羧酸与胺的缩合酰化反应
王露
化工与制药专业 1105班学号110150151
指导教师刘雪凌老师
摘要
合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化
前言
药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法
羧酸与胺的缩合酰化反应
氨或胺与酰卤的酰化反应
氨或胺与酸酐的酰化反应
其他缩合方法
酯交换为酰胺
氰基转化为酰胺
羧酸与胺的缩合酰化反应
1羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:
90o C
1.1混合酸酐法
1.1.1混合酸酐法（一）
氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min
91%
NMM, DMF
r.t.
33%
1.1.2混合酸酐法 (二)
羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI 或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法【2】。
-OTf2
CH3NO2, 10o C
CBMIT
1.1.3混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其
与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应【6】。
1.1.4混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。
1.2碳二亚胺类缩合剂法
1.2.1碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
EDC 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b)【4】.
1.2.2碳二亚胺类缩合剂法（二）
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。
DMAP4-PPY
HOSu
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻
大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）【5】。
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA, Hunig base）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化【2】。用DCC缩合法合成酰胺
用DIC缩合法合成酰胺
用EDC缩合法合成酰胺
1.3鎓盐类的缩合剂法
1.3.1鎓盐类的缩合剂法（一）
碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：
一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等【3】。
这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价格极其昂贵【1】。
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其反应机理。
1.3.2鎓盐类的缩合剂法（二）
鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyBOP）所代替【7】。
在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。
用BOP为缩合剂合成酰胺:
用PyBOP为缩合剂合成酰胺:
2有机磷类缩合剂【４】
多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。
DPPA
N 3
S MPTA
Crystalline,stable
EtO CN
O DECP N P O N
Cl O
O
O O
Ph
Cl
O Ph PhO
3
O PhO https://www.doczj.com/doc/1f803844.html,mmun.1993,23,349
DPP-Cl
BOP-Cl
在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP 常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl 特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。
N P O N
Cl
O
O
O
O
BOP-Cl
R
OH
O
+
N
O
O R N
O O
O
另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，
常用DMF 做反应溶剂。
应用DPP-Cl 为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC 只有15%的收率, 但用DPP-Cl 可以得到94%收率:
COOH
P
O Ph
Ph Ph
NH 2
Et 3N,rt,12h
O N H
Ph
Synthesis 1980,385
用DPPA 为缩合剂合成酰胺：
N O
O
+
P MeO
H 3C
H 2N
N O
O
P MeO
2
CH 3
HN DPPA/DMF 0O C for 2hr,then rt.for overnight
用BOP-Cl 为缩合剂合成酰胺：
O
HO
O
2
+
O NH
3其它缩合剂【３】
三苯基磷-多卤代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997,
5359)等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。 用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺
CO 2H
+
*
NH 2
PPh ,CBr ,NEt O N H
*
373839
有报道用DMTMM 为缩合剂, 反应可以在醇或水中反应:
N N
N
Cl
MeO
MeO
O
N
rt,30min
N
N
MeO
O Cl -
DMTMM,rt 12
h O 2
N
COOH
PhNH
2
O 2N
CONHP
h
92%
MeOH or water
T etrahedr on 2001,1551-1558
用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺
OH
O +
H 2N
O N H
CCl COCCl ,PPh ,DCM
-78'C to r.t.95%
用三苯基磷-NBS 合成酰胺
Ph 3P
N
O
Ph 3O
R O
Br
-NHS
NH 2
HO
pyridine,-25'C
HO
HN
O
Ph 398%
结论
通过以上文献综述，不难发现：
合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸与胺的缩合酰化反应的方法有很多，有混合酸酐法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。碳二亚胺类缩合剂法：缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛【1】。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。在酰化反应中，一定要保持无水，因为酰化反应用的酰化试剂一般是酰氯或者酸酐，酸酐和酰氯都会和水反应，酸酐跟水反应生成相应的羧酸，酰氯跟水反应生成相应的羧酸和盐酸，所以酰化反应要保持无水【6】。
参考文献
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[2]早晨,《药物合成的有机化学》简介[J]；华西药学杂志；1986年03期
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Asymmetry 2001, 12(13): 1907-1912.
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[5];药物合成[J];四川大学学报（医学版）;1980年04期.
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[7]梁诚;《医药化工》[J];2005 (4);21～23.
第四章酰化技术 本章教学设计 工作任务 通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务: 1、围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品; 2、围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品; 3、围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。 学习目标 1、掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用; 2、掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法; 3、掌握生产中操作及注意事项; 4、掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产中的应用及注意事项 5、理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用; 6、掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用; 7、了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 学时安排 课堂教学10学时 现场教学6学时 实训项目 项目一:对氯苯甲酰苯甲酸的制备 项目二:扑热息痛的制备 项目三:草酸二乙酯的制备
学习目标 ● 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用; ● 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。 ● 掌握生产中操作及注意事项 ● 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 第四章 酰化技术 第一节 概述 一、酰化反应 1． 概念 酰化反应就是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基 就是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。 2． 反应通式 R Z O R S O H Z (式中RCOZ 为酰化剂,Z 代表X,OCOR,OH,OR ˊ,NHR ″等;SH 为被酰化物,S 代表R ˊO 、R ″、Ar 等。)二、常用酰化剂及其活性 ★1.常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律:当酰化剂(RCOZ)中R 基相同时,其酰化能力随Z —的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大)★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序:酰氯 >酸酐 > 羧酸酯 > 羧酸 > 酰胺 三、酰化反应在化学制药中的应用 永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 保护性酰化 第二节 N-酰化 常用酰化剂:羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂与酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂 1、反应过程
一：苯基丙酮还原胺化介绍： 还原胺化是氨与醛或酮缩合以形成亚胺的过程，其随后还原成胺。利用还原胺化从1-苯基-2-丙酮和氨生产苯丙胺。 氨与醛和酮反应形成称为亚胺的化合物（与消除水的缩合反应）。第一步是亲核加成羰基，随后快速质子转移。所得产物，一种有时称为甲醇胺的hemiaminal通常是不稳定的，不能分离。发生第二反应，其中水从hemiaminal中除去并形成亚胺。 胺随后的还原胺通常通过用氢气和合适的氢化催化剂处理或用铝 - 汞汞齐或通过氰基硼氢化钠处理来完成。 二：苯基丙酮催化氢化还原胺化介绍： 通过醛或酮和氨的混合物的催化氢化进行还原胺化导致存在过量氨时伯胺的优势。应使用至少五当量的氨; 较小的量导致形成更多的仲胺。重要的副反应使还原胺化方法复杂化。当伯胺开始积聚时，它可以与中间体亚胺反应形成还原
成仲胺的亚胺。伯胺也可以与起始酮缩合，得到还原成仲胺的亚胺。通过在反应介质中使用大量过量的氨，可以使该副反应最小化。另一个可能的副反应是将羰基还原成羟基（例如，苯基-2-丙酮可以还原成苯基-2-丙醇）。使用苯基-2-丙酮，甲醇溶剂，阮内镍和在轻微过压下通过溶液鼓泡的氨和氢气的混合物在室温还原胺化下对反应介质进行分析，并将苯丙胺产物经反复结晶。（fn.1）由于苯丙胺中少量的杂质，其中以高得多的量发生杂质的反应混合物用于分析。发现的主要杂质是苯丙胺和苄基甲基酮（苯基-2-丙酮），苄基甲基酮苯基异丙基亚胺的席夫碱（亚胺）。该化合物是未被氢化的苯基-2-丙酮和苯丙胺的缩合产物。还原胺联通通常不会产生非常高的伯胺产率，尽管报告苯丙胺的产率高。阮内镍在这方面特别有用，特别是在升高的温度和压力下。用阮内镍在低压下进行的还原胺化作用通常不是非常成功，除非使用大量的催化剂。应该注意的是，在贵金属的还原胺化中，铵盐的存在是必需的; 在没有铵盐的情况下，催化剂被灭活。亚胺的分离及其随后的还原有时被报道比还原胺化更有效，但是通常难以获得高产量的亚胺和不稳定性，反对该方法。衍生自氨的亚胺倾向于不稳定 - 即使用水也经常迅速水解产生羰基化合物，并且通常易于聚合。 三：苯基丙酮与阮内镍的高压还原胺化工艺步骤：
胺碘酮治疗中不良反应的预防和处理 来源: 中国医学前沿杂志作者：史瑾，孙英贤 单位：入站时间：2009-09-07 11:10:00 胺碘酮为广谱抗心律失常药物，能阻断钾通道，延长复极，主要用于各种室上性和室性快速性心律失常的治疗，能够有效预防和控制房颤及室颤的发生。其半衰期具有明显个体差异约2O～100天，平均58天，可以通过口服和静脉途径给药。过去认为该药疗效满意，尤其对于顽固性、恶性心律失常，毒性低，安全可靠，被认为是比较理想的抗心律失常药。但随着临床上的广泛使用，发现长期应用胺碘酮可以出现多种器官的毒性反应，报道胺碘酮不良反应发生率有较大差异，约30%～93%，这些差异可能是由于所治疗患者的临床特点、用药剂量、严重程度、随访时间、毒副反应的定义各作者彼此不同之故。主要有心脏毒性、肺毒性、甲状腺毒性和肝功能障碍等．但是，只有10%左右的人因严重不良反应需要停药。近年来，越来越多的研究证明，小剂量胺碘酮不仅能有效的控制心律失常，而且能降低心律失常死亡率，但是仍可以引起相当的副作用。为了更好地发挥药物的疗效，防止重要器官的损害，现简要介绍其严重的不良反应及防治。 1 肺毒性 肺毒性是本药最严重的不良反应之一，早期研究发生率约为2%～17%[1-2]，新近meta-分析表明应用小剂量（＜ 300 mg/d）发病率约1%[3]。已有报道过敏性肺炎、肺泡性/间质性肺炎或肺纤维化、胸膜炎、闭塞性细支气管炎引起肺炎的病例，多见于＞ 4OO mg/d的长期治疗者。据报道，长期应用此药，患者可发生肺纤维化，呈进行性发展，病程短，平均病程3～5年，预后不良，甚至死亡。其发病机制可能与药物剂量有关，也可能与对本品过敏有关所致，还有人认为本品对肺有直接损害。 1.1 诊断 实际上，患者在使用该药治疗期间，尤其在用药数月或数年后，出现呼吸道症状，如进行性活动后呼吸困难(劳累时尤甚)、咳嗽(痰多或干咳)、胸痛等，应注意其致肺纤维化和诱发间质性肺炎
第七章 多环芳烃 1、 联苯及其衍生物 2、 稠环芳烃：萘、蒽、菲及其衍生物的结构和化学性质 1、 芳香体系与休克尔规则 基本要求： 1.熟练掌握稠环芳烃萘蒽等衍生物的命名。 2.熟练掌握萘的化学性质及萘环上亲电取代产物的定位规律。 3.掌握H ückel 规则，理解芳香性的概念，能应用H ückel 规则判断环状化合物的芳香性。 分子中含有多个苯环的烃称作多环芳烃。多环芳烃可分如下三种： 联苯和联多苯类：这类多环芳烃分子中有两个或两个以上的苯环直接以单键相联结。 稠环芳烃：这类多环芳烃分子中有两个或两个以上的苯环以共用两个碳原子的方式相互稠合。 多苯代脂肪类：这类多环芳烃可看作是脂肪烃中两个或两个以上的氢原子被苯基取代。 7.1联苯及其衍生物 联苯是两个苯环通过单键直接连接起来的二环芳烃。 其结构为： 联苯为无色晶体，熔点70℃，沸点254℃。不溶于水而溶于有机溶剂。因其沸点高和具有很好的热稳定性，所以工业上常用它作热传导介质（热载体）。 联苯的化学性质与苯相似，在两个苯环上均可发生磺化、硝化等取代反应。联苯环上碳原子的位置采用下列所示的编号来表示： 联苯可看作是苯的一个氢原子被苯基取代，而苯基是邻对位定位基，所以，当联苯发生取代反应时，取代基进入苯的对邻位和对位。但由于邻位上的空间位阻较大，主要生成对位产物。 7.2稠环芳烃 有多个苯环共用两个或多个碳原子稠合而成的芳烃称为稠环芳烃。简单的稠环芳烃如萘、蒽、菲等。稠环芳烃最重要的是萘。 7.2.1萘(naphthalene) 萘的结构:平面结构，所有的碳原子都是sp 2杂化的，是大π键体系。 分子中十个碳原子不是等同的，为了区别，对其编号如下： 萘的一元取代物只有两种，二元取代物两取代基相同时有10种，不同时有14种。 萘的物理性质：萘是白色晶体，熔点80.5℃，沸点218℃，有特殊气味，易升华，不溶于水，易溶于热的气醇及乙醚，常用作防柱剂。萘在染料合成中应用很广，大部分用于制造邻苯二甲酸酐。 12345678109αβααα βββ1、4、5、8位又称为 位αβ2、3、6、7位又称为 位电荷密度αβ>
羧酸与胺的缩合酰化反应 王露 化工与制药专业 1105班学号110150151 指导教师刘雪凌老师 摘要 合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。 关键词：合成酰化活化
前言 药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 羧酸与胺的缩合酰化反应 1羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】: 90o C 1.1混合酸酐法 1.1.1混合酸酐法（一） 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min 91%
:还原胺化反应的定义: 还原胺化反应，又称鲍奇还原（Borch reduction ，区别于 伯奇Birch还原反应），是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。将羰基跟胺反应生成亚胺（席夫碱），然后用硼氢化钠 或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行，因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应，另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好，因为氰基的吸电诱导效应削 弱了硼氢键的活性，使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基，从而避免了副反应的发生。 还原胺化反应结束，后处理后我们得到的是外消体DL型甲 基苯丙胺。而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差 很多，药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象，而与纯度无关。正如人的左右手是各自的镜像一样，虽然外形一样，但其实是相反的，两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。由于甲基苯丙胺有一个手性中心，它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式，也就是D型与L型，其 中D型与L型各占一半。（按取代基的先后顺序来分是R型和S型，按与平面偏振光的作用来分是D型和L型，L是左旋，用-标识，D为右旋，用+标识，一般使用D型作为拆分剂）。因为平面的苯基丙酮一亚甲胺没有手性，因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有着
完全不同的生物效应，虽然它们看上去是一样的，在分子含量、结构以及外观上并没有区别，可以说完全一样，只是在紫外线的照射下，反射回来的光偏向不一样，往左偏的是 “ L型甲基苯丙胺”，往右偏的是“ D型甲基苯丙胺”。但它们的作用形式并不总是一样的，主要在药效上不同。其中D 型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用，而L型甲基苯丙胺的兴奋 作用很弱，D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易，因为它手性中心上没有酸性氢。 二：酒石酸的性质与用途介绍： 中文名：酒石酸 夕卜文名:tartaric acid 分子质量：150.09 CAS号:87-69-4 , 526-83-0 简称:TA 状态:单斜晶体(无水) 英文别名：2,3-Dihydroxybutanedioic acid 熔点：171-174 密度：1.7598 (20) 折光率：1.4955 溶解度：溶于水、丙酮、乙醇 存在：酒石酸在水中溶解度：右旋酒石酸139，左旋酒石酸139，内消旋酒石酸125,外消旋酒石酸20.6。
常见合成酰胺的方法 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应 羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺: 90o C 混合酸酐法 (一) 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min 91%
NMM, DMF r.t. 33% 混合酸酐法 (二) 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI 或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。 -OTf2 CH3NO2, 10o C CBMIT 混合酸酐法 (三) 磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其
各类药物的不良反应
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各类药物的不良反应 (一)青霉素类 1 毒性反应鞘内注射或全身大剂量应用时易发生。主要表现为神经系统反应(青霉素脑病），肌痉挛;抽搐；脑反射增强；昏迷;偶有精神病发作。 2 变态反应居首位。各种反应过敏性休克，哮喘，血清型反应，间质性肾炎,嗜酸性粒细胞增多症和肺部浸润及过敏性血管炎致颅内压增高较罕见。 ?３赫氏反应 ? 4 二重感染? （二)头孢类 1 过敏反应常见表现。?? 2 胃肠道反应 ? 3 菌群失调与二重感染,第二;第三代为甚。 ? 4 肝毒性多数剂量应用可致转胺酶升高。 5 造血系统偶致红细胞;白细胞；血小板减少。? 6 肾损害以头孢噻啶的肾损害较为显著。偶可致血尿素氮;血肌酐值升高；少尿；蛋白尿等；与高效利尿药或氨基苷类合用可增加肾损害． ? 7 凝血功能障碍所有的头孢类均可抑制肠道菌群产生维生素K的功能,具有潜在的致出血作用。 ８双硫醒样反应。 (三）氨基糖苷类?１耳毒性前庭功能失调，按损害大小排序：卡那霉素＞链霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素。目前实验证实奈替米星的耳毒性最小。与耳毒性药物合用可加重损害。 发生机制:内耳淋巴液中因为浓度过高,致使毛细胞受损害,先影响高频听力，逐渐导致全聋。?? 2肾毒性主要损害近端身曲管。常用剂量时其毒性大小：卡那霉素和西梭霉素＞庆大霉素和阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。与肾毒性药物合用可加重损害。 机制：因为与肾组织亲和力较高,选择性的积聚于身皮质和髓质，特别是肾皮质。? 3 神经几肌肉阻滞作用引起心肌抑制,血压下降，呼吸哀竭。可用钙剂和新斯的明对抗,以卡那霉素和链霉素多见，其他也不除外,患者肌无力或与肌松药联合用更易发生。 ? 4 其他过敏反应，血象变化,（如嗜酸性粒细胞增多；中性粒细胞减少;血小板减少)肝酶增高；面部及四肢肌肉麻木，周围神经类,视力模糊，脂肪性腹泻，菌群失调和二重感染。? （四)四环素类 ? 1 消化道反应除一般症状外，可发生食管溃疡。 2 肝损害长期口服或较大剂量静滴时可引起肝损害。??３肾损害正常
一.还原胺化 还原胺化主要有一般化合物的还原法及直接的还原胺化法。 1.C-N化合物还原法 硝基化合物、亚硝基化合物、肟、腈、酰胺、偶氮化合物、氧化偶氮化合物、氢化偶氮化合物等均可经还原得到胺类。 (1).硝基及亚硝基的还原 硝基和亚硝基化合物的还原较易进行，主要有化学还原法和催化加氢还原法。 化学还原法根据催化剂的不同，又分为铁屑还原，含硫化合物的还原，碱性介质中的锌粉还原等。 铁屑还原法的适用范围较广，凡能与铁泥分离的芳胺皆可采用此法，其还原过程包括还原反应、还原产物的分离与精制、芳胺废水与铁泥处理等几个基本步骤。对于容易随水蒸气蒸出的芳胺如苯胺、邻（对）
甲苯胺、邻（对）氯苯胺等都可采用水蒸气蒸馏法将产物与铁泥分离；对于易溶于水且可蒸馏的芳胺如间（对）苯二胺、2，4-二氨基甲苯等，可用过滤法先除去铁泥，再浓缩滤液，进行真空蒸馏，得到芳胺；能溶于热水的芳胺如邻苯二胺、邻氨基苯酚、对氨基苯酚等，用热过滤法与铁泥分离，冷却滤液即可析出产物；对含有磺基或羧基等水溶性基团的芳胺，如1-氨基萘-8-磺酸（周位酸）、1-氨基萘-5-磺酸等，可将还原产物中和至碱性，使氨基磺酸溶解，滤去铁泥，再用酸化或盐析法析出产品，难溶于水而挥发性又小的芳胺，例如1-萘胺，在还原后用溶剂将芳胺从铁泥中萃取出来。 铁屑还原法中产生大量含胺废水，必须进行处理、回收。例如在硝基苯用铁屑还原过程中会产生大量含苯胺废水（约含4%苯胺），一部分可加入到还原锅中循环使用，其余的要先用硝基苯萃取。萃取后含苯胺的硝基苯可作为还原的原料使用；废水中的苯胺和硝基苯的含量分别降为0.2%和0.1%以下。此后还必须经过生化处理，才可排放。铁泥的利用途径之一是制铁红颜料。 含硫化合物的还原主要包括硫化碱类，如硫化钠、硫氢化铵、多硫化铵，这类反应称为齐宁反应(Zinin)，
各类药物的不良反应 （一）青霉素类 1 毒性反应鞘内注射或全身大剂量应用时易发生。主要表现为神经系统反应（青霉素脑病），肌痉挛；抽搐；脑反射增强；昏迷；偶有精神病发作。 2 变态反应居首位。各种反应过敏性休克，哮喘，血清型反应，间质性肾炎，嗜酸性粒细胞增多症和肺部浸润及过敏性血管炎致颅内压增高较罕见。 3 赫氏反应 4 二重感染 （二）头孢类 1 过敏反应常见表现。 2 胃肠道反应 3 菌群失调与二重感染，第二；第三代为甚。 4 肝毒性多数剂量应用可致转胺酶升高。 5 造血系统偶致红细胞；白细胞；血小板减少。 6 肾损害以头孢噻啶的肾损害较为显著。偶可致血尿素氮；血肌酐值升高；少尿；蛋白尿等；与高效利尿药或氨基苷类合用可增加肾损害. 7 凝血功能障碍所有的头孢类均可抑制肠道菌群产生维生素K的功能，具有潜在的致出血作用。 8 双硫醒样反应。 （三）氨基糖苷类 1 耳毒性前庭功能失调，按损害大小排序：卡那霉素＞链霉素＞西梭霉素＞庆大霉素＞妥布霉素。目前实验证实奈替米星的耳毒性最小。与耳毒性药物合用可加重损害。 发生机制：内耳淋巴液中因为浓度过高，致使毛细胞受损害，先影响高频听力，逐渐导致全聋。 2 肾毒性主要损害近端身曲管。常用剂量时其毒性大小：卡那霉素和西梭霉素＞庆大霉素和阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。与肾毒性药物合用可加重损害。
机制：因为与肾组织亲和力较高，选择性的积聚于身皮质和髓质，特别是肾皮质。 3 神经几肌肉阻滞作用引起心肌抑制，血压下降，呼吸哀竭。可用钙剂和新斯的明对抗，以卡那霉素和链霉素多见，其他也不除外，患者肌无力或与肌松药联合用更易发生。 4 其他过敏反应，血象变化，（如嗜酸性粒细胞增多；中性粒细胞减少；血小板减少）肝酶增高；面部及四肢肌肉麻木，周围神经类，视力模糊，脂肪性腹泻，菌群失调和二重感染。 （四）四环素类 1 消化道反应除一般症状外，可发生食管溃疡。 2 肝损害长期口服或较大剂量静滴时可引起肝损害。 3 肾损害正常应用无不良反应，肾功能不全者易发生血尿素氮和肌酐升高。 4 可沉积牙齿引起牙齿黄染可通过胎盘和乳汁，影响婴儿骨发育，孕妇授乳妇女和8岁以下儿童禁用。 5 局部刺激症状 6 二重感染 7 过敏反应可诱发红斑狼疮或狼疮细胞阳性和一般过敏反应。 8 可生成差向四环素，服用后产生范康尼氏综和症，表现：恶心；呕吐，蛋白尿；糖尿和氨基酸尿；产生肾小管性酸中毒。 9 神经系统损害少见，偶可致良性颅内压升高。 （五）氯霉素 1 再生障碍性贫血难逆转，但少见。 2 红细胞生长抑制较多见，与剂量，疗程有关；周围血象是明显贫血，伴有血小板和白细胞减少。 3 白血病儿童或50岁以上老年患者多见。 4 灰缨综合征：早产儿及新生儿中采用大剂量后引起的全身循环哀竭。 5 视神经炎症甚至失明，长期大剂量用可发生，可引起听力障碍，共济失调，
1简介 向有机物分子中引入氨基(-NH2)生成胺的反应过程，有时也称氨解。最常用的胺化剂是氨水、氨气和液氨，有时也用碳酸氢铵、尿素、伯胺和仲胺等。 2过程类型 胺化的类型很多，最重要的有： ①卤化物的胺化通常用氨水作胺化剂，反应在高温、高压下进行。芳环上的卤素不够活泼时要用铜盐作催化剂，如从2-氯蒽醌制2-氨基蒽醌。脂链上的卤素以及芳环上被邻位或对位硝基活化了的卤素可不用催化剂，前者如二氯乙烷胺化制乙二胺，后者如邻硝基氯 ②醇或酚的胺化易挥发的醇或酚可用氨气在催化剂存在下在气相和高温、高压下胺化，例如：甲醇胺化得一甲胺、二甲胺和三甲胺（采用硅酸铝或磷酸铝催化剂）；苯酚胺化得苯胺（采用硅酸铝催化剂）。难挥发的醇或酚可用氨水在液相和高温、高压下胺化，如用亚硫酸铵催化剂，从辛醇制辛胺,从2-萘酚-1-磺酸制2-萘胺-1-磺酸（吐氏酸）。 ③芳磺酸盐的胺化主要用于蒽醌系,如蒽醌-2,6-二磺酸与氨水在高温、高压下胺化得2，6－二氨基蒽醌。为防止生成的亚硫酸盐的还原作用，反应物中要加入温和氧化剂间硝基苯磺酸。 ④羰基化合物的氢化胺化在催化剂和氢的存在下利用氨或胺可使醛、酮或羧酸转化为胺。如用镍-铜-白土的气相接触催化剂从丙酮制异丙胺： (CH3)2CO+NH3+H2─→(CH3)2CHNH2+H2O 又如脂肪酸与氨液相高温胺化得脂肪腈，加氢得脂肪胺： ⑤加成胺化只限于高度活泼化合物的胺化，如： (CH3)2NH+CH2=CHCN─→(CH3)2NCH2CH2CN 3过程特点 氨水是应用最广的胺化剂，优点是操作方便、普遍适用，能溶解铜催化剂，在高温时，对被胺化物有一定溶解度。用氨水胺化时，为了避免生成仲胺、叔胺以及水解生成羟基化合物等副反应，氨水一般要过量许多倍，过量的氨还可以防止卤化物胺化时生成的氯化铵对设备的腐蚀。氨气用于气相接触催化胺化，要用催化剂并在高温、高压下进行。胺化是放热反应，加成胺化在常压液相低温进行，需要冷却。高温胺化时为了补偿热损失，需要加热或将反应物预热。用芳伯胺作胺化剂时只生成仲胺，例如：从苯胺制二苯胺；从苯胺与2-萘酚制2-苯基萘胺（橡胶防老剂丁）；这些反应都在酸性催化剂（见酸碱催化剂）存在下，在液相和高温进行。 4反应器 低温常压胺化时可用搪瓷锅；高温液相胺化时用高压釜或高压管式反应器（连续操作）。卤化物胺化时要用不锈钢材质的反应器。气相接触催化胺化时，常将反应物预热至反应温度，用高压绝热式固定床反应器。
Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2016, 4(2), 11-18 Published Online June 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/1f803844.html,/journal/ssc https://www.doczj.com/doc/1f803844.html,/10.12677/ssc.2016.42002 文章引用: 何永富, 李荣疆. 胺的合成反应综述[J]. 合成化学研究, 2016, 4(2): 11-18. The Summary of the Synthesis of Amines Yongfu He, Rongjiang Li Hangzhou Yuanchang Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd., Hangzhou Zhejiang Received: Sep. 30th , 2016; accepted: Oct. 16th , 2016; published: Oct. 19th , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/1f803844.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Amines, as a class of very effective drug functional groups, exist on most pharmaceutical struc-tures. In this paper, we summarize the main methods for the synthesis of existing amines, and ex-plore the methods for the synthesis of novel amines. Keywords Amine, Amino, Synthesis of Amines 胺的合成反应综述 何永富，李荣疆 杭州源昶医药科技有限公司，浙江 杭州 收稿日期：2016年9月30日；录用日期：2016年10月16日；发布日期：2016年10月19日 摘 要 胺作为一类非常有效的药物官能团，存在于大多数药物结构之上。本文总结现有胺的合成的主要方法，以及探索寻找新的胺的合成方法。 Open Access
药品名称: 通用名称：盐酸胺碘酮注射液 英文名称：Amiodarone Hydrochloride injection 商品名称：可达龙 成份: 本品主要成分为盐酸胺碘酮，处方：盐酸胺碘酮150mg，苯甲醇60mg，聚山梨酯80300mg，注射用水加至3.0ml，氮气适量。 适应症: 当不宜口服给药时应用本品治疗严重的心律失常，尤其适用于下列情况： ?房性心律失常伴快速室性心律； ?w-p-w综合征的心动过速； ?严重的室性心律失常； ?体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏。 规格: 3ml：0.15g 由于药学原因，500ml中少于2安瓿注射液的浓度不宜使用。仅用等渗葡萄糖溶液配制。不要向输液中加入任何其他制剂。胺碘酮应尽量通过中心静脉途径给药。可达龙个体差异较大，需要给予负荷剂量来抑制危及生命的心律失常，同时进行精确的剂量调整。通常初始剂量为24小时内给予1000mg可达龙，可以按照下表的用法给药。 可达龙注射液推荐剂量第一个24小时。 第一个24h后，维持滴注速度0.5mg/min（720mg/24h），浓度在1-6mg/ml（可达龙注射液浓度超过2mg/ml，需通过中央静脉导管给药），需持续滴注。当发生室颤或血流动力学不稳定的室速，可以追加可达龙注射液150mg，溶于100ml的葡萄糖溶液给药。需10min 绐药以减少低血压的发生。维持滴注的速度可以增加以有效抑制心律失常。 第一个24h的剂量可以根据病人个体化给药，然而，在临床对照研究中，每日平均剂量在2100mg以上，与增加低血压的危险性相关。 初始滴注速度需不超过30mg/min。 基于可达龙注射液临床研究经验，无论病人的年龄，肾功能，左室功能如何，维持滴注达0.5mg/min能谨慎地持续2至3周。病人接受可达龙注射液超过3周的经验有限。 可达龙注射液应尽可能通过中央静脉导管滴注。可达龙注射液于5%葡萄糖溶液中，浓度超过3mg/ml时，会增加外周静脉炎的发生，如果浓度在2.5mg/ml以下，出现上述情况较少。所以如需静脉滴注超过1小时的，可达龙注射液浓度不应超过2mg/ml.除非使用中央静脉导管。 在应用pvc材料或器材时，胺碘酮溶液可使酞酸二乙酯（DEHP）释放到溶液中，为了减少病人接触DEHP，建议应用不含DEHP的pvc或玻璃器具，于应用前临时配制和稀释可达龙的输注溶液。
第 七 章 甾体类化合物 甾体——化学结构中都具有甾体母核----环戊烷骈多氢菲。 甾体类在结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。甾类是通过甲戊二羟酸的生物合成途径转化而来。 天然甾类化合物的分类 C 21甾: 是含有21个碳的甾体衍生物。以孕甾烷或其异构体为基本骨架。 C 5、C 6——多具双键 C 17 ——多为α-构型,少为β-构型 C 20——可有>C=O 、-OH C 11——可有α-OH C-3、8、12、14、17、20——可能有β-OH 强心苷 ： 是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。 海洋甾体化合物 ：不少海洋甾体化合物具有显著的抗肿瘤活性。海洋甾体化合物具有活性强、结构复杂的特点。 第一节 强心苷（考点；结构类型，甲乙型） 强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。 强心苷是治疗室率过快心房颤动的首选药和慢性心功能不全的主要药物。 第一节、 结构和分类 1.基本结构：强心苷是由强心苷元与糖二部分构成。 一.强心苷元部分：强心苷元是由甾体母核与C 17取代的不饱和内酯环组成 。 （1）苷元母核 ： 苷元母核A 、B 、C 、D 四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。 2. 结构类型：根据C 17位侧链的不饱和内酯环不同分为：甲型：C 17位侧链为五元环的△αβ-γ内酯 （五元不饱和内酯环）； 乙型：C 17位侧链为六元环的△αβ-γδ -γ内酯（六元不饱和内酯环） 这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无强心作用。 二、糖部分 根据C 2位上有无-OH 分为α-OH （2-OH ）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。 强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C 3-OH 结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种： Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X -(D-葡萄糖)Y Ⅱ型:苷元-(6-去氧糖)X -(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y X=1-3; Y=1-2 一般初生苷其末端多为葡萄糖。 天然存在的强心苷多数属于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型较少。 (区别题 1.2.3. ) 强心苷的结构与活性的关系（考点） 强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。 甾体基本母核 A B C D CH 220CH 321H 孕甾烷
如楼上所说,纯化每一步是关键的,不纯化直接往下投反应,虽然做的很快,但是一旦某个环节出了问题,就会很难发现问题出在哪.第一步要纯化一下,哪怕过个柱子,第二步还原胺化反应,建议用1,2-二氯乙烷做溶剂反应体系中加醋酸催化,另加无水MgSO4,或者活化的分子筛.量大的化直接亚胺也行,用甲苯做溶剂,分 水器分水,最后反应体系无需后处理,直接加入NaBH(CN)3还原.NaBH(CN)3还原的好处就是只还原亚胺,不还原醛基(书本知识,没有试过,不过听同事也是这么说的,我相信他们做过),这样有利于分离纯化.因为吡啶甲醇的极性不会小,做过有点体会.这步做纯了,下步掉Boc就没有问题了. 2.你的问题主要是还原胺化这步，我做一系列的还原胺化，觉得下面的这个条件可以通用：胺一个当量，醛4个当量，加点醋酸，甲醇作溶剂，加三个当量的氰基硼氢化钠，常温反应就可以了。 ）这个反应中的亚胺大部分相当不稳定，和原料是平衡的。生成了，也检测不准。我们做都不检测 2）酸性有利于加快还原速度，但pH要大于5 3）溶剂，试剂最好无水 4）三乙酰氧基硼氢化钠分批加 5)最好通氮气隔绝空气和水 6）)这个反应用四氢呋喃做溶剂的多，二氯甲烷也可以。 我刚做过一个还原胺化的优化，在甲醇中做的，有少量水存在对收率影响不大，但溶剂中水量增加会对反应有影响，增加到50%就完全得不到产物了。得到的是一个副产物，因为是氨基酸溶解度不好没做核磁，不知道结构。但肯定不是原料。 DCM or DCE做溶剂，加入2.0~3.0eq 乙醛+0.1eq 醋酸催化室温搅拌 2. 等肼完全转化为亚胺之后，加入NaCNBH3 or Na（OAc)3BH 室温搅拌。。。。。。。。 哪怕过个柱子,第二步还原胺化反应,建议用1,2-二氯乙烷做溶剂反应体系中加醋酸催化,另加无水MgSO4,或者活化的分子筛.量大的化直接亚胺也行,用甲苯 做溶剂,分水器分水,最后反应体系无需后处理,直接加入NaBH(CN)3还 原.NaBH(CN)3还原的好处就是只还原亚胺,不还原醛基(书本知识,没有试过,不
岭南急诊医学杂志２０１４年４月第１９卷第２期 胺碘酮与甲状腺功能异常 黄琨１综述张少玲２刘品明１审校ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１鄄３０１Ｘ．２０１４．０２．０４０ 胺碘酮是当前最常用的广谱抗心律失常药物，其主体效应为阻断钾通道，延长心肌细胞动作电位时程的Ⅲ类抗心律失常药物，兼有不同程度的Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ类抗心律失常药物效应，临床上广泛应用于室上性和室性心律失常的治疗。胺碘酮作为呋喃类结构的含碘化合物，长期应用可影响甲状腺激素代谢而诱发甲状腺功能异常，包括胺碘酮诱发甲状腺功能亢进症（ＡＩＴ）和胺碘酮诱发甲状腺功能减退症（ＡＩＨ），前者可分为两型：Ⅰ型ＡＩＴ系血循环中高浓度碘致甲状腺激素合成增多；Ⅱ型ＡＩＴ缘于甲状腺炎或甲状腺滤泡细胞破坏使甲状腺激素释放增多；部分患者表现为混合型ＡＩＴ。兹介绍胺碘酮诱发甲状腺功能异常的流行现状、预测因素、发生机制及防治策略。 １胺碘酮的药物代谢动力学 胺碘酮分子结构与甲状腺激素中的三碘甲腺原氨酸（Ｔ３）、四碘甲腺原氨酸（Ｔ４）相似，每分子胺碘酮含两个碘原子，占其质量的３７．５％，其中约１０％可解离成游离碘［１］。每２００ｍｇ胺碘酮中含７５ｍｇ有机碘，胺碘酮通常用量为１００－６００ｍｇ／ｄ，相当于摄入３－１８ｍｇ／ｄ游离碘，而日常推荐摄碘量仅为０．１５－０．３０ｍｇ／ｄ。胺碘酮由于其亲脂性，主要贮存于脂肪组织及含脂肪丰富的组织。胺碘酮经肝脏代谢后产生去乙基胺碘酮（ＤＥＡ），胺碘酮的半衰期约４０ｄ，ＤＥＡ约是５７ｄ，因此，停药后仍可较长时间维持其效应。在细胞内，胺碘酮易积聚在溶酶体内，并与其磷脂结合，结合物被磷脂酶水解形成多层包涵体，可能与胺碘酮的不良反应有关［２］。胺碘酮代谢过程中的诸多因素如碘聚集、自由基形成和免疫损伤等均可能参与损伤甲状腺的结构和功能。 ２流行病学及预测因素 大多数服用胺碘酮的患者甲状腺功能仍保持正常，约１５％－２０％的患者出现甲状腺功能异常［３］。ＡＩＨ常见于碘摄入充足的地区，男女发病比率为１∶１．５［４］；血清促甲状腺激素（ＴＳＨ）处于正常高值、抗甲状腺过氧化物酶抗体（ＴＰＯＡｂ）阳性等因素增加ＡＩＨ的发生风险。桥本甲状腺炎是ＡＩＨ最常见的危险因素。ＡＩＴ常见于碘缺乏地区，男女发病比率为３∶１［４］；可见于服药期间的任何时候，甚至停药后的６－９月内。年龄并不是胺碘酮诱发甲状腺功能异常的危险因素，临床上胺碘酮诱发的甲状腺功能异常多见于老年人，主要缘于心律失常和应用胺碘酮抗心律失常治疗随着年龄的增加而增加。有研究表明，Ⅱ型ＡＩＴ及亚临床ＡＩＨ分别有２５％及２０％的患者有甲状腺功能异常的家族史；甲状腺肿是混合型ＡＩＴ和Ⅰ型ＡＩＴ的危险因素，约８０％的患者存在甲状腺肿［５］。胺碘酮本身或其代谢产生的碘并不导致自身免疫反应，但可能通过药物本身或其代谢产生的碘对甲状腺的毒性作用引起免疫性损伤使原有的自身免疫性甲状腺疾病恶化［５］；大约６０％的ＡＩＴ患者ＴＰＯＡｂ阳性，甲状腺功能正常的对照组仅２０％ＴＰＯＡｂ阳性。单因素回归分析发现甲状腺肿及ＴＰＯＡｂ阳性为胺碘酮诱发的甲状腺功能异常的预测因素，多元回归分析显示仅甲状腺肿是独立的预测因素［５］。 ３胺碘酮诱发的甲状腺功能减退 ３．１甲状腺激素的代谢与调节碘是合成甲状腺激素的必需原料。食物中的碘以碘离子的形式入血，在甲状腺内经Ｎａ－Ｉ同向转运体（ＮＩＳ）转运至甲状腺滤泡细胞并在甲状腺过氧化物酶（ＴＰＯ）的作用下转化为活性碘，使甲状腺球蛋白（ＴＧ）的酪氨酸碘化形成一碘酪氨酸（ＭＩＴ）残基和二碘酪氨酸（ＤＩＴ）残基，在ＴＰＯ的作用下缩合成Ｔ３和Ｔ４，经过蛋白酶水解ＴＧ的肽腱，释放Ｔ３、Ｔ４入血与血浆蛋白结合转运至靶组织。在靶组织中，８０％的Ｔ４在脱碘酶的作用下转化为Ｔ３。人体的甲状腺激素大约９０％为Ｔ４，Ｔ３只占９％，而其活性是Ｔ４的５倍。除了下丘脑－垂体－甲状腺轴调节甲状腺激素水平，维持正常的甲状腺功能外，甲状腺本身尚有自身调节的能力，其中包括含碘量调节甲状腺的摄碘能力，即Ｗｏｌｆｆ－Ｃｈａｉｋｏｆｆ效应及Ｊｏｄ－Ｂａｓｅｄｏｗ效应。３．２ＡＩＨ的发病机制胺碘酮主要通过以下两种机制引起ＡＩＨ：碘相关效应和药物本身作用。１９４８年，Ｗｏｌｆｆ和Ｃｈａｉｋｏｆｆ报道血液中高浓度碘抑制小鼠甲状腺激素的合成，这种效应称为Ｗｏｌｆｆ－Ｃｈａｉｋｏｆｆ效应即碘阻滞效应［６］，其机制可能是甲状腺内大量的碘竞争性抑制ＴＰＯ的活性，通过减少酪氨酸的碘化，抑制甲状腺激素的合成。不服用胺碘酮的患者，尽管存在高浓度碘，但持续２天左右甲状腺 ·综述· 作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院（５１０１２０）１．心内科 ２．内分泌科 161· ·C M Y K
胺碘酮的不良反应 胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样，不难预料会引起多种不良反应（表3略）。 由于半衰期长，胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重，也更难处理。有些不良反应只要予以解释，解除患者的顾虑，严密随访观察即可。而重要脏器的毒性，可能是致命的，需要更积极的处理措施。 肺毒性最早期的表现是咳嗽，但病情进展时可出现发热和呼吸困难。胸部X线片显示局部或弥漫的浸润，一氧化碳弥散功能较用药前基础检查下降，支持诊断。支气管镜检查有助于除外结核、肿瘤播散等其他疾病。肺泡样巨噬细胞只是药物吸收的表现，不一定表明毒性作用。糖皮质激素治疗胺碘酮的肺毒性通常是有效的，但一般应予停药。肺毒性的早期表现可类似于慢性心衰，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应，可能导致生命危险。目前，临床实践中主张使用小剂量维持（＜400 mg），肺毒性的发生率大大降低。 消化系统的不良反应如恶心、食欲下降和便秘很常见,特别是在开始服用负荷量时容易出现,减量后服用维持量时症状通常可以缓解。最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上,应考虑肝炎的可能。诊断胺碘酮的肝脏毒性时应除外其他原因(如其他药物、病毒、酒精等)所致的肝功能异常。肝脏活检有助于明确是否有肝炎或坏死性肝硬化。Mallory小体(与前面已经提到过的泡沫样巨嗜细胞一样)只是胺碘酮吸收的征象,并不表明发生了毒性反应。如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应,应该停药。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。 甲状腺功能异常的发生率报告不一,有高达20％以上,对于仅化验异常而无临床表现的患者,可监测促甲状腺素的水平而不需要特殊处理。甲状腺功能低下的发生可能比较隐匿,其症状和体征易被误诊为其他原因所致,如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物。甲状腺功能亢进则可能表现为心律失常加重或体重减轻,由于胺碘酮的负性变时作用,通常没有静息性心动过速。甲状腺功能低下用左旋甲状腺素易于治疗,而甲状腺功能亢进比较难处理。由于碘化钠的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制,所以不能进行131Ｉ放射治疗。
酰胺缩合反应总结 1 合成酰胺的方法 合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺 总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。 2 羧酸与胺的缩合酰化反应 2.1活性酯法 应用 CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的 CDI 会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在 1 当量。其反应是分步进行，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。 2.2 碳二亚胺类缩合剂法
使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如，DMAP , HOBt ,等等，主要因为反应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。 EDCI HOBT,一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3 当量的 DIEA，一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性不好时也可用 DMF。（有时加催化量的DMAP，针对有位阻的反应）。 这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化 1 小时，再将胺加入。 2.3 鎓盐类的缩合剂法 鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的 HATU，HBTU，等等。另一类为鏻鎓盐，如 PyBOP。 HATU缩合效果较好但价格较贵， PyBOP 是我们常用的缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑。 3 常见副产物以及处理方法
3.1 碳二亚胺类副产物 以 EDCI 为例子，在没有 HOBT 存在的情况下，反应活性酯容易自身重排成脲： 所以在反应中加入HOBT 以形成相对稳定的活性中间体： 其反应后生成的脲水溶性很好，通常在反应干净的情况下，可以用稀酸洗掉，不须进一步纯化即可得到干净的产品。 在库反应中，此类缩合剂最常使用的是 EDCI，因其极性相对较大，在分离过程中 不易与产物包裹在一起。不过在产物极性大的情况下，分离过程中可能会带有 174 的杂MS。 3.2 鎓盐类副反应 以 HATU 为例，在局部浓度不均匀的情况下，会产生以下副产物：