－５１８?
［１５］［１６］
［１７］
［１８］
［１９］［２０］［２１］
【２２］匡堂绽造垫！Ｑ生！旦筮！垒鲞筮兰翅丛鲤ｉ型曼塑塑ｉ！些堂，！尘垫！Ｑ：！生：！鱼：盟！：垒
ｏｆｔｈｅＡ什一ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，Ａｂｅ萨，ｉｄｅｎｔｉｆｆ∞ｃａｒｄｉａｃＳＰｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇａｎｄａｄｕｌｔｈｅａｒｔ［Ｊ］．ＤｅｖＢｉｏｌ。２００４。２６（５）：２６２－７５．
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收稿Ｆｊ期：２００９－０９－０１修同日期：２０１０－０１—１４
胰高血糖素样肽２对胃肠道作用的研究进展
韩伟１△（综述），邹原２糍（审校）
（Ｉ．怀化医学高等专科学校．湖南怀化４１８０００；２．大连医科大学，辽宁大连１１６０２３）中图分类号：Ｒ３３文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０４－０５１８－０３
摘要：胃肠道是消化吸收营养物质的主要场所，各种应激损伤对机体胃肠道正常黏膜组织
结构造成破坏，从而降低胃肠道对营养物质的消化和吸收。多肽类生长因子参与肠上皮生长
调控，并对肠黏膜损伤后的再生修复有促进作用，但其作用缺乏特异性，常会引起机体的不良
反应。腋高血糖素样肽２（ＧＬＰ－２）有明显促进肠道对营养物质的吸收作用，且具有特异性。
Ｇｕ’－２通过与其受体结合而实现其生物学作用，但作用机制目前尚不十分清楚。ＧＬＰ－２通过直
接促进肠上皮细胞的增殖、抑制其凋亡，或通过分布于肠内其他部位的ＧＬＰ－２Ｒ间接促进正常
小肠的生长和病理肠黏膜的恢复。
关键词：胰高血糖素样肽２；胃肠黏膜；胰高血糖素样肽２受体
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＥｆｌｅｅｔｓｏｆＧＩｕｃａｇｏｎＬＩｋｅＰｅｐｆｌｄｅ２ｏｎＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｆｉｎａｌ
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咖ｓ∞ｉｍｐａｉｒｅｄｄｉｇｅｓｔｉｏｎａｎｄｌｌｌａ址￥ｏｒｐｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ．Ｔｈｅｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｍａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｇｒｏｗｔｈ．ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｐａ－
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ａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ２（ＧＬＰ．２），ｗｈｉｃｈｈａｓｈｉｇｈｔｉｓｓｕｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ
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ＧＵ’．２Ｒｄｉｓｗｉｂｕｔｅｄｉｎｔｈｅｏｔｈｅｒ
ｃｅｌｌｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ．ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｌｅａｒ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｍａｉｎｌｙｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒ－ａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆＧＬＰ２ａｎｄＧ１２＇２Ｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｇｌｕｃａｇｅｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ－２；Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｇａ；Ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ－２Ｒ
哺乳类胰高血糖素原基因编码２种胰高血糖素
肽：胰高血糖素样肽１（Ｓｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ－１，
ＧＬＰ－１）和胰高血糖素样肽２（ＧＬＰ－２），大约５０％的氨
基酸序列与胰腺的胰高血糖素相刚川。ＧＬＰ－２作为一种肠道肽，可通过多条途径促进正常小肠的生长和肠黏膜损伤的恢复。该文主要从ＧＬＰ－２的产生与清除、对胃肠道的作用及其作用机制等方面总结了ＧＬＰ－２的主要研究进展。
１ＧＬＰ．２的产生与清除
在哺乳动物，ＧＬＰ－２是胰高血糖素样肽家族的成员之一。胰高血糖素原的ｍＲＮＡ在胰腺Ａ细胞、肠道Ｌ内分泌细胞和脑中均有表达。肠道组织中胰高血糖素原表达后，由组织中的激素原转化酶进行翻译后处理加工，生成胰高血糖素原衍生肽。该肽类包括肠高血糖素相关胰多肽、肠高血糖素、胃泌酸调节
素、ＧＬＰ．１（ＰＧ７８—１０７）、ＧＬＰ－２（ＰＧｌ２６—１５８）等。中枢
神经系统的脑干和视丘下部神经元细胞也能合成
ＧＬＰ－２，虽然ＧＬＰ－２在中枢神经系统的活动仍然不好
界定。但已证实ＧＬＰ－２对中枢神经系统具有细胞保万方数据
匡堂绽蕉垫！Ｑ生！旦筮！垒鲞筮生翅丛鲤ｉ型曼苎业韭堂！：旦ｂ垫！坠：！型：！§，塑！：苎
护作用口］。
ＧＬＰ－２是由３３个氨摹酸残基组成的单链多肽，
其氨基酸序列为ＰＧ的第１２６～１５８位，相对分子质
量约为３９００，其氨基酸序列在哺乳动物具有高度的
保守性。ＧＬＰ－２主要分子形式有２种：有活性的
ＧＬＰ－２．（１－３３）和无活性的ＧＬＰ－２?（３—３３）。ＧＬＰ－２的
代谢主要通过肾脏清除和二肽酰肽酶Ⅳ（ｄｉｐｅｐｔｉ—
ｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ，ＤＰＰ．ＩＶ）的降解ｐＪ，ＤＰＰ—ＩＶ是一种表
达在肠道和血管内皮的常见蛋白酶，其水解ＧＬＰ－２
氨基末端前两个氨基酸残基后形成的ＧＬＰ－２一
（３－３３），导致ＧＬＰ－２失去生物学活性。血液循环中
有活性的ＧＬＰ－２?（１－３３）和无活性的ＧＬＰ－２－（３－３３）的
生物半衰期较短，在人体分别约为７ｒａｉｎ和２７ｍｉｎ，
ＧＬＰ－２的半衰期较其降解产物要短得多，因此在循环
中ＧＬＰ－２的浓度仪为其降解产物的一半。机体
ＤＰＰ．ＩＶ的活性和肾功能状况是影响ＧＬＰ－２代谢水平
的重要冈素。
２ＧＬＰ－２对胃肠道的生理作用
ＧＬＰ．２或ＧＬＰ－２类似物能刺激肠黏膜的生长及
损伤后的再生修复，还可以抑制胃酸的分泌和胃的
运动，刺激肠的营养转运及肠道消化酶的活性，从而
提高肠道的屏障功能，刺激肠黏膜的血液循环，提高
营养的利用率。ＧＬＰ－２对小肠和大肠上皮细胞营养
作用是通过刺激隐窝细胞增殖和延缓细胞的凋亡、
调节肠道葡萄糖转运受体的活性、减少胃排空和胃
酸分泌来实现。
２．１ＧＬＰ－２与肠道营养物质的吸收血液中高水平
的活性ＧＬＰ－２可增加肠道刷状缘膜中葡萄糖转运载
体１和葡萄糖转运蛋白２的表达ＭＪ，从而促进肠道
上表皮细胞对葡萄糖的摄人能力。与此同时，ＧＬＰ－２
也改变了肠道摹底膜对葡萄糖的转运能力，使得上
皮细胞不会因葡萄糖单方面摄人而影响膜内渗透压
的变化。同时，ＧＬＰ－２还上调空肠葡萄糖转运蛋白５
的表达＂】。事实上，ＧＬＰ一２促进肠外营养下新生仔猪
对营养物质的摄入能力与肠道内营养时相似，这也
进一步说明了在肠道内营养缺乏的情况下外源给予
ＧＬＰ－２的重要性。
ＧＬＰ－２通过对消化道施加影响来调控营养物质
的消化吸收与利用，同时传导反馈信号到摄食中枢
进而调控动物的摄食活动。给断奶仔猪皮下注射人
ＧＬＰ－２，７ｄ后发现抑制仔猪摄食达３０％。这可能与
ＧＬＰ－２减缓胃排空速度，刺激胰高血糖素分泌，同时
抑制胃酸分泌有关旧Ｊ１。
２．２ＧＬＰ－２与肠道酶活性ＧＬＰ－２影响肠道消化酶
的机制还不清楚，推测ＧＬＰ－２增加肠道刷状缘酶的
活性可能与其促进肠道上皮组织的生长发育有关，?５１９?
肠道绒毛、隐窝等结构的完整性是肠道刷状缘正常
功能的基础旧Ｊ。将假手术或切除７５％小肠的４周龄
仔猪分成普通仔猪配方１３粮组和普通仔猪配方日粮
＋ＧＬＰ－２组，结果发现一ｊ，ＧＬＰ－２处理导致假手术和
切除７５％小肠的仔猪双糖酶、组织麦芽糖酶和蔗糖
酶活性降低。
２．３ＧＬＰ－２与肠道生长发育给大鼠注射人ＧＬＰ－２
（ｈＧＬＰ－２）及猪ＧＬＰ－２（ｐＧＬＰ－２）都能使小肠的重量和
长度增加，同时近端同肠的横截面积增加【ｌ０１。
ＧＬＰ－２可抑制全肠外营养造成的肠道萎缩，ＧＬＰ－２处
理后，隐窝变深，上皮细胞凋亡减少，小肠蛋白含量
及绒毛高度均增加。与其他生长因子如表皮生长因
子、转化生长因子、胰岛素样生长因子和生长激素相
比，小鼠皮下注射ＧＬＰ－２对肠道重量增加的效果最
好，尤其是耐受ＤＰＰ一１Ｖ的ＧＬＰ－２形式。
２．４ＧＬＰ－２与受损伤肠道修复ＧＬＰ－２可促进肠黏
膜细胞的增殖分化，有利于颅脑外伤后肠黏膜的修
复，改善肠黏膜上皮屏障功能…Ｊ。梗阻性黄疸时，补
充ＧＬＰ－２可影响小肠黏膜上皮紧密连接蛋白的分布
和表达，提示ＧＬＰ－２能恢复和维持小肠黏膜上皮屏
障的完整性０１２］。ＧＬＰ－２能刺激小肠黏膜上皮增生，
抑制凋亡，显著促进肠道缺Ｓｔ／再灌注后的黏膜增殖
修复‘１３’１４１。
缺血／再灌注损伤后，肠绒毛顶端上皮细胞坏死
脱落，部分Ｊ二皮损害累及绒毛上半部，肠绒毛高度显
著下降，隐窝明显变浅。使用ＧＬＰ－２可以刺激肠黏
膜生长，保护肠屏障功能，从而减轻肠黏膜低灌注造
成的小肠黏膜损伤¨５｜。ＧＬＰ－２还能削弱缺血／再灌
注对小肠的损伤作用，增加肠绒毛高度及隐窝深度，
同时降低肠系膜淋巴结细菌移位率，抑制肠道氧自
由基及炎性细胞因子的释放¨引。
２．５ＧＬＰ－２与肠黏膜屏障肠道不仅负责营养素的
消化和吸收，同时也具有莺要的屏障功能。正常情
况下，肠内正常菌群、分泌型ＩｒＡ、肠黏膜机械屏障、
肠道相关淋巴组织及肝脏网状内皮系统共同构成了
肠黏膜屏障，阻止肠腔内的细菌和毒素进入血液循
环。肠道正常屏障功能的维持依赖于肠黏膜结构和
功能的完整性。ＧＬＰ－２可降低离子和小分子物质的
传输，抑制大分子物质的跨细胞摄入，从而显著提高
肠道表皮的屏障功能。ＧＬＰ－２预处理可改善缺水应
激导致的肠屏障功能损害ⅢＪ，与对照组相比，ＧＬＰ－２
组窄肠、回肠、结肠离子分泌减少，上皮通透性及细
菌黏附率降低，肠屏障功能增强。
３ＧＬＰ－２的作用机制
ＧＬＰ－２通过与其受体ＧＬＰ－２Ｒ结合而实现其生
理作用。ＧＬＰ－２Ｒ是由５５０个氨基酸组成的Ｇ蛋白万方数据
?５２０?匡堂绽述垫！Ｑ笙２旦箜！§鲞筮堡翅丛鲤ｉ塑！曼丝业塾！丛！，Ｅ生！Ｑ！Ｑ，！垡：！垒，塑！：兰
耦联受体，主要表达于胃肠道与脑中¨８｜。目前研
究ＧＬＰ－２Ｒ机制，是以ＢＨＫ细胞、Ｈｅｌａ细胞等制作
ＧＬＰ－２Ｒ上调表达模型Ｌｌ９｜，这是因为ＢＨＫ等细胞无
ＧＬＰ－２Ｒ基因表达，可为阴性对照，而肠上皮细胞的
ＧＬＰ－２Ｒ表达不确定。若能证实肠上皮细胞ＧＬＰ－
２Ｒ的基因与蛋白表达情况，并作为研究ＧＬＰ－２Ｒ作
用机制的体外模型，才能反映生理条件下ＧＬＰ－２的
作用。
哺乳动物ＧＬＰ－２及ＧＬＰ－２Ｒ分子的氨基酸组成
均高度同源。ＧＬＰ－２Ｒ在小肠、胃和脑几个组织中均
有表达。在大鼠肠黏膜的神经细胞中有ＧＬＰ－２Ｒ表
达，ＧＬＰ－２可特异性作用于肠隐窝的柱状细胞祖细
胞闭１，且这种作用可被河豚毒素所阻断。这提示，肠
道病理损伤可刺激肠道内分泌细胞分泌ＧＬＰ－２，
ＧＬＰ－２作用于肠道的黏膜、黏膜下和肌间神经元，神
经元通过信号转导特异性作用于柱状上皮的祖细
胞，从而促进柱状卜皮细胞的增生和营养底物吸收，
加速包括内分泌细胞在内的整个肠隐窝部细胞群的
分化、生长和修复。
ＧＬＰ－２Ｒ分布于小肠内分泌细胞，肠上皮细胞或
肠神经元细胞上。ＧＬＰ－２可能通过多条途径最终促
进正常小肠的生长和病理肠黏膜的恢复。一方面
ＧＬＰ－２通过分布于肠上皮细胞ＧＬＰ－２Ｒ直接促进肠
上皮细胞的增殖，抑制其凋亡【２１’２２Ｊ。另一方面ＧＬＰ－２
通过分布于肠内其他部位的ＧＬＰ－２Ｒ间接发挥保护
肠道细胞、促进肠功能恢复的作用旧蚓。
综上所述，ＧＬＰ－２通过肠道广泛分布的ＧＴ２－２Ｒ，
直接或间接地发挥促进肠上皮增殖、抑制肠上皮凋
亡、增加肠道血供、抑制胃排空和胃酸分泌、促进肠
黏膜吸收功能和屏障功能改善等多方面的生物学功
能，因此，ＧＬＰ－２作为一种肠道营养因子应用于生产
实践具有广阔的前景。
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收稿日期：２００９－０８—１０修回日期：２０１０－０１－０９
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