型的一个特殊类型，是指单个癌结节最大直径≤3 cm，多个癌结节最多不超过2个，其最大径总和≤3 cm。小肝癌的提出标志着肝癌诊断水平的提高。 3 肝细胞癌的CT平扫及动态扫描表现 3.1 平扫CT表现。平扫很少能显示1 cm以内的病灶。三种类型的肿瘤大多为低密度表现；少数可呈等密度，若无边缘轮廓的局限性突出，很难发现病灶；极少数可显示为高密度，密度差异不但取决于肿瘤本身的分化和成分，还取决于周围的肝脏密度。①结节型一般呈类圆形，周围肝组织界限清楚，部分周围可见假包膜，肿瘤内可缺血坏死形成更低密度区;②巨块型肝癌形成巨大肿块，可占据肝脏一叶或一叶的大部分，浸润性生长，边缘不锐利，多见坏死灶呈更低密度区，周围有子灶;③弥漫型肝癌为弥漫性小结节，平扫难以显示，多伴有肝大、肝硬化及门静脉内瘤栓形成。 3.2 增强扫描CT表现。肝细胞癌血供丰富，90%~99%由肝动脉供血。动态
肿瘤基因治疗的最新进展 王佩星 （徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103） 摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。 关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因 The latest progress of cancer gene therapy WangPeiXing (xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen who 2008) Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to nutrition. Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes 从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。 1.肿瘤基因治疗的历史进展 肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。
肿瘤学进展（1889-2001） 里程碑1 1889年Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说 决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问题引起了西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生--Stephen Paget的思考，并于1889年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的"种子和土壤"假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了735个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。 虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在1980年，Ian Hart 和Isaiah Fidler使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart 和Fidler做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。 里程碑2 1890年Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病 癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890年，David von Hansemann详细描述了13个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。 在20世纪初，zoologist Theodor Boveri研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。 同时，Boveri还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。1960年Ph染色
基因组学研究的应用前景摘要：基因组学是一门研究基因组的结构，功能及表达产物的学科，基因组的结构不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA,包括三个不同的亚领域，及结构基因组学，功能基因组学和比较基因组学。近几年，基因组学在微生物药物，细菌，病毒基因，营养基因方面都有进展，其前景是光明的。 关键词：基因研究未来结构 一、微生物药物产生菌功能基因组学研究进展 微生物药物是一类化学结构和生物活性多样的次级代谢产物，近年来多个产生菌基因组序列已经被测定完成，在此基础上开展的功能基因组研究方兴未艾，并在抗生素生物合成，形态分化，调控，发育与进化及此生代谢产物挖掘等方面有着新的发现，展现出广阔的研究前景，青霉素及其衍生的《》内酰胺类抗生素极大地改善了人类的卫生保健和生活质量，并促进研究人员不断对其工业生产菌株类黄青霉进行遗传改良和提高其产量，从而降低生产成本。经过60年的随机诱变筛选，当前青霉素产量至少提高了三个数量级，同时，青霉素的生物合成机理也得到了较为清晰的阐述，其pcbAB编码的非核糖体肽合酶ACVS~DPcbc编码的异青霉素N合成酶IPNS位于细胞质中，而苯乙酸COA连接酶PenDE编码的IPN酰基转移酶位于特殊细胞器一微体中。 研究发现，青霉素合成基因区域串联扩增，产黄青细霉胞中微体含量增加都可显著提高青霉素产量。然而随机诱变筛选得到的黄青霉工业菌株高产的分子机制尚不明确。为此，2008年荷兰研究人员联合国美国venter基因组研究所对黄青霉wisconsin54—1225进行了基因组测试和分析，并进一步利用DNA芯片技术研究了wisconsin54—1255及其高产菌株DS17690在培养基中是否添加侧链前体苯乙酸情况下的转录组变化，四组数据的比较分析发现，有2470个基因至少在其中一个条件下是差异表达的，根据更为严格的筛选标准，在PPA存在的条件下，高产菌相比测序菌株有307个基因转录是上调的，和生长代谢，青霉素前体合成及其初级代谢和转运等功能相关，另有271个基因显著下调，主要是与生长代谢及发育分化相关的功能基因。 二、乳酸菌基因组学的研究进展
1.肝细胞水样变性：肝小叶结构紊乱，肝索拥挤；肝细胞体积明显增大，大小不等，肝窦 扭曲、狭窄、闭塞。肝细胞胞浆疏松变空，部分细胞呈球状增大，胞浆透明呈空泡状，为气球样变。 2.肝脂肪变性：肝小叶结构存在，大部分肝细胞体积增大，致肝索拥挤、紊乱，肝窦扭曲、 狭窄甚至消失。大部分肝细胞胞浆内有大小不等的圆形空泡，边缘清楚；有的空泡较大，将细胞核挤向一侧。 3.肝细胞坏死：汇管区周围肝细胞大量坏死，肝细胞或毛细血管内有黄褐色胆色素颗粒或 团块，有的肝细胞发生脂肪变性。核：固缩、碎裂、溶解。 4.慢性肝淤血：肝脏正常小叶结构存在，肝小叶中央区大量红细胞淤积。中央静脉及周围 肝窦扩张充血，该区肝细胞萎缩甚至消失。小叶周边区肝细胞有不同程度的脂肪变性，肝细胞胞浆内有大小不等的脂肪空泡。 5.肝细胞性肝癌：癌细胞呈多边形，排列成梁柱或片巢状，其间有扩张的血窦或毛细血管。 6.急性重型肝炎：肝细胞严重广泛坏死，肝窦扩张充血、出血，库普弗细胞增生、肥大， 并出现吞噬现象。残留的肝细胞无再生。小叶内及汇管区有淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎细胞浸润。 7.门脉性肝硬化：肝脏正常小叶结构消失，增生的纤维组织将肝小叶分割成大小不等的圆 形、椭圆形的肝细胞团，即假小叶。假小叶肝细胞排列紊乱，中央静脉缺如或偏位，肝小叶内肝细胞出现胞浆疏松化、脂肪变性，甚至小灶性坏死。纤维组织内可见增生的小胆管及淋巴细胞浸润。 8.坏死后性肝硬化：肝小叶正常结构破坏，肝内大量纤维组织增生。假小叶呈灶状、带状。 在大结节内有的可见几个完整的肝小叶。假小叶内肝细胞变性、坏死明显，可见胆色素沉着，肝细胞再生明显。增生的小叶间纤维间隔较宽且薄厚不均，其中炎细胞浸润，小胆管增生较显著。 肺 9.慢性肺淤血：肺组织呈弥漫一致性实变。肺泡壁和间质毛细血管扩张充血，肺泡壁增宽， 肺泡腔内有蛋白水肿液、红细胞和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞（心衰细胞）。 10.肺出血性梗死：肺组织内可见楔形实性病灶。病灶内肺组织坏死有出血。坏死灶内肺泡 壁轮廓尚保存。非梗死区有肺淤血样改变。 11.大叶性肺炎（红肝变）：肺泡腔内可见大量红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞，间隔内毛 细血管扩张充血。 12.大叶性肺炎（灰肝变）：肺泡腔内红细胞裂解，内见大量纤维蛋白，呈丝网状，可见炎 细胞主要为巨噬细胞，淋巴细胞。 13.硅肺（硅沉着病）：（1）硅结节：早期为吞噬硅尘的巨噬细胞局灶性聚集而成，以后可 发生纤维化和透明变性。（2）弥漫性肺间质纤维化。 14.小叶性肺炎：细支气管壁充血、水肿，中性粒细胞浸润，黏膜上皮坏死脱落。肺泡腔内 充满脓性渗出物及一些红细胞、脱落的肺上皮细胞。 15.肺小细胞癌：癌细胞小，圆形、卵圆形或短梭形，细胞浆少或无，细胞一端稍尖，似燕 麦，故也称燕麦细胞癌。核染色质呈细颗粒状，无核仁或少见，核分裂易见。 16.肺粟粒性结核：肺组织内散在许多孤立的、大小比较一致的、境界清楚的结节状病灶， 由内向外观察其成分依次为：（1）中央为粉红染无结构干酪样坏死。（2）外围以上皮样细胞和朗汉斯巨细胞。（3）外周有淋巴细胞浸润及不等量的成纤维细胞和胶原纤维。
进化基因组学研究进展 刘超 （山东大学生命科学学院济南250100） 摘要：进化基因组学是利用基因组数据研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的学科。随着近年来基因组数据的不断增加，进化基因组学得到了长足的发展。进化基因组学主要包括从基因组水平理解和诠释生物进化和新基因分析研究探索两方面的内容。本文介绍了进化基因组学研究的主要内容和较为常用的方法，以及近年来在细菌、酵母、果蝇进化基因组学方面的研究进展。 关键词：进化基因组学系统进化比较基因组学新基因 前言 随着基因测序技术的不断进步以及基因组学的飞速的发展，人们积累了大量的基因组学数据，利用所得的大量的基因组数据与进化生物学相结合，在基因组水平研究生物进化机制，随即产生了进化基因组学(Evolutional Genomics)。 近年来进化基因组学取得了长足的进展，在研究差异基因功能、生物系统演化、从基因在水平探索生物进化的终极方式等方面有重大突破，对人类理解生命现象和过程有重要作用。 1进化基因组学研究内容 研究系统进化学通常包括两个关键步骤：一方面，在不同物种中鉴定同源性特佂，另一方面利用构建系统进化树的方法比较这些特征，进而重新构建这些物种的进化历史[1]。针对这两个关键步骤，传统系统进化学，常采用基于形态学数据和单个基因研究的同源性状鉴定和重建系统进化树（常包括距离法、最大简约法、概率法）[1]的方法来研究。在目前拥有丰富基因组数据的条件下，我们可以分析基因组数据，利用进化基因组学研究系统进化。
目前进化基因组学的研究内容主要集中于两个方面：（1）在比较不同生物的基因数据的基础上，从基因组水平理解和诠释生物进化；（2）通过对新基因的分析研究探索基因进化过程的规律两个方面[2]（如图1）。在进行全基因组进化分析方面，进化基因组学主要集中于构建系统进化树、研究基因组进化策略、研究生物功能变化和进化机制、进化和生态功能基因组学[2]、基因注释的等方面；在新基因方面主要分析基因产生机制和新基因固定及其动力学研究。 图1 进化基因组学主要研究内容 目前进化基因组学的研究有力的解决了一些基础性的进化问题，但也出现了一些未来需要急需解决的挑战。例如生物进化的本质和目前重建系统进化树方法的限制[1]。 2研究进化基因组学的方法 研究进化基因组学的方法主要包括利用基因组数据分析和研究新基因的产生和演化两种。 2.1利用基因组数据进行系统进化分析 利用基因组数据进行系统进化分析，常有基于基因序列的方法和基于全基因特征的方法。（如图2）
肝癌诊治指南（试行） 一、范围 本指南规定了原发性肝癌（简称肝癌)的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的市、县级常见肿瘤规范化诊疗试点医院及其医务人员对肝癌的诊断和治疗。 二、术语和定义 下列术语和定义适用于本指南。 肝细胞肝癌hepatocellular carcinoma 三、缩略语 下列缩略语适用于本指南： HCC:(hepatocellular carcinoma)肝细胞肝癌 AFP: (a-fetoprotein)甲胎蛋白 CEA: (carcinoembryonic antigen)癌胚抗原 CA19-9:(Carbohydrate Atigen 19-9)糖抗原19－9 ICG15:(Indo Cyanine Green)吲哚氰绿15分钟潴留率 HBV:(hepatitisB virus)乙肝病毒 HCV:(hepatitisC virus)丙肝病毒 TAIT:( transarterial interventional therapy)经肝动脉介入治疗 3DCRT:(3-dimensional conformal radiation therapy)三维适形放疗 IMRT:(intensity modulated radiation therapy）调强适形放疗 四、诊断依据 （一）高危因素。 有乙型/丙型肝炎或酒精性肝硬化、黄曲霉毒素接触史、饮水污染史者，是肝癌的高危人群。 （二）症状。 具备高危因素，合并肝痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、黄疸、腹水者，应高度警惕肝癌可能。 （三）体征。 1．多数肝癌患者无明显相关阳性体征。 2．合并高危因素者，出现肝大伴或不伴结节、上腹肿块、黄疸、腹水、脾大等，应警惕肝癌可能。 3．肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁静脉曲张等为肝硬化体征。 4．临床诊断为肝癌的病人近期出现咳嗽、喀血、骨痛、病理性骨折、左锁骨上淋巴结肿大等提示远处转移的可能。 （四）辅助检查。 1．血液生化检查 对于原发性肝癌，可能出现血液碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高、白蛋白降低等肝脏功能改变以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。2．肿瘤标志物检查 AFP（甲胎蛋白）是肝癌诊断中最好的肿瘤标记。AFP>400ng/mL一个月；或AFP>200ng/mL 持续二个月，排除妊娠和生殖腺胚胎癌者，高度警惕肝癌，应通过影像学检查确诊。
肝 1.肝细胞水样变性：肝小叶结构紊乱，肝索拥挤；肝细胞体积明显增大，大小不等，肝窦 扭曲、狭窄、闭塞。肝细胞胞浆疏松变空，部分细胞呈球状增大，胞浆透明呈空泡状，为气球样变。 2.肝脂肪变性：肝小叶结构存在，大部分肝细胞体积增大，致肝索拥挤、紊乱，肝窦扭曲、 狭窄甚至消失。大部分肝细胞胞浆内有大小不等得圆形空泡，边缘清楚；有得空泡较大，将细胞核挤向一侧。 3.肝细胞坏死：汇管区周围肝细胞大量坏死，肝细胞或毛细血管内有黄褐色胆色素颗粒或 团块，有得肝细胞发生脂肪变性。核：固缩、碎裂、溶解。 4.慢性肝淤血：肝脏正常小叶结构存在，肝小叶中央区大量红细胞淤积。中央静脉及周围 肝窦扩张充血，该区肝细胞萎缩甚至消失。小叶周边区肝细胞有不同程度得脂肪变性，肝细胞胞浆内有大小不等得脂肪空泡。 5.肝细胞性肝癌：癌细胞呈多边形，排列成梁柱或片巢状，其间有扩张得血窦或毛细血管。 6.急性重型肝炎：肝细胞严重广泛坏死，肝窦扩张充血、出血，库普弗细胞增生、肥大， 并出现吞噬现象。残留得肝细胞无再生。小叶内及汇管区有淋巴细胞、巨噬细胞为主得炎细胞浸润。 7.门脉性肝硬化：肝脏正常小叶结构消失，增生得纤维组织将肝小叶分割成大小不等得圆 形、椭圆形得肝细胞团，即假小叶。假小叶肝细胞排列紊乱，中央静脉缺如或偏位，肝小叶内肝细胞出现胞浆疏松化、脂肪变性，甚至小灶性坏死。纤维组织内可见增生得小胆管及淋巴细胞浸润。 8.坏死后性肝硬化：肝小叶正常结构破坏，肝内大量纤维组织增生。假小叶呈灶状、带状。 在大结节内有得可见几个完整得肝小叶。假小叶内肝细胞变性、坏死明显，可见胆色素沉着，肝细胞再生明显。增生得小叶间纤维间隔较宽且薄厚不均，其中炎细胞浸润，小胆管增生较显著。 肺 9.慢性肺淤血：肺组织呈弥漫一致性实变。肺泡壁与间质毛细血管扩张充血，肺泡壁增宽， 肺泡腔内有蛋白水肿液、红细胞与吞噬含铁血黄素得巨噬细胞（心衰细胞）。 10.肺出血性梗死：肺组织内可见楔形实性病灶。病灶内肺组织坏死有出血。坏死灶内肺泡 壁轮廓尚保存。非梗死区有肺淤血样改变。 11.大叶性肺炎（红肝变）：肺泡腔内可见大量红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞，间隔内毛 细血管扩张充血。 12.大叶性肺炎（灰肝变）：肺泡腔内红细胞裂解，内见大量纤维蛋白，呈丝网状，可见炎 细胞主要为巨噬细胞，淋巴细胞。 13.硅肺（硅沉着病）：（1）硅结节：早期为吞噬硅尘得巨噬细胞局灶性聚集而成，以后可 发生纤维化与透明变性。（2）弥漫性肺间质纤维化。 14.小叶性肺炎：细支气管壁充血、水肿，中性粒细胞浸润，黏膜上皮坏死脱落。肺泡腔内 充满脓性渗出物及一些红细胞、脱落得肺上皮细胞。 15.肺小细胞癌：癌细胞小，圆形、卵圆形或短梭形，细胞浆少或无，细胞一端稍尖，似燕 麦，故也称燕麦细胞癌。核染色质呈细颗粒状，无核仁或少见，核分裂易见。 16.肺粟粒性结核：肺组织内散在许多孤立得、大小比较一致得、境界清楚得结节状病灶， 由内向外观察其成分依次为：（1）中央为粉红染无结构干酪样坏死。（2）外围以上皮样细胞与朗汉斯巨细胞。（3）外周有淋巴细胞浸润及不等量得成纤维细胞与胶原纤维。 脑 17.结核性脑膜炎：蛛网膜下腔内可见大量炎性渗出物，主要为浆液、纤维素、巨噬细胞、
早期非典型肝细胞性肝癌CT表现分析 目的分析非典型肝癌CT表现，为临床诊断早期肝癌提供帮助。方法选取8例经手术及病理检查确诊早期不典型肝细胞肝癌患者为研究对象，分析其CT 表现。结果平扫显示，8个病灶均呈低密度表现，平扫病灶边界模糊6例，病灶边界清楚2例，有纤维假性包膜2例，病灶密度均匀6例，病灶密度不均匀2例；三期增强扫描：患者表现程度不一的轻度强化，和邻近的正常肝实质相比，三期增强扫描显示病灶强化后的密度均较低，且动脉期及静脉期强化密度相对较低，门静脉期的强化密度相对较高；增强扫描动脉期病灶边界清4例，病灶边界模糊4例，门脉期病灶边界清楚7例，病灶边界模糊、病灶边缘轮廓轻度不规整1例，密度均匀2例，病灶内密度不均匀、伴有多个小斑点状6例。结论早期肝癌的CT表现不典型，临床应掌握其特点，结合病理学检查予以确诊。 标签：不典型小肝癌；扫描；体层摄影术；CT表现；病理学检查 我国是肝癌高发国，恶性程度及死亡率均较高。肝癌居我国恶性肿瘤死亡率的的第2位。早期肝癌又称小肝癌（smallhepatocellular carcinoma，SHCC），指单个癌结节最大直径不超过3cm，或癌结节数目≤2个，癌结节最大径之和≤3cm[1]。早期肝癌患者临床症状不明显，手术切除率较高，术后可达5 年生存率。因此，临床应早期诊断，及时手术，防止疾病进一步发展恶化，提高患者生存率，改善患者预后。目前检查肝癌依赖螺旋CT多期增强扫描技术，诊断正确率可达90%[2]。但早期小肝癌部分CT呈现不典型表现，导致早期诊断失误。本文主要分析非典型肝癌CT表现，旨在提高临床诊断正确率。现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料2010年5月~2013年12月，我院经病理检查诊断原发性肝细胞癌患者72例，其中51例肝癌患者CT 表现具有典型特征性，21例患者CT表现不典型，其中平扫及三期后均呈低密度改变8例。以这8例患者为研究对象，分析其CT影像学特征。8例患者AFP值：AFP升高者7例，正常1例。8例患者中，男性6例，女性2例，年龄36～69岁，平均年龄（48.5±1.36）岁；病因：6例患者以腹胀、腹泻、黄疸等消化道症状为主要表现，1例结肠癌术后发现，1例正常体检时发现。 1．2检查方法与仪器设备先行平扫，扫描条件为120kV，200～300mA，设置参数为螺距0．984，层厚5mm。扫描包括膈顶至双肾下极之内的区域。随后进行增强扫描：采用碘帕醇100ml经肘静脉注射，进行三期扫描，碘帕醇为非离子造影对比剂，注射速率（3~3.5）ml/s，延迟时间：动脉期延迟时间25~28s，门脉期70~75s，实质期5~10min[3]。所用仪器设备为128层螺旋VCT扫描机，型号GE light speed。 2结果
十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点 2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：shumufeng 字体大小 -|+ ASCO 自从2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过60 项抗肿瘤药物获得了FDA 的批准（图1）， 随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。 图 1 这十年FDA 批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份） 十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA 研究网络已经描绘出了10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路 径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。 经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。
另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一 系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌Gardasil 疫 苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。 靶向治疗迅速发展 最近的十年间，我们看到由FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图2）。这期间大约有40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。 图 2 近十年FDA 批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月） 新型肿瘤饥饿疗法 首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004 年被批准用 于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路 肿瘤与血管 另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR 蛋白所控制。首款EGFR 药物是吉非替尼，它在2003 年被批准用于NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款EGFR 药物西妥昔单抗用于治
环境基因组学的研究进展及其应用 贾海鹰 张徐祥 孙石磊 赵大勇 程树培* （南京大学，环境学院，南京，210093） E-mail（jhy194@https://www.doczj.com/doc/287966119.html,） 摘 要：本文系统地介绍了环境基因组学的基本概念、研究的主流技术平台及其在环境污染控制、健康风险检测与评价等方面地应用，并阐明了环境基因组学与生物信息学两者之间的关系。环境基因组学在分子水平上揭示了环境污染物与生物之间的相互作用，为检测、控制环境污染维护环境健康注入了新的活力。 关键词：环境基因组学 生物信息学 健康风险评价 环境污染 环境健康 1.引言 2003年4月14日，人类基因组计划(Human Genome Project)顺利完成。HGP成功地绘制出了遗传图谱、物理图谱、序列图谱和转录图谱4张图谱。这标志着人类基因组计划的所有目标全部实现。至此，HGP的研究发生了翻天覆地的变化，已从结构基因组学研究时代进入了功能基因组（后基因组）时代[1-2]，因此也就有了“人类后基因组计划”。HGP正朝着生物信息科学、计算机生物技术、数据处理、知识产权及社会伦理学研究等多方面发展，对生命科学、环境科学、医疗卫生、食品制药、人文科学各领域产生了广泛而深远的影响。环境基因组学（environmental genomics）是在人类基因组基础上发展的功能基因组内容之一，由基因组学和环境科学交叉融合而成，是一个近期发展起来的新型边缘学科，是基因组学技术和成果在环境污染保护与控制和生态风险评价中的应用，在其发展的短短的几年时间内已渗透到环境科学研究的各个研究领域并发挥着日益重要的作用。 2.环境基因组学的概念与定义 至今，国内外学者对环境基因组学还没有统一明确的定义。但是，大多数学者认为，环境基因组学（environmental genomics）的概念与毒理基因组学（toxicogenomics）密切相关。自从1999年Nuwaysir等[3]首次提出毒理基因组学概念至今，在短短的八年的时间里这一概念不断地发展和完善着。目前人们普遍采纳的定义有两种，一种是美国国家毒理学规划机构给出的定义[3]：毒物基因组学是研究外来化学物对基因活性和基因产物的影响及相互作用的科学；另一种是由世界卫生组织给出的定义[3]，认为毒物基因组学是一门与遗传学、基因组水平上RNA表达(转录组学) 、细胞和组织范围的蛋白表达(蛋白质组学)、代谢谱(代谢组学) 、生物信息学和常规毒理学结合，以阐明化学物作用模式和基因－环境相互作用的潜在意义的科学。1998年4月4日，美国国会顾问环境卫生科学委员会正式投资专项基金进行环境基因组计划研究，其目的是专门研究与环境相关疾病的遗传易感性，寻找对化学损伤易感的基因，鉴定对环境发生反应基因中有重要功能的多态性，并确定它们在环境暴露引起疾病的危险度方面的差异；在疾病流行病学中研究基因与环境的相互作用，从而改善遗传分析技术，优化研究设计，建立样品资源库，把公用的多态性应用于社会、法律和伦理学[4-7]。2001年，Miller 提出环境基因组（Environmental Genomics）是在人类基因组（HGP）基础上发展起来的后 - 1 -