基金项目：国家自然科学基金（No.81172535）
作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042
通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@https://www.doczj.com/doc/0f16041787.html,
文献综述
文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27
乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望
徐
璐1，曾雪1，张志强2，李鹏3，金美子4，滕月娥1
中图分类号：R6文献标志码：A
【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR 通路
Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway
乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。1抗HER2靶向治疗
自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR ）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP ）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是
曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。
在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G 和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。
自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS ）延长了6.3个月（18.7个月vs.12.4个月，HR：0.68，P <0.001），中位总生存期（OS ）延长了
15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P =0.0002）［3］
，因此，曲妥
珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR ）率。NeoSphere 研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP ）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH ）显著提高pCR 率（45.8%vs.
29.0%）［4］。NeoALTTO 研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗
联合紫杉醇（LHP ）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP ）
进一步提高PCR 率（51.3%vs.29.5%）［5］。但是，在辅助治
疗中，双靶向联合化疗目前尚未取得阳性结果。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）发表的ALTTO研究未能证明拉帕替尼+曲妥珠单抗双靶向治疗在早期乳腺癌的获益［6］，双靶向治疗在晚期和新辅助治疗的获益能否在辅助治疗被证实尚需要进一步前瞻性临床试验验证。
大量研究证明，曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的基础治疗，无论曲妥珠单抗单靶向或双靶向联合化疗均给病人带来生存获益；然而，在临床实践中，70%HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗原发耐药，几乎全部病人在治疗过程中继发耐药［6］。如何克服曲妥珠单抗耐药成为抗HER2靶向治疗需要解决的关键问题。目前主要有3种策略用于解决曲妥珠单抗耐药的问题。第1种策略是换用不同作用机制的靶向药物。一项Ⅲ期临床研究证实，在既往用过蒽环及紫衫类药物、曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨显著提高疾病进展时间（TTP）（8.4个月vs.4.4个月，P<0.01）［7］，证明拉帕替尼可以克服曲妥珠单抗耐药。EMILIA研究证实，在既往接受紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌，TDM1二线治疗对比拉帕替尼联合卡培他滨显著降低病人疾病进展风险（PFS：9.6个月vs.6.4个月；HR：0.65，P<0.001），改善总生存（OS：30.9个月vs.25.1个月，HR：0.68，P<0.001）［8］。因此，目前临床上TDM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。第2种策略是不同作用机制的两种靶向药物联合应用。EGF104900研究显示，曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌继续应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼可改善病人总生存，证明不同作用机制的双靶向药物联合治疗逆转曲妥珠单抗耐药［9］。第3种策略是找到耐药通路，靶向该通路药物联合曲妥珠单抗治疗。BOLERO-3研究显示，对于接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的病人，曲妥珠单抗+依维莫司联合长春瑞滨对比曲妥珠单抗+长春瑞滨方案延长病人PFS（7.0个月vs.5.8个月，HR：0.78，P=0.0067）［10］。因此，PI3K/AKT/mTOR通路活化可能是曲妥珠单抗耐药的主要通路，依维莫司联合曲妥珠单抗治疗有望成为逆转曲妥珠单抗耐药的新策略。
2抗血管新生靶向治疗
血管新生是导致肿瘤转移的主要原因，因此,靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。目前，可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括：靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的雷莫卢单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。贝伐单抗在晚期乳腺癌治疗中的应用尚存争议。ECOG2100临床研究比较紫杉醇联合贝伐单抗对比紫杉醇单药一线治疗转移性乳腺癌的疗效，结果显示，联合组较对照组PFS延长5.9个月（11.8个月vs.5.9个月，P<0.001）［11］。随后的AVADO、RIBBON研究显示，贝伐单抗联合紫杉、蒽环及卡培他滨一线及二线治疗PFS获益程度均显著低于
ECOG2100研究，且存在严重不良反应［12-14］。因此，2010年12月美国食品药品监督管理局（FDA）撤销了贝伐单抗在晚期乳腺癌的适应证。然而，贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止，IMELDA研究显示，HER2阴性转移性乳腺癌经过多西他赛联合贝伐单抗一线治疗后，卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗较贝伐单抗单药维持治疗PFS和OS均获益［15］。TINIA研究显示，贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后，二线及三线贝伐单抗联合单药化疗无病生存获益［16］。尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心。但是，鉴于获益与风险的评估，2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出，贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人［17］。
贝伐单抗的经验教训提示，针对VEGF的疗效是有限的，我们需要不断研究新型抗血管生成的靶向治疗药物。索拉菲尼（sorafenib）是抗血管生成的多靶点口服药物，能够抑制包括VEGFR等多个受体酪氨酸激酶，从而起到抑制肿瘤生长以及抗血管生成的作用。一项Ⅲ期临床研究表明,索拉菲尼联合卡培他滨一线、二线治疗HER2阴性复发转移性乳腺癌可改善病人PFS（6.4个月vs.4.1个月，HR：0.58，P=0.001）［18］。但是，并非所有的抗血管生成药物均获得阳性结果。Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益［19］。雷莫卢单抗（ramucirumab）是一种针对VEGFR2的完全人源化的单克隆抗体，多个随机对照Ⅲ期临床研究已经证明其单药或联合化疗在胃癌和非小细胞肺癌的生存获益［20-22］。然而，2015年刚刚发表在JCO的ROSE/TRIO-12研究显示，ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌仅有PFS获益趋势（9.5个月vs.8.2个月，HR=0.88，P=0.077），并未达到主要终点［23］。上述研究显示，抗血管生成靶向药物在乳腺癌中的治疗尚需深入探讨，未来需要寻找疗效预测靶点，优化获益人群，有针对性地应用抗血管生成治疗，才能给病人带来更大获益。
3PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂
在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/ mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。
依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂，大量研究证明，依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。BOLERO-2研究显示，对于既往口服来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，依维莫司联合依西美坦显著延长了病人的PFS（6.9个月vs.2.8个月，P＜0.001）［24］。TAMRAD研究证明，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后转移性乳腺癌，他莫昔芬联合依维莫司显
著改善PFS（8.6个月vs.4.5个月，P=0.0021）［25］。2013年一项Ⅱ期临床研究显示，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳腺癌病人，依维莫司联合氟维司群的中位TTP为7.4个月，疾病稳定（SD）率为35%［26］。上述研究结果均提示，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。
PI3K/AKT/mTOR通路活化位于HER2下游，曲妥珠单抗对HER2的阻断势必继发性带来下游信号通路活化，导致耐药发生。前述BOLERO-3研究已经显示曲妥珠单抗+依维莫司联合化疗逆转曲妥珠单抗耐药。然而，近期发表的BOLERO-1研究未能证实依维莫司+曲妥珠单抗联合紫杉醇一线治疗HER2阳性乳腺癌优于曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效。依维莫司+曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的失败告诉我们，PI3K/AKT/mTOR活化可能是曲妥珠单抗治疗耐药的继发现象，对于曲妥珠单抗治疗敏感的病人，这种通路的活化可能不占优势。这样的结果也提示我们需要进一步前瞻性研究，寻找疗效预测的靶点，明确真正从依维莫司靶向治疗获益的人群。
4其他靶向治疗药物
CDK4/6抑制剂是细胞周期阻滞剂。Ⅱ期研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌泊塞克雷（palbociclib）联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人，PFS显著获益（20.2个月vs.10.2个月，P＜0.001）［27］。基于Ⅱ期试验取得的重大成果，2015年2月美国FDA加速批准了palbociclib联合来曲唑作为初始方案治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。
另一个曾经有影响的靶向药物是PARP抑制剂，它主要通过影响DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终诱导肿瘤细胞凋亡。PARP抑制剂最早的研究是在治疗三阴性乳腺癌方面。既往II期临床研究显示，PARP抑制剂iniparib联合吉西他滨联合卡铂（GC）治疗转移三阴性乳腺癌，病人的PFS和OS均获益（PFS：5.9个月vs.3.6个月，P= 0.01；OS：12.3个月vs.7.7个月，P=0.01）［28］。但进一步Ⅲ期研究并没有取得阳性结果［29］。究其原因，三阴性乳腺癌是异质性疾病，PARP抑制剂并非对全部三阴性乳腺癌治疗有效，只是对部分存在DNA修复缺陷的乳腺癌有效，2011年发表的Ⅱ期临床研究显示，iniparib联合GC方案新辅助化疗病理评估达RCB0/1比率的病人BRCA1/2突变病人最高（BRCA1/2突变者：100%，BRCA1/2非突变者：43%）。未来PARP抑制剂的研究需要寻找疗效预测指标，BRCA1/2基因突变乳腺癌由于存在DNA修复异常，可能是PARP抑制剂单药或联合铂类方案化疗的优势人群。
总之，随着分子生物学的发展，乳腺癌已经进入靶向治疗时代。对于HER2阳性乳腺癌，晚期和新辅助双靶向治疗取代单靶向治疗成为治疗的标准，抗血管生成治疗已经
从阻断VEGF走向阻断受体及下游信号通路的研究；mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂逆转内分泌治疗耐药；PARP抑制剂研究已经从三阴性乳腺癌走向靶点选择，可能对BRCA1/2突变乳腺癌更有效。随着新的靶向药物不断研制成功，需要前瞻性研究确定疗效预测指标，进一步优化获益人群，使乳腺癌靶向治疗疗效最大化。
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（2015-06-10收稿2015-06-14修回）
基金项目：国家自然科学基金（No.81172535） 作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042 通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@https://www.doczj.com/doc/0f16041787.html, 文献综述 文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27 乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望 徐 璐1，曾雪1，张志强2，李鹏3，金美子4，滕月娥1 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR 通路 Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway 乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。1抗HER2靶向治疗 自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR ）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP ）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是 曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。 在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G 和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。 自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS ）延长了6.3个月（18.7个月vs.12.4个月，HR：0.68，P <0.001），中位总生存期（OS ）延长了 15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P =0.0002）［3］ ，因此，曲妥 珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR ）率。NeoSphere 研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP ）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH ）显著提高pCR 率（45.8%vs. 29.0%）［4］。NeoALTTO 研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗 联合紫杉醇（LHP ）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP ） 进一步提高PCR 率（51.3%vs.29.5%）［5］。但是，在辅助治
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导
的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药
作者简介:常卫华(1984-),男,硕士,主要从事肿瘤综合治疗的研究。 E 2mail:lansingasking@yahoo https://www.doczj.com/doc/0f16041787.html, 通讯作者:王留兴(1952-),男,教授,硕士生导师,主要从事肿瘤基础 与临床研究。E 2mail:wlx2246@yahoo https://www.doczj.com/doc/0f16041787.html, 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望 常卫华 综述,王留兴,樊锐太 审校 (郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州450052) 关键词:乳腺癌;分子靶向;进展 中图分类号:R737.9 文献标识码:A 文章编号:1673-5412(2009)03-0270-02 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每 年约有120万妇女罹患乳腺癌,占所有女性肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%～60%,近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。1 表皮生长因子受体:酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体(ep ithelia gr owth fact or recep 2 t or,EGFR )表达于除造血细胞外的各种组织,属于Ⅰ 型酪氨酸激酶(tyr osine kinase,TK )受体[1] ,家族有4个成员,分别为HER 21(也称EGFR )、HER 22(也称Erb B2)、Erb B3和ErbB4,在乳腺癌中均有表达。EG 2FR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与 受体胞外区结合,引发两个相同或不同EGFR 形成同型或异型二聚体,刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性,触发酪氨酸残端的自动磷酸化,通过丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen activated p r otein kinase,MAPK )和磷脂酰肌醇3激酶(phatidylinosit ol32kinase,P I 3K )等信号传导途径,最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。 拉帕替尼(lapatinib )是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于HER 21与 HER 22[2]。拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶[3] 可减少EGFR 异型二聚体,而单一受体的抑制可能提高其他 受体活性的发生率。 在疾病的发生、发展过程中,细胞表面会出现胞外 配体结合域缺失的Erb B2,称为P95ErbB2 ,其酪氨酸激酶活性比野生型更强,可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一,并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素,而拉帕替 尼可结合胞内区,抑制BT474乳腺肿瘤细胞的P95 ErbB2 磷酸化[4] 。乳腺癌患者脑转移的几率为10%～16%,但近年来研究提示,HER 22过度表达时脑转移的几率明显升高(34%),其中约50%的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究,在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER 22阳性颅内转移患者,应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积,给乳腺 癌脑转移的治疗提供了新的途径[5] 。 赫赛汀(trastuzumab,hercep tin )是针对癌细胞HER 22基因靶点的第一个分子靶向药物,给乳腺癌临床治疗带来了新的突破,可单独用于二线、三线治疗或与紫杉醇联合用于一线转移性乳腺癌的治疗。第二个用于HER 22依赖性肿瘤治疗的抗体是帕妥珠单抗(pertuzu mab,omnitarg ),可与HER 22受体胞外结构域Ⅱ区结合,阻止了配基诱导的HER 22二聚化。已经进 入第二、三阶段临床试验[6]。Portera 等[7] 研究显示,赫赛汀加帕妥珠单抗对于先前接受过赫赛汀治疗的患者有治疗效果(客观应答率18%),但可出现与治疗相关的左心室收缩功能不全的毒副反应,整体风险和患者获益有待进一步评估。新近,帕妥珠单抗和卡培他滨联合应用一期临床试验显示在所有规定的剂量水平 都有很好的耐受性,可以进入二期临床试验[8] 。国内报道帕妥株单抗和厄洛替尼对移植到小鼠的人乳腺癌 细胞均有抑制作用,两药合用时效果更好[9] 。2 多药耐受分子的分子靶向治疗 多药耐药性(multidrug resistance,MDR )指肿瘤细 胞不仅对原药耐药,而对结构和作用机制不同的其他药物产生耐受的特性。针对耐药产生机制的靶向治疗能有效逆转MDR 效应,提高化疗效果。热休克蛋白90(heat 2shock p r otein 90,HSP90)是热休克蛋白家族的一员,作为分子伴侣,影响在乳腺癌疾病进程和耐药机制中起重要作用蛋白的稳定性和功能,影响雌激素受体(estr ogen recep t or,ER )的量和结合激素的能力。 Plescia 等[10] 报道了一种新的HSP90抑制剂,细胞可渗透性模拟肽(shepherdin ),一种选择性的不会引起正 ?072?JOURNAL OF BASI C AND CL I N I CAL ONCOLOGY Vol 122No 13Jun 12009
乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望 学校：哈尔滨医科大学专业：临床七年制年级班级：2010级4班 姓名：盛萍学号：2010172121 上周六我有幸听讲了哈尔滨医科大学附属第三医院内三科张清媛老师《乳腺癌的内科治疗进展》的讲座，我受益匪浅。目前乳腺癌是世界第二死亡率的癌症。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。乳腺癌5年生存率约50％一60％，近50％患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18—30个月。乳腺癌的发生受多个因素影响：年龄、遗传基因、过多的内外分泌激素、不生育、不哺乳、过度X 射线照射、过度肥胖以及情绪影响等。 随着科技的发展，对于乳腺癌的诊断方式也随之增加。比如：常规的体检、乳腺钼靶X片、乳腺彩超、MRI、病理活检等。对于乳腺癌的治疗也有了更多可供选择的方式，外科治疗、化学治疗、内分泌治疗、分子靶治疗等。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三个传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。 l 表皮生长因子受体： 酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体(epithelia growth factor receptor，EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织，属于I型酪氨酸激酶(tyrosine kinase ，TK)受体，家族有4个成员，分别为HER-1(也称EGFR)、HER一2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4，在乳腺癌中均有表
达。EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与受体胞外区结合，引发两个相同或不同EGFR形成同型或异型二聚体，刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性，触发酪氨酸残端的自动磷酸化，通过丝裂原活化蛋白激酶( mitogen activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phatidylinositol3一kinase，P13K)等信号传导途径，最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。拉帕替尼(iapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER-l与HER-2旧1。 拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶可减少EGFR异型二聚体，而单一受体的抑制可能提高其他受体活性的发生率。在疾病的发生、发展过程中，细胞表面会出现胞外配体结合域缺失的ErbB2，称为P95Erb2，其酪氨酸激酶活性比野生型更强，可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一，并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素，而拉帕替尼可结合胞内区，抑制BT474乳腺肿瘤细胞的P95Erb2。乳腺癌患者脑转移的几率为10％一16％。但近年来研究提示，HER-2过度表达时脑转移的几率明显升高(34％)，其中约50％的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究，在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER-2阳性颅内转移患者，应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积，给乳腺癌脑转移的治疗提供了新的途径。 赫赛汀(trastuzumab，herceptin)是针对癌细胞HER-2基因靶点的第
2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析 发表时间：2018-08-20T13:46:13.517Z 来源：《健康世界》2018年14期作者：孟祥玉 [导读] 目的探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析 黑龙江大庆市第五医院心胸外科 163714 摘要：目的探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析。方法回顾性分析从2015年1月至2017年12月收治的乳腺癌手术患者60例为对象，并以数字随机分方法分为2组。对照组行常规化疗治疗，研究组行赫赛汀联合化疗治疗。比较分析两组临床疗效及不良反应。结果研究组疾病控制率高于对照组（P＜0.05），两组的不良反应发生率无差异性（P＞0.05），研究组生活质量评分高于对照组（P＜ 0.05）。结论对乳腺癌患者实施分子靶向治疗可以明显提高临床疗效，提高治疗安全性，改善患者的生活质量，有重要应用价值。 关键词：乳腺癌；分子靶向治疗；效果； 乳腺癌为临床较常见疾病，属于严重恶性肿瘤疾病，对患者的身体健康、心理健康及生活质量、生命质量等均造成较严重影响。目前临床治疗乳腺癌为以采取手术治疗、抗癌药物治疗等综合性治疗为主[1]。本次研究工作旨在探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析。现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 回顾性分析从2015年1月至2017年12月收治的乳腺癌手术患者60例为对象，并以数字随机分方法分为2组。研究组：年龄：32岁至69岁，平均年龄为（43.85±3.50）岁；TNM分期：TNMⅠ期有22例，TNMⅡ期有8例；手术类型：有19例乳腺癌改良根治术，有8例乳腺癌根治术，有3例单侧乳腺癌切除术。对照组：年龄：33岁至68岁，平均年龄为（43.65±3.75）岁；TNM分期：TNMⅠ期有21例，TNMⅡ期有9例；手术类型：有18例乳腺癌改良根治术，有10例乳腺癌根治术，有2例单侧乳腺癌切除术。两组乳腺癌手术患者的一般资料均无差异性，P＞0.05。 1.2方法 对照组行常规化疗治疗，研究组行赫赛汀联合化疗治疗。（1）化疗前准备。给予患者常规静脉置管，以降低血管受化疗刺激；每次进行化疗治疗前30分钟均给予两组患者甲磺酸托烷司琼静脉注射，以降低其胃肠道不适反应；给予两组患者常规水化[2]。（2）化疗治疗。化疗治疗具体操作如下：给予环磷酰胺（600mg/ m2）+盐酸表柔比星（60mg/ m2），一个周期为21日，持续治疗3个周期；第4个周期开始，给予序贯多西他赛（90mg/ m2），一个周期为21日，持续治疗3个周期[3]。（3）赫赛汀治疗。赫赛汀具体用法用量为：首次给予患者静脉输注赫赛汀4mg/kg，随后调整为静脉输注赫赛汀2mg/kg，每隔21日给予患者静脉输注1次[4]。 1.3观察指标 比较分析两组乳腺癌手术患者的临床疗效及不良反应。 1.4统计学方法 使用统计学软件SPSS15.0处理分析两组数据，经比较，P＜0.05为差异有临床统计学意义。 2结果 2.1两组临床疗效比较 研究组的疾病控制率高于对照组，P＜0.05。见表1。 表1 两组临床疗效比较[n（%）] 2.2两组不良反应比较 研究组与对照组的不良反应发生率均无差异性，P＜0.05。见表2。 表2 两组不良反应比较[n（%）] 2.3两组生活质量评分比较 研究组与对照组的生活质量评分分别为（85.65±11.65）分、（74.30±11.85）分；组间比较，研究组生活质量评分高于对照组，t值=3.9236，P值=0.0002。 3讨论 乳腺癌即乳腺腺上皮组织发生的恶性肿瘤，属于临床常见疾病，且以女性为主要发病人群（约占99.00%），对妇女的身体健康、生命
乳腺癌靶向治疗研究获突破 发表时间：2017-02-06T13:49:02.650Z 来源：《医药前沿》2017年1月第02期作者： [导读] 目前，乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善，但耐药和复发转移现象日益严重。 大连医科大学附属第二医院徐岭植博士及其团队在乳腺癌干细胞特性及靶向治疗领域取得新成果，首次阐述了p62/SQSTM1-let-7a/b-MYC信号通路对乳腺癌肿瘤干细胞特性的关键调控效应，提示信号枢纽蛋白p62/SQSTM1可以作为干预的有效靶点，为攻克乳腺癌的复发转移和耐药提供了新思路。相关研究论文近日在线发表于《癌基因》上。 目前，乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善，但耐药和复发转移现象日益严重。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞与肿瘤治疗过程中的药物抵抗、疾病复发和转移高度相关。但由于肿瘤干细胞的动态演进及高度异质性，针对肿瘤干细胞的治疗仍然缺乏有效的靶点和干预机制。 p62/SQSTM1蛋白作为细胞内的“信号枢纽”，通过自身一系列功能结构域，与多种信号分子相互结合，参与调节多种信号通路。在该项研究中，研究人员以乳腺癌为例，通过体外细胞系实验及裸鼠体内动物实验，首次揭示信号蛋白p62/SQSTM1在肿瘤干细胞富集群体中高表达，并且对肿瘤干细胞的“干性”特征起正向调节作用，干预该基因的表达可显著降低肿瘤干细胞的“干性”能力。研究团队还发现，信号蛋白p62/SQSTM1可通过下调一种微小RNA—let-7a/b的表达，促进致癌基因MYC转录后的mRNA稳定性，从而介导维持肿瘤干细胞的“干性”表型。后续的临床样本分析进一步验证了信号蛋白p62/SQSTM1的高表达与乳腺癌患者的PFS和OS呈负相关。 大连医科大学肿瘤中心主任刘强教授及大连医科大学附属第二医院院长、乳腺肿瘤研究团队赵作伟教授为该研究的共同通讯作者。
Proc Natl Acad Sci USA ,2005,102(4):1211-1216. 7 陈萍,杜浩宇,宋愿智等.阿尔茨海默病的药物治疗进展[J ].医学导报,2005,11(24):1033-1034.8 Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185.9 曾秘,顾克敏,蒋英兰.阿尔茨海默病及治疗药物研究概况[J ].中国药业,2006,15(6):59-60.10王书臣,李洁.防治与调养[M ].北京:科学技术出版社,2004, 127-128. 11邓钰蕾,陈生弟.阿尔茨海默病防治药物研究进展[J ].内科理论与实践,2007,2(2):125-127.12Perry KW ,Nisenbaum L K ,George CA ,et al ,The musearinie ago 2nist xanomeline increases monoamine release and immediate early gene expression in t he rat prefrontal cortex [J ].Biol Psychiatry ,2001,49(8):716-725. 13王文维,陈克敏,关永源.盐酸小粱碱对毒草碱性受体的作用[J ]. 药学学报,1999,34(4):260-263. 14吴海燕.治疗阿尔茨海默病药物的研究进展[J ].中国新药杂志, 2004,7(13):583-586.15邹冈.基础神经病理学[M ].北京:科学出版社,1999,366-373.16Williams M ,Shiosaki K ,Puttfarcken P ,Amyloid peptide in Alzhei 2 mer ’s disease pat hology :towards a rational basis for drug discovery [J ].Exp Opin Ivest Drugs ,1995,4(4):263. 17郎丰山,马玉奎,阿尔茨海默病药物治疗新进展[J ].中国社区医师 (综合版),2007,168(9):16-18. 18Podlisny MB ,Walsh DM ,Amarante P ,et al ,Oligomerization of endogenous and synt hetic amyloid beta 2protein at nanomolar level in cell culture and stabilization of monomer by Congo red[J ].Biochem 2ist ry ,1998,37(11):3602-3605. 19苏红丽.老年痴呆病的药物治疗进展[J ].河南医药信息,2000,8 (6):64-65.20张新卿.阿尔茨海默氏病的药物治疗[J ].中国新药杂志,1999,8 (3):153-156.21王斌.老年期痴呆动物模型及药物治疗的研究进展[J ].中国药理学通报,1998,14(6):502-503.22Zandi PP ,Ant hony J C.AchE County Study Group ,Reduced risk of Alzheimer disease in users of anti 2oxidant vitamin supplement s [J ].Arch Neuro ,2004,61(1):82-88. 23朱杰,张学景,邹永.阿尔茨海默氏病及其药物治疗研究进展[J ]. 广州化学,2004,2(29):37-44.24Szekely CA ,Thorne J E ,Zandi PP ,et al.Non 2steroidal anti 2in 2flammatory drugs for t he prevention of Alzheimer ’s disease :a sys 2tematic review [J ].Neuroepidemiology ,2004,23(4):159-169.25Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer ’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185. 26Nicoll J A ,Wilkinson D ,Holmes C ,et al.Neuropat hology of hu 2 man Alzheimer disease after immunization wit h amyloid 2 βpeptide :a case report [J ].Nat Med ,2003,9(4):448-452. (收稿日期:2008212212) 乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展 陈斌 (上海交通大学医学院附属第九人民医院,上海 200011) Molecular targeted therapy of breast cancer Chen Bin (No.Nineth Hospital ,Shanghai Jiaotong University ,Shanghai ,200011) 摘 要 乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效,把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠 单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C (P KC )2α抑制剂、环氧化酶2(COX 22)抑制剂。表皮生长因子受体(EGFR )靶向治疗的主要药物有吉非 替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(V EGF )的靶向治疗(贝伐单抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、细胞凋亡(G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂)和热点靶蛋白(Mr70000)。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。 关键词:靶向治疗;乳腺癌;靶点;药物作者简介:陈斌,男,上海交通大学医学院附属第九人民医院住院医师。 Email :kuailedeyinian @https://www.doczj.com/doc/0f16041787.html, 1 什么是乳腺癌分子靶向治疗 随着医学科学的发展,人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究,基因致癌的机理慢慢清晰起来,针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床,一种新的治疗方法逐渐兴起,这就是分子靶向治疗。 分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy )是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子, 也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞[A ]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需
乳腺癌靶向治疗进展 云南省第一人民医院缪堃 关键词：乳腺癌靶向治疗 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。 一、HER受体家族为靶点的药物 1、曲妥珠单抗（Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀） HER-2蛋白在20～30％的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类／紫杉类药物疗效好。由于HER-2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2／neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年，Slamon等[1]报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175 mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50％：32％(P< 0.001）、7.4个月：4.6个月(P<0.001）和22％：33％（P=0.008），提示与单用化疗相比，化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。后续又有多个临床试验均显示，Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2]，因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是 Trastuzumab联合化疗。 由于50％的HER-2过表达乳腺癌同时表达雌激素受体（ER），KAUFMAN等[3]研究发现，Trastuzumab联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能更显著地延长HER-2阳性激素依赖转移性乳腺癌的无进展生存期（PFS），但未见总生存的延长。 对于Trastuzumab联合化疗过程中出现肿瘤进展的治疗选择，2008年GBG-26 TBP研究[6]报告了156例二线治疗HER2过表达、Trastuzumab耐药的复发转移性乳腺癌患者，随机分为单药卡培他滨（2500mg/m2，d1-14；q3w）和卡培他滨+Trastuzumab（6mg/kg, q3w）组，中位随访11.8个月后，两组无进展生存期5.6个月和8.2个月（HR0.69;P= 0.0338）、有效率27％：48.1%（P= 0.0115）、总生存有延长趋势20.4个月:25.5个月（HR0.76;P= 0.257），结果显示Trastuzumab进展后继续用Trastuzumab联合卡培他滨，较单药卡培他滨有更高的疗效，而毒副反应相似。 根据NSABPB-31、NCCTG N983l、HERA和BCIRG 006的研究结果[4]，在原发灶>1cm，不管有无淋巴结转移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低36％～52％，死亡风险降低33％，不同亚型的HER-2阳性患者均能获益，提示对HER -2阳性的患者，在术后辅助治疗上，也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤<1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER-2治疗的明确证据[5]。 2、拉帕替尼（Lapatinib） Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI，2008年报告的Lapatinib治
治疗乳腺癌的靶向药物 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《治疗乳腺癌的靶向药物》的内容，具体内容：乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用!1、曲妥珠单抗(即... 乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 1、曲妥珠单抗(即赫赛汀) NCCTG 9831研究：入组3133例I～III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者(对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2，每天至少81mg)随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇(ACT)、ACT后序贯52周H(ACTH)或AC 后同时序贯T+52周H(ACT+HH)三组治疗。结果示：与ACT组相比，ACTH 组的疾病复发风险降低了33%，且ACT+HH组较ACTH的疾病复发风险进一步降低了25%。结论：HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益，且ACT+HH获益更大。 BCIRG 006研究：入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受AC 多西他赛(T)、ACTH和T+CBP+H(TCH)治疗(H治疗均为1年)。结果示：与ACT组相比，ACTH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%;TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论：H与含蒽环类联合方案更
有效，但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。 2、拉帕替尼 一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突变的11例(29%)。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益(CBR)和PFS均无显著差异。 CHERLOB(II期研究)：评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性，初步结果示：66%的患者接受了保乳手术，37.5%的患者获PCR，且心脏毒性作用可耐受。 另一项研究：探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇(白蛋白包裹紫杉醇)及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示：24例(88%)患者获得客观缓解(ORR,CR+PR),5例获PCR，且毒性可以耐受。 3、Neratinib(来那替尼/诺拉替尼) 一项I/II期试验：第一部分实体瘤研究中，确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇(T)治疗剂量。第二部分研究中，99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗，68例获ORR，其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他 赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应，主要为腹泻。一项II期临床研究：评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示：腹泻一般在治疗第3天开始，随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量，但PFS
病案记录 姓名：***住院号：*** 2020-02-05 15:03 首次病程记录 病例特点： 1、中年女性。 2、左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月，拟行靶向治疗。 3、查体：T:36.3℃ P:92次/分 R:18次/分 Bp:125/81mmHg。一般状况可， 心肺听诊未闻及明显异常，双侧乳房基本对称，双侧乳头无内陷，无溢血、溢 液。左乳保乳术后状态，左乳乳晕上缘弧形切口，长约5cm，腋窝下皱襞沿皮纹 方向切口，长约6cm，愈合良好；右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及 明显肿大淋巴结。 入院诊断：1、左侧乳腺癌术后靶向治疗（T2N1M0） 诊断依据： 1、左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月，拟行靶向治疗。 2、查体：双侧乳房基本对称，双侧乳头无内陷，无溢血、溢液。左乳保乳术后 状态，左乳乳晕上缘弧形切口，长约5cm，腋窝下皱襞沿皮纹方向切口，长约 6cm，愈合良好；右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及明显肿大淋巴 结。 鉴别诊断：患者病史明确，无鉴别。 诊疗计划：向上级医师***主任医师汇报。 1.普通外科护理常规，III级护理，普通饮食。 2.进一步完善常规辅助检查、化验，如心电图、胸片、血常规、肝肾功等 检查。
病案记录 姓名：***住院号：*** 3.排除靶向治疗禁忌，行靶向治疗，方案：“曲妥珠单抗”，注意靶向治 疗的副作用，靶向治疗做为乳腺癌的辅助治疗，并非绝对有效，需在治疗后长 期随访过程中进一步明确。 *** 2020-02-06 08:45:56 ***主任医师首次查房记录 患者病史明确，因“左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月，拟行靶向 治疗”入院，查体：双侧乳房基本对称，双侧乳头无内陷，无溢血、溢液。左 乳保乳术后状态，左乳乳晕上缘弧形切口，长约5cm，腋窝下皱襞沿皮纹方向切口，长约6cm，愈合良好；右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及明显肿 大淋巴结。患者既往行TCbH方案新辅助化疗6周期，此后行“左侧乳腺癌局部扩 大切除、左侧腋窝淋巴结清扫术”，术后病理：“左侧乳腺浸润性癌新辅助化 疗后”：（左乳区段）乳腺实质内见一残留瘤床，镜下见小灶非特殊类型浸润 性癌残存，癌灶最大径2.2mm，周围伴中级别导管内癌成分（筛状型＋实体 型）；瘤床间质纤维组织增生伴玻璃样变性及钙化；瘤细胞显著减少，间质内 见泡沫细胞及淋巴细胞浸润；形态符合重度治疗后改变（Miller and Payne 分级：4级），未见脉管内癌栓及神经侵犯；各切缘及乳头乳晕复合体未查见癌； 淋巴结未查见转移性癌0/35；免疫组化：（蜡块3）ER（3+，90%）,PR （-）,Her-2（3+）,Ki-67(+, 8%-10%)。***主任医师查房，患者病史无补 充，查体同前，结合现有临床资料分析诊断明确：左乳浸润性癌保乳术后 （ypT1aN0M0 ⅠA期）。行靶向治疗前准备，行相关检查检验，排除治疗禁忌， 予以靶向治疗。 *** 2020-02-07 15:47:18 ***主任医师查房记录
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢乳腺癌靶向治疗方法有哪些 导语：乳腺癌对于女性的伤害是比较大的，一定要尽早的治疗，治疗乳腺癌可以通过外科手术治疗的方法来治疗，也可以通过放疗化疗的方法来治疗，其治 乳腺癌对于女性的伤害是比较大的，一定要尽早的治疗，治疗乳腺癌可以通过外科手术治疗的方法来治疗，也可以通过放疗化疗的方法来治疗，其治疗的效果都是比较的显著的，关键是要根据患者的症状来治疗疾病，那么乳腺癌靶向治疗方法有哪些呢？我们来了解下吧。 随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式。医生会根据肿瘤的分期和患者的身体状况，酌情采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等多种手段。外科手术在乳腺癌的诊断、分期和综合治疗中发挥着重要作用。放疗是利用放射线破坏癌细胞的生长、繁殖，达到控制和消灭癌细胞的作用。 手术、放疗均属于局部治疗。化学治疗是一种应用抗癌药物抑制癌细胞分裂，破坏癌细胞的治疗方法，简称化疗。内分泌治疗是采用药物或去除内分泌腺体的方法来调节机体内分泌功能，减少内分泌激素的分泌量，从而达到治疗乳腺癌的目的。分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，与化疗药物相比，是具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。 中医治疗肿瘤强调调节与平衡的原则，恢复和增强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治疗肿瘤的目的。化疗、内分泌治疗、靶向治疗及中医药治疗，均属于全身治疗。治疗过程中医生会兼顾病人的局部治疗和全身治疗，对早、中期乳腺癌患者争取治愈，对晚期患者 生活中的小知识分享，对您有帮助可购买打赏