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钙拮抗剂抑制醛固酮的机制及研究进展

钙拮抗剂抑制醛固酮的机制及研究进展
钙拮抗剂抑制醛固酮的机制及研究进展

醛固酮

醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素,通过调节肾脏对钠的重吸收,维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素,醛固酮的分泌,是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时,刺激肾小球旁细胞分泌肾素,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加,使肾脏重吸收钠增加,进而引起水重吸收增加,细胞外液容量增多;相反细胞外液容量增多时,通过上述相反的机制,使醛固酮分泌减少,肾重吸收钠水减少,细胞外液容量下降。血钠降低,血钾升高同样刺激肾上腺皮质,使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后,与胞浆内受体结合,形成激素-受体复合体,后者通过核膜,与核中DNA特异性结合位点相互作用,调节特异性mRNA转录,最终合成多种醛固酮诱导蛋白,进而使关腔膜对Na+的通透性增大,线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强,对水的重吸收增加,K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节,即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激,分泌肾素增多,肾素作用于血管紧张素原,生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时,醛固酮的分泌量会增加,使钠和水的重吸收增强,以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β,21-二羟-3.20-二氧-4-孕烯-18-醛(11→18)乳醛(Ⅰ)。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留,同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成,并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶,即血管紧张肽(renin即angiotensin)的调节。另也有11β-羟-18-醛型(Ⅱ)。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯,又称安体舒通,与醛固酮竞争结合人体内相应的受体,为保钾利尿剂,螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名:安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:

第十四章原发性醛固酮增多症

第十四章原发性醛固酮增多症 概述 原发性醛固酮增多症(primary aldoste-ronism)是导致顽固性高血压最常见的继发性高血压病因之一。该疾病是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多醛固酮,导致钠水潴留,血容量增多,肾素-血管紧张素的活性受抑制,典型临床表现为顽固性高血压、低血钾为主要特征的综合症。大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起,也可能是特发性醛固酮增多症以及其他原因等。 流行病学 原醛是临床常见的继发性高血压的主要病因之一。早于20世纪40年代人们已经证明肾上腺有一种具有潴钠作用的物质,1953年分离出醛固酮,1955年合成了这一激素。同年,Conn对一位34岁女性高血压、低血钾患者。否定了“失钾性肾炎”的诊断,而提出是有肾上腺皮质腺瘤分泌醛固酮增多所致,并得到了手术证实。Conn首先发现并报道这一种内分泌高血压类型,并命名为原发性醛固酮增多症,故又称Conn综合症。Conn早年曾推测约20%高血压由原发性醛固酮增多症所致,但以后在美国其发病率占同期高血压患者的0.05%~2%,上海瑞金医院于1957~1989年共收治原醛症314例,占同期住院患者的2%。但随着肾上腺生理、生化及高精检出技术的进步,精确的实验室检查和先进的影像学诊断以及人们对该病认识的提高,使肾上腺疾病的诊断与治疗,更加容易和有效,偶发瘤患者检出率明显提高,肾上腺疾病所致的继发性高血压患病率有上升趋势,有外国学者已经提出,原醛已经成为继发性高血压中除肾脏病以外最常见的原因,其发生率可达15%~20%。按此比例推算在中国有高血压患者近1.3亿,其中应该约有1%的原醛患者,则应有130万,这部分患者大部分是可以治愈的高血压,因此早期诊断,早期治疗极其重要。该症发病年龄高峰为30~50岁,女性较男性多见。 病因及病理 根据病因病理变化和生化特征,原醛可分为以下5型: 1、肾上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA)发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤,即经典的Conn综合征。是原醛的主要病因,临床最多见的类型,占65%~80%,以单一腺瘤最多见,左侧多于右侧,双侧或多发性腺瘤仅占10%;个别患者可一侧是腺瘤,另一侧增生。肿瘤多为圆形或卵圆形,与周围组织有明显的边界,腺瘤主要由大透明细胞组成,这种细胞比正常束状带细胞大2~3倍。光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞,以及大小不同的杂合细胞。杂合细胞表现了球状带和束状带细胞的特点,有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫增生。电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状,显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不同,患者血浆醛固酮水平浓度与血浆ACTH 的昼夜节律呈平行关系,而对血浆肾素变化无明显反应。此型患者其生化异常及临床表现较其他类型典型。 2、特发性醛固酮增多症(idiopathic hyper-aldosteronism,IHA),即特发性肾上腺皮质增生,发病率占成人原醛症的10~30%,占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加的趋势。

酶反应与酶抑制剂之间关联度

酶反应与酶抑制剂关系 2.1 酶反应 酶是生物体内化学反应的催化剂,象细菌这样简单的生物,细胞内大约有3000种酶,分别催化3000种不同化学变化。 在生命活动中,有时在瞬间要消耗巨大能量。动物在原野奔腾追逐,禽鸟在高空展翅翱翔,伴随着肌肉迅速收缩,需要代谢反应迅速进行,将储存的能量高速释放,酶在这里起提高反应速率的催化作用。如果没有酶的帮助,我们一次进餐得化上50年的时间才能消化完毕,而在酶的帮助下,要不了几个小时,肚子又饿了。糖或脂肪氧化会产生能量,把糖或脂肪放在空气里燃烧,氧化作用很快完成,热量一下释放出来。这样的反应如果在体内进行,放热产生高温,会损伤机体。因此,在生命活动中,氧化作用必须缓慢进行,以便最有效地利用能量;同时热量必须温和地放出,以便长期保持一定的体温。所以代谢分解必须和燃烧有所不同,代谢分解每步反应由不同的酶催化。我们摄取食物后消化,由一系列酶催化分解,酶由体内各个部分分泌。唾液和胰腺分泌淀粉酶,化解淀粉;胃分泌蛋白酶;肠分泌蛋白酶和糜蛋白酶,水解蛋白质。肠还释放脂酶,。,于是食物从大分子分级分解成小分子。当食物变成单糖,氨基酸,脂酸后,便在肠壁吸收,渗入到血流,运输到各种组织。 当食物代谢分解释放的能量有盈余时,酶的催化作用又促使产生一些化学物质,把能量暂时储存起来,而当需用时,又可迅速释出。例如三磷酸腺苷(ATP )即为能量储存物质,分子内有3个磷酸基,在分解而裂去一个磷酸基时,可释出33千焦能量,变为二磷酸腺苷(ADP )。同样,二磷酸腺苷再水解,脱去一个磷酸基,变成单磷酸腺苷,又可释出33千焦能量,但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时,只释出12.5千焦能量。 2.2 青霉素 许多药物的作用机理,在于抑制酶的催化作用,从而干扰生命活动。这种药物的结构,可能与酶反应的底物的结构相似。青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用,是由于干扰细菌合成细胞壁。细菌依赖着细胞壁保护其细胞,细胞壁由一些多糖链和多肽链交织而成。在交织构成过程中,一条包括由D -丙氨酰-D -丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸组成的肽链上,这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化。青霉素和头孢菌素的构象和D -丙氨酰-D -丙氨酸的构象十分相象,因之青霉素正好适应D -丙氨酰-D -丙氨酸在酶上的作用部位。而药物与酶分子作用部位的结合,意味着占有这部位而排斥了丙氨酸二肽的结合,这样就干扰了肽链的交织,从而阻止了细胞壁的构成,于是危及细菌的生长。这作用称为代谢拮抗(Biological antagonism ),丙氨酸肽链是代谢物,青霉素是拮抗物。拮抗物( Antaganist )与代谢物(Metabilite )间存在一定构象关系。青霉素和头孢菌素的半合成类似物中,也存在类似构效关系,只有构象与前述青霉素或D -丙氨酰-D -丙氨酸相似的,才有抑菌作用。 S CH 3 CH 3N CO COOH CONH R C H 3N H COOH CO NH 2CH 3 A -P -P -P+H2O P -OH+33Kg A -P -P+H2O A -P A -P++P -OH P -OH +33Kg H2O +12.5Kg A++A -P -P

醛固酮的应用

醛固酮的应用 摘要:醛固酮(英文:Aldosterone)是一种类固醇类激素(盐皮质激素家族), 主要作用于肾脏,为一种增进肾脏对于离子及水分再吸收作用的一种激素,是调节细胞外液容量和电解质的激素,醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节,即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激,分泌肾素增多,肾素作用于血管紧张素原,生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时,醛固酮的分泌量会增加,使钠和水的重吸收增强,以此维持水盐代谢的平衡。醛固酮不但对水盐调节起作用,对心律失常及高血压患者的糖代谢、对肝硬化患者的血浆心钠素含量、钙调神经磷酸酶的活化作用都有影响。 关键词:醛固酮、心律失常、糖代谢、血浆心钠素 正文: (1)水盐调节 醛固酮在调节细胞外液,醛固酮重要的生理功能有赖于通过调控肾上皮钠通道(ENaC)对钠的重吸收,醛固酮的基因组作用方式:醛固酮进入集合管主细胞后,与胞浆内的盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)结合,形成激素-受体复合体,后者进入细胞核与核中DNA特异性结合位点相互作用,调节特异性mRNA转录,最终合成多种醛固酮诱导蛋白(aldosterone-induced protein, AIP),使管腔膜(apicalside)ENaC活性增强,基侧膜(basolateral side)钠钾泵的活性增加,从而促进跨上皮细胞的Na+重吸收。醛固酮基因组作用的特点是作用起效较慢,作用时间长,对MR阻断剂敏感。 (2)心律失常影响 南昌大学内科学硕士在探讨不同浓度醛固酮对H9C2细胞缝隙连接蛋白①(Connexin,Cx)43蛋白及mRNA表达的影响,进一步探讨心律失常的深层机制②的试验中。利用下述方法:1、应用含10%胎牛血清的高糖DMEM培养液培养H9C2细胞,随机分为对照组和实验组,实验组用不同浓度(1x10-8mol/L、1x10-6mol/L、1x10-4mol/L)醛固酮处理,对照组用不含胎牛血清的高糖DMEM培养液处理,分别处理24小时。2、处理24小时后,通过逆转录-聚合酶链反应(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)检测不同浓度醛固酮组Cx43mRNA含量的改变。3、处理24小时后,通过免疫印迹法(Western blot)检测不同浓度醛固酮组Cx43蛋白含量的改变。 结果:1、不同浓度醛固酮组和对照组相比,1x10-8mol/L醛固酮组Cx43mRNA表达量增加(P<0.05),有显著差异,而1x10-6mol/L、1x10-4mol/L醛固酮组Cx43mRNA表达量无明显差别(P>0.05)。2、不同浓度醛固酮组与对照组相比,1x10-8mol/L醛固酮组的Cx43蛋白表达量增加(P<0.05),而1x10-6mol/L、1x10-4mol/L醛固酮组的Cx43蛋白表达量下降(P<0.05),有显著差异。 得出结论:本实验发现,不同浓度醛固酮对H9C2细胞Cx43蛋白和mRNA的影响不同,低浓

醛固酮增多症

醛固酮增多症

醛固酮增多症 醛固酮(aldosterone)是肾上腺皮质球状带分泌的最重要的盐皮激素,在维持机体钠平衡中起着十分重要的作用。醛固酮分泌过多导致钠潴留和钾丢失,称为醛固酮增多症(hyperaldosteronism,aldosteronism),分为原发性和继发性两类。若因肾上腺以外的原因使有效血容量降低,肾血流量减少等引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进者,则称为继发性醛固酮增多症(简称继醛);而由于肾上腺皮质腺瘤或增生,分泌过多的醛固酮,导致水钠潴留,体液容量扩增导致血压升高并抑制肾素-血管紧张素系统者,称为原发性醛固酮症增多症(简称原醛)。本章主要讨论原发性醛固酮增多症。1955年,ConnJW报道了第一例由肾上腺腺瘤所引起的原发性醛固酮增多症,故本症又称为Conn综合征。本病的发病率在未经选择的高血压患者中<1%。多见于成人,腺瘤者女性较男性多见,特发性等其他病因者男性多于女性。各种年龄儿童也可发生原醛,并可出现生长迟缓,病因为腺瘤者其年龄通常低于特发性者。 【病因】 多种原因可致原发性醛固酮增多症,其临床类型与相对发病率见下表。 1.分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤 (aldosterone-producingadenoma,APA)又称Conn综合征,最多见,约占原醛症的60%~90%。多为单侧腺瘤,左侧较右侧多见;大多数为单个,直径多在2cm以下,包膜完整,切面呈金黄色,在光镜下可见四种细胞:小和大的具有球状带和束状带细胞特征的杂交细胞以及其他的如同束、球状带的细胞,在电镜下,瘤细胞具有如同球状带细胞特征的线粒体管状嵴,若经螺内酯治疗后可发现螺内酯小体,常同时伴球状带增生或伴结节性增生。仅1%左右为双侧或一侧有2个以上腺瘤。70%的腺瘤见于女性,腺瘤形成的原因至今不明。 2.特发性原醛症(IHA)本型的肾上腺球状带通常为弥漫性或局灶性增生,超微结构基本正常,若伴有结节则多为微小结节,直径不一,可大致2cm,典型的细胞呈现来自束状带的透明样细胞。免疫组化研究表明:这些细胞均显示对细胞

醛固酮缺乏症

疾病名:醛固酮缺乏症 英文名:aldosterone deficiency 缩写: 别名:hypoaldosteronism;低醛固酮血症;醛固酮减少症;醛固酮缺乏 ICD号:E34.8 分类:内分泌科 概述:醛固酮缺乏症(aldosterone deficiency)又称为低醛固酮血症(hypoaldosteronism),是由于醛固酮(aldosterone,ALD)分泌减少或者外周作用缺陷所致的一种内分泌疾病。临床上以高血钾、低钠血症、低血容量、体位性低血压和尿盐丢失为主要表现。醛固酮缺乏可能是全肾上腺皮质功能减退症的表现之一,也可能是单纯的选择性醛固酮缺乏。前者包括Addison病、先天性肾上腺皮质增生症、慢性垂体功能减退症、感染、出血或转移瘤破坏肾上腺,手术切除肾上腺后等;后者指醛固酮选择性分泌不足,肾上腺其他激素(如糖皮质激素)正常,而或ALD的外周作用缺陷所致。流行病学:曾认为选择性醛固酮缺乏症是一种罕见病,但随着对该病的重视以及诊断技术的提高,近年来报道的病例渐趋增多。有人估计在高钾血症中约占10%,在不明原因的高钾血症中可达50%。病因:根据病因和发病机制不同,可将醛固酮缺乏症分为4类:即先天性原发性醛固酮缺乏症,获得性原发性醛固酮缺乏症,获得性继发性醛固酮缺乏症,以及假性醛固酮缺乏症。原发性与继发性是根据血浆肾素活性(PRA)与醛固酮的比值来划分的。原发性醛固酮缺乏症的比值低于正常(高肾素性低醛固酮血症),而继发性的比值正常(低肾素性低醛固酮血症),见表1。 C D D C D D C D D C D D

发病机制:获得性继发性醛固酮缺乏症是本症最常见的类型,主要病因有各种肾脏疾病,如慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、慢性肾小球肾炎、肾脏淀粉样变性、肾结石、肾囊肿等;系统性疾病引起的肾脏损害如糖尿病肾病、狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤、痛风肾等;其他疾病如肝硬化、镰状细胞贫血、血色病、急性呼吸窘迫综合征等;长期服用β受体阻断剂、前列腺素抑制剂(如吲哚美辛)也可引起本症。醛固酮缺乏继发于肾素水平降低是此型的病理生理特征,故称为低肾素性低醛固酮血症。 获得性原发性醛固酮缺乏症的病灶在肾上腺,多种原因毁损皮质组织,导致肾上腺皮质功能减退,故多数病人可合并有糖皮质激素的缺乏,选择性原发性获得性醛固酮缺乏症少见。自身免疫性肾上腺皮质功能不全、感染(结核常见)、脓毒血症、转移性肿瘤等可引起肾上腺组织结构破坏;肝素可直接抑制醛固酮生物合成。先天性原发性醛固酮缺乏症与遗传有关,是由于有关酶缺陷导致醛固酮合成障碍。胆固醇碳链酶缺乏使胆固醇转变为△5孕烯醇酮发生障碍,故不能生成任何一种类固醇激素。C D D C D D C D D C D D

原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症 100037 北京解放军304医院咸力明佟万仁 人民军医2003年第46卷第4期(总第521期) 原发性醛固酮增多症,简称原醛症,是因肾上腺皮质发生肿瘤或增生,使醛固酮分泌过多,以高血压、低血钾、肌无力、高醛固酮和低肾素活性为主要特征的综合征。 1 流行病学 原醛症是继发性高血压的原因之一,在高血压人群中的患病率为O.5%-2%。随着腹部B超、CT和MRI的广泛应用,许多无特征的病人也能被早期检出。Lim等从高血压465例中筛检出原醛症43例(占9.2%)。该症从新生儿至老人均可发病,但好发年龄为30-50岁,其发病率在性别中没有差别,腺瘤多见于女性,男女之比约为1:1.2-1.5,国外报告为1:2.3。 2 病因及病理 2.1 肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤(APA) 1955年由Conn首先描述,故又称Conn综合征,是原醛症主要病因,占70%一80%,绝大多数腺瘤位于一侧,左侧多于右侧,常为单个,仅1%左右为双侧或一侧有两个腺瘤,70%腺瘤见于女性。多数直径l-2cm,包膜完整,切面为桔黄色,均质实性,60%

-70%的腺瘤重量小于6g,光镜下显示为肾上腺皮质球状带、网状带或质密细胞,以及大小不同的“杂合细胞”。“杂合细胞”表现出球状带和束状带细胞的特点,有些腺瘤可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下可见瘤细胞内线粒体嵴为血小板。 2.2 特发性醛固酮增多症(IHA) 占成人原醛症的10% -20%,在儿童原醛症中最常见。其病理变化为双侧肾上腺球状带增生,伴或不伴结节,切面见肾上腺皮质增厚,厚度在0.15cm以上,光镜下可见大量透明细胞增生,多为弥漫性,偶为局灶性。组织学上具有肾上腺被刺激物质,即在人垂体中发现的一种糖蛋白和另一γ促黑素原相关因子,而醛固酮合成酶基因并无突变,但该基因表达增多且酶活性增加。2.3 原发性肾上腺皮质增生(PAH) 约占原醛症的1%。Kater等在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病例,其病理形态上与IHA相似,可为单侧或双侧增生,但生化特征与APA更相似,行肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。 2.4 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA) 又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症(DSH),自1966年Sutherland报告以来,国内也有个例和家系报道。GRA发病年龄轻,有明显的家族发病倾向,为常染色体显性遗传性疾病。本病特点是,外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌,而小剂量地塞米松可

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂(VRAs) 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等,但均有明显的副作用,导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP,使净水(非溶质水)排出增加,达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI),甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述,并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收,维持体液渗透压、血容量、血压等,还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色,这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体,有3种亚型:V1a受体(V1aR)、V1b受体(V1bR)和V2受体(V2R),它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层,通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度,分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩;V1bR位于垂体前叶,介导促肾上腺皮质激素(ACTH)释放;V2受体(V2R)位于肾脏集合管细胞的基底侧膜,通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 (AQP2)磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜,从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达,可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下,当体液渗透压降低至一定水平,血浆AVP水平也相应下调,同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者,虽然存在低渗,但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者,由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限,同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下,心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降,上述激素分泌增加〔2,3〕。而在肝硬化时,脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足,AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者,其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻,提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代,第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效,而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕,且口服生物利用度差,限制了其应用。1993年,Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂,并在健康人体内产生了水排泄作用。

醛固酮在心血管疾病的作用

醛固酮在心血管疾病的作用 在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯,而到30年后依普利酮才合成并应用临床,醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识,本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。 醛固酮损伤内皮功能 人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍,其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍,给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。 研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍,表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠,结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍,而且雄性表现的较重,其原因不清楚。 醛固酮产生心肌损伤

动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加(采用坏死分数评定法),应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型,再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果:在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异,表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。 在一项中度心衰患者的临床试验中,左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善,进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果:醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。 醛固酮导致心室纤维化 一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善(4-18%)。胶原标志物降低也达到统计学意义,并且与心梗后舒张末容积指数具有相关

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段,是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现,它是老年人群主要疾病,50岁时患病率仅1%,而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展,但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高,而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入,内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1.内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂,它与蛇毒sarafotoxin有同源性,是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员,该家族包括ET-1、ET-2和ET-3,它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1,但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下,首先生成一个大的前体肽prepro-ET,后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导,ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多,而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同,ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小,但在病理状态下,在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达,可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中,ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素,而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成,内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性,促进细胞因子释放,刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成,ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常,引起心室再灌注心律失常。 2.内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下,如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时,内皮素的组织表达增加,血浆水平增高,心肌

酶反应与酶抑制剂

酶反应与酶抑制剂 2.1 酶反应 酶是生物体内化学反应的催化剂,象细菌这样简单的生物,细胞内大约有3000种酶,分别催化3000种不同化学变化。 在生命活动中,有时在瞬间要消耗巨大能量。动物在原野奔腾追逐,禽鸟在高空展翅翱翔,伴随着肌肉迅速收缩,需要代谢反应迅速进行,将储存的能量高速释放,酶在这里起提高反应速率的催化作用。如果没有酶的帮助,我们一次进餐得化上50年的时间才能消化完毕,而在酶的帮助下,要不了几个小时,肚子又饿了。糖或脂肪氧化会产生能量,把糖或脂肪放在空气里燃烧,氧化作用很快完成,热量一下释放出来。这样的反应如果在体内进行,放热产生高温,会损伤机体。因此,在生命活动中,氧化作用必须缓慢进行,以便最有效地利用能量;同时热量必须温和地放出,以便长期保持一定的体温。所以代谢分解必须和燃烧有所不同,代谢分解每步反应由不同的酶催化。我们摄取食物后消化,由一系列酶催化分解,酶由体内各个部分分泌。唾液和胰腺分泌淀粉酶,化解淀粉;胃分泌蛋白酶;肠分泌蛋白酶和糜蛋白酶,水解蛋白质。肠还释放脂酶,水解脂肪,于是食物从大分子分级分解成小分子。当食物变成单糖,氨基酸,脂酸后,便在肠壁吸收,渗入到血流,运输到各种组织。 当食物代谢分解释放的能量有盈余时,酶的催化作用又促使产生一些化学物质,把能量暂时储存起来,而当需用时,又可迅速释出。例如三磷酸腺苷(A TP )即为能量储存物质,分子内有3个磷酸基,在分解而裂去一个磷酸基时,可释出33千焦能量,变为二磷酸腺苷(ADP )。同样,二磷酸腺苷再水解,脱去一个磷酸基,变成单磷酸腺苷,又可释出33千焦能量,但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时,只释出12.5千焦能量。 2.2 青霉素 许多药物的作用机理,在于抑制酶的催化作用,从而干扰生命活动。这种药物的结构,可能与酶反应的底物的结构相似。青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用,是由于干扰细菌合成细胞壁。细菌依赖着细胞壁保护其细胞,细胞壁由一些多糖链和多肽链交织而成。在交织构成过程中,一条包括由D -丙氨酰-D -丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸组成的肽链上,这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化。青霉素和头孢菌素的构象和D -丙氨酰-D -丙氨酸的构象十分相象,因之青霉素正好适应D -丙氨酰-D -丙氨酸在酶上的作用部位。而药物与酶分子作用部位的结合,意味着占有这部位而排斥了丙氨酸二肽的结合,这样就干扰了肽链的交织,从而阻止了细胞壁的构成,于是危及细菌的生长。这作用称为代谢拮抗(Biological antagonism ),丙氨酸肽链是代谢物,青霉素是拮抗物。拮抗物( Antaganist )与代谢物(Metabilite )间存在一定构象关系。青霉素和头孢菌素的半合成类似物中,也存在类似构效关系,只有构象与前述青霉素或D -丙氨酰-D -丙氨酸相似的,才有抑菌作用。 S C H 3C H 3 N C O C O O H C O N H R C H 3N H C O O H C O N H 2 C H 3 A -P -P -P +H 2O P -O H +33K g A -P -P +H 2O A -P A -P ++P -O H P -O H +33K g H 2O +12.5K g A++A -P -P

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究,其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年,人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究,并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下: 一、ALD的合成、代谢和生理功能 ALD是一种甾体类盐皮质激素,其分泌来自两条途径:一是经典的RAAS系统,另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后,通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合,调节特异性mRNA 转录,最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein,AIP):包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等,从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等,并参与组织修复,调节水、电解质和血容量。 二、ALD在慢性心衰的病理生理机制 充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活,ALD合成分泌增加,且与心衰严重程度成正比,短期内可以增加心排量,起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化,加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄,加重低钾、低镁血症,增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化,导致心室重构,血管壁增厚,大动脉顺应性降低,心脏功能恶化,使组织传导不均一,引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取,使细胞外儿茶酚胺增加,加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用,特别是对心肌细胞外基质。因此,ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。 三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石,短期使用A CEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现,长期应用 ACEI 后,循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低,即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释,研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此,如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂,进一步抑制醛固酮的有害作用,将在心衰治疗中具有重要意义。

醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰疗效及安全性的Meta分析

第36卷第4期 2015年7月 武汉大学学报(医学版) Medical Journal of Wuhan University Vol.36No.4 Jul,2015 课题来源:国家自然科学基金资助项目(编号:81270304;81420108004) 作者简介:何倩雯,女,1989-,医学博士生,主要从事心衰的研究 通讯作者:王扬淦,男,1963-,医学博士,教授,博士生导师,主要从事心衰及心律失常的研究 DOI:10.14188/j.1671-8852.2015.04.041文章编号 1671-8852(2015)04-0668-05醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰 疗效及安全性的Meta分析 何倩雯1 文印宪2 冯 英1 周 游1 王扬淦1 武汉大学中南医院1心血管内科,2骨科 湖北 武汉 430071 摘要 目的:对醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的疗效及安全性进行Meta分析。方法:计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP、CBM数据库,查找醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的随机对照试验。由两位研究者独立筛选文献、提取资料、评价方法学质量后,采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果:共纳入10个研究,共计4 376例患者。Meta分析结果显示,醛固酮受体拮抗剂能显著改善舒张性心衰患者的临床疗效[RR=1.41,95%CI(1.16,1.71),P=0.000 5]、运动耐量[6min步行距离:MD=69.86,95%CI(3.42,136.31),P=0.04]和左室舒张功能[E/E’值:MD=-2.22,95%CI(-3.57,-0.86),P=0.001],降低血浆BNP水平[MD=-82.47,95%CI(-91.92,-73.02),P<0.000 01]和Ⅲ型胶原蛋白氨基端多肽水平[MD=-0.87,95%CI(-1.46,-0.27),P=0.004]。结论:当前证据显示,醛固酮受体拮抗剂能使舒张性心衰患者明显受益。 关键词 舒张性心衰;射血分数保留的心衰;醛固酮受体拮抗剂;Meta分析 中图分类号 R541.6 文献标识码 A  Efficacy and Safety of Aldosterone Receptor Antagonists in the Treatment of Diastolic Heart Failure:A Meta-Analysis HE Qianwen1,WEN Yinxian2,FENG Ying1,ZHOU You1,WANG Yanggan11 Dept.of Cardiology,2 Dept.of Orthopedic Surgery,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,China Abstract Objective:To systematically evaluate the efficacy and safety of aldosterone receptor antago-nists(ARAs)in patients with diastolic heart failure(DHF).Methods:PubMed,EMbase,theCochrane Library,CNKI,WanFang Data,VIP,and CBM were searched for randomized con-trolled trials investigating the effects of ARAs in DHF patients.Two reviewers independentlyscreened the literature,extracted data,and assessed the methodological quality of included stud-ies.The meta-analysis was conducted by using RevMan 5.2software.Results:Ten studies invol-ving 4 376patients were included in the meta-analysis.ARAs administration resulted in a signifi-cant improvement of efficacy(RR=1.41,95%CI[1.16,1.71],P=0.000 5),exercise capacity(MDof 6-minute walk distance=69.86,95%CI[3.42,136.31],P=0.04)and diastolic function(MDof E/E’ratio=-2.22,95%CI[-3.57,-0.86],P=0.001)in DHF patients.In addi-tion,ARAs decreased the serum BNP level(MD=-82.47,95%CI[-91.92,-73.02],P<

原发性醛固酮

原发性醛固酮增多症 一、临床病例分析 运用原发性醛固酮增多症病例,总结临床特点,引出疾病“原发性醛固酮增多症” 二、原发性醛固酮增多症的发病机制和临床表现 醛固酮的分泌调节和生理作用: 原发性醛固酮增多症的临床表现:高血压、低血钾、碱血症、肾脏表现、唐尿量异常或糖尿病、心血管并发症 三、原发性醛固酮增多症的分类及临床特点: 醛固酮瘤(aldosterone producing adenoma, APA):又称Conn综合征,单发腺瘤占90%,直径多小于3cm,平均1.8cm。生化改变典型。 特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism, IHA):特征性病理改变为双侧肾上腺皮质增生,可为弥漫性或局限性,患者对肾素-血管紧张素反应增强,立位时,肾素轻微增高,醛固酮增多。 单侧肾上腺结节增生性原醛症(primary hyperaldosteronism caused by unilateral nodular adrenal hyperplasia):血压、血钾、血尿醛固酮、右心室肥厚发生率等介于醛固酮瘤组和双侧肾上腺结节之间。手术切除后血钾和醛固酮多恢复正常,血压半数恢复正常。 家族性醛固酮增多症(familial hyperaldosteronism, FHA) Ⅰ型:糖皮质激素可治性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA),常染色体显性遗传,融合基因,由11β-羟化酶缺乏症和醛固酮合成酶.青年起病,肾上腺呈结节性增生。 Ⅱ型:表现为肾上腺增生或腺瘤,有家族史,不能被地塞米松抑制,无融合基因存在原发性肾上腺皮质增生(primary adrenal hyperplasia, PAH):双侧肾上腺球状带增生,与特醛相似,但生化改变与醛固酮瘤相似,对醛固酮治疗反应好,肾上腺单侧或次全切除疗效显著。 分泌醛固酮的肾上腺癌(aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma):占原醛1%,特点(1)肿瘤大,直径大于3cm;(2)同时分泌糖皮质激素和性激素;(3)严重低血钾和碱中毒,明显高醛固酮血症;(4)肿瘤切除易复发。 异位分泌醛固酮肿瘤:少见,可发生于肾、卵巢、睾丸肿瘤 四、原发性醛固酮增多症的诊断步骤: (1)哪些情况需要进行原发性醛固酮增多症筛查: Hypertension and hypokalemia Resistant hypertension Adrenal incidentaloma and hypertension Onset of hypertension at a young age (<20 y) Severe hypertension (≥ 160 mm Hg systolic or ≥ 100mm Hg diastolic) Whenever considering secondary hypertension Cardiovascular events at less than 40 years all hypertensive first-degree relatives of patients with PA (2)筛查方法: 测定醛固酮/肾素比值(aldostemneto renin ratio,ARR), (3)确诊实验方法: Intravenous Saline Infusion Test oral sodium loading Test fludrocortisone suppression Test captopril challenge Test (4)分型检查方法 超声 CT Adrenal venous sampling (A VS)

醛固酮受体拮抗剂的临床应用

醛固酮受体拮抗剂的临床应用 1. 醛固酮的合成 醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素,组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成,醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先,发现心血管局部有肾素mRNA的表达,并不受全身RAAS影响,尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l(ATl)与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后,在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因(CYPH份),并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外,醛固酮的产生还受到很多因素的调节,如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等,因此血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)均不能完全阻断醛固酮的产生,这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。 2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用 醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合,引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统,MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后,在细胞核内形成了MR-MR的二聚体,二聚体和DNA上的激素反应元件(HRE)相结合,诱导目标基因的转录,进而产生一系列生理反应。 2.1.钠水储留。 2.2.醛固酮可以促进胶原合成,局部胶原沉积,包绕心肌纤维,从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。 AngII具有较强的致心肌纤维化作用,它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞,引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II(AngII)受体,使AngII 效应增强,激活三磷酸肌醇(IPIII)途径,使c-fos, c-jun基因表达,胶原生成增多,导致心肌纤维化。同时,在心肌纤维化过程中,醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用:一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成,另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性,使AngII进一步增加,后者进一步增加醛固酮合成。同时,醛固酮尚可使AT1受体上调,增加组织对AngII的结合,使AngII的生物学效应增强。 2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。 慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶(NADPH)的表达,促进超氧负离子的产生,超

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