胆红素抗氧化系统与缺血性脑卒中的关系

一１　１７８一　中国康复理论与实践２０１５年ｌ０月第２１卷第１０期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｒｅｈａｂｉｌ　Ｔｈｅｏｒｙ　Ｐｒａｃｔ，Ｏｃｔ．，２０１５，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１０　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—９７７１．２０１５．１０．０１２　・综述・　胆红素抗氧化系统与缺血性脑卒中的关系　田婷，石正洪　Ｉ摘要ｌ胆红素是衰老红细胞破坏降解的终产物。近年来的研究发现它是内源性抗氧化剂，具有抗动脉粥样硬化、清除自由　基、保护机体组织器官的作用。其与缺血性脑卒中相关性的研究越来越多，本文就目前已知的胆红素抗氧化系统与动脉粥样硬化　及缺血性脑卒中的发生、发展及预后之间的关系进行综述。　Ｉ关键词ｌ缺血性脑卒中；胆红素；抗氧化剂；动脉粥样硬化；综述　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　Ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ　ａｎｄ　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｓｔｒｏｋｅ（ｒｅｖｉｅｗ）　ＴＩＡＮ　Ｅｎｇ，ＳＨＩＺｈｅｎｇ—ｈｏｎｇ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ，Ｇａｎｓｕ　７３００００，Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｆｉｎａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｏｆ　ａｇｉｎｇ　ｒｅｄ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌｓ　ｗｈｅｎ　ｔｈｅｙ　ｗｅｒｅ　ｄｅｓ￣ｏｙｅｄ　ａｎｄ　ｄｅｇｒａｄｅｄ．Ｒｅｃｅｎｔ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｄｅｍｏｎ—　ｓｔｒａｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｉｔ　ｉｓ　ａ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，ｗｈｉｃｈ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ａｎｔｉ—ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔ—　ｉｎｇ　ｔｈｅ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｏｒｇａｎｓ　ｆｒｏｍ　ｄａｍａｇｅ．Ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｆｏｃｕｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏ—　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ；ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ；ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ；ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ｒｅｖｉｅｗ　【中图分类号Ｉ　Ｒ７４３－３　Ｉ文献标识码】Ａ【文章编号ｌ　１００６—９７７１（２０１５）１０—１１７８—０４　【本文著录格式ｌ　田婷，石正洪．胆红素抗氧化系统与缺血性脑卒中的关系［Ｊ］．中国康复理论与实践，２０１５，２１（１０）：１１７８—１１８１．　ＣＩＴＥＤ　ＡＳ：Ｔｉａｎ　Ｔ’Ｓｈｉ　ＺＨ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ（ｒｅｖｉｅｗ）［Ｊ】’Ｚｈｏｎｇｇｕｏ　Ｋａｎｇｆｕ　ＬｉｌｕｎＹｕ　Ｓｈｉｊｉａｎ，２０１５，２１（１Ｏ）：１１７８—１１８１．　脑卒中已上升为我国第１位致死致残性疾病”　，其中约　７０％为缺血性脑卒中，其主要病理基础是动脉粥样硬化。１　９８７　年Ｓｔｏｃｋｅｒ等在体外实验中发现胆红素具有保护细胞膜免受氧　化应激损伤的作用，其抗氧化性比已知的维生素Ｃ、Ｅ更强　烈　。１９９４年，Ｓｃｈｗｅｒｔｎｅｒ等首先报道低血清胆红素水平是冠　状动脉粥样硬化的独立危险因素０１。自此，关于胆红素生理作　用的研究不断深入，其能够抑制动脉粥样硬化的产生，在氧化　应激状态下发挥脑保护作用。　１胆红素的代谢　胆红素是一种四吡咯色素，人体内的胆红素主要来自衰老　红细胞的破坏降解（８０％～８５％），小部分来自组织中其他含血红　素辅基的蛋白分解。血红素加氧酶（ｈｅｉｎｅ　ｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＨＯ）分解　血红素产生胆绿素、一氧化碳（ｃａｒｂｏｎ　ｍｏｎｏｘｉｄｅ，ｃｏ）和铁　ｆＦｅ　），再经胆绿素还原酶作用生成间接胆红素　１。间接胆红素　经白蛋白运输到肝脏，在肝脏中经葡萄糖醛酸转移酶和肝酶　ＵＧＴ１Ａ１的催化作用，生成直接胆红素，进一步被还原为粪胆　原和尿胆原，前者随粪便排出，后者由尿液排出。病理浓度的　胆红素具有潜在的毒性作用，可通过聚集、结合的方式，损伤　脑、心、肺、肾及胃肠等器官的生物膜。而生理浓度的胆红素　对抑制动脉粥样硬化的发生和预防脑组织的损伤具有十分重要　的意义　】。　２胆红素的抗氧化系统　血红素分解产生的胆绿素、胆红素均是体内强抗氧化　剂　】，ＨＯ、ＣＯ、胆红素共同组成了胆红素的抗氧化系统，能　抗氧化、清除自由基、阻止动脉粥样硬化的发生，保护脑功　能［７１。ＨＯ是胆红素生成的限速酶，人体内有３种同工酶，　ＨＯ一１、ＨＯ一２和ＨＯ．３。ＨＯ一１为诱导型，是一种压力反应蛋　白，具有抗动脉粥样硬化功能，炎症、低氧、胆红素升高等多　种因素刺激均可使细胞内ＨＯ．１的活性增加　；ＨＯ一２为结构　型，存在于中枢神经系统和睾丸，可增强巨噬细胞的抗炎和组　织修复作用　】，ＨＯ一２转染可逆转细胞凋亡”　；ＨＯ．３结构上与　ＨＯ．２相似，机制尚不明确，可能与介导ＨＯ　２与血红素的结合　基金项目：兰州科技计划项目（Ｎｏ．２０１１－１—１３４）。　作者单位：兰州大学第二医院神经内科临床医学中心，甘肃兰州市７３００００。作者简介：田婷（１９８９一），女，汉族，甘肃白银市人，硕士研究　生，主要研究方向：脑血管病。通讯作者：石正洪（１９６６一），女，汉族，博士，教授、主任医师，硕士研究生导师，主要研究方向：脑血管病。　Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｚｕｓｚｈ＠１６３．ｃｏｍ。　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｒｔｐｏｎｌｉｎｅ．

ｅｏｍ　中国康复理论与实践２０１５年１０月第２ｌ卷第ｌＯ期Ｃｈｉｎ　ＪＲｅｈａｂｉｌＴｈｅｏｒｙＰｒａｃｔ，Ｏｃｔ．，２０１５，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１０　有关　”。ＣＯ可传递神经元信息，通过激活鸟苷酸环化酶以增　加强效内源性血管扩张剂环磷酸鸟苷的浓度，在舒张血管和阻　止血小板聚集方面发挥重要作用　。而胆绿素还原酶具有接触　性扩增作用　Ｉ，使胆红素在很低的浓度下实现占机体３０％左右　的抗氧化能力。近年来的研究发现胆红素具有抗氧化、抗炎、　免疫抑制、血管保护及脑保护作用，其与动脉粥样硬化及缺血　性脑卒中关系的研究日益显现ｕ　。　３胆红素的生理作用　３．１抗氧化作用　胆红素能够抑制低密度脂蛋白（１ｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，　ＬＤＬ）的脂质过氧化反应，阻止氧化低密度脂蛋Ｉ￣ｔ（ｏｘｉｄｉｚｅｄ　ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＯＸ．ＬＤＬ）的生成”　。ＯＸ—ＬＤＬ不但直接损伤动　脉内膜，还能促进单核细胞与内皮细胞的黏附及向内膜下迁　移，分化成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬ＯＸ．ＬＤＬ形成泡沫细胞沉　积于血管壁，形成粥样斑块。此外，ＯＸ．ＬＤＬ还能激活凝血酶　活性，促进血小板聚集。同时，ＯＸ—ＬＤＬ作为抗原，能引发自　身免疫反应，加重血管内皮损伤。生理状态下胆红素的升高常　伴ＨＯ．１活性增强，而ＨＯ．１可抑制ＯＸ．ＬＤＬ对单核细胞的趋化　作用　。因此，胆红素抗氧化作用的机制是通过抑制ＯＸ—ＬＤＬ的　形成而实现的。　３．２抗自由基作用　胆红素含有１个延伸的共轭双键体系和２个活性氢原子，　循环中不同类型的胆红素均是有效的抗氧化物质，能减少脂类　生成自由基，对抗膜磷脂及脂肪酸氧化；同时也能直接与氧自　由基结合，保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤ｎ　。　３．３抗炎、免疫抑制作用　胆红素能降低补体活性、抑制补体参与的免疫反应ｕ　；通　过抑制炎症因子的活性、黏附分子的表达，减少白细胞聚集、　黏附和渗出而发挥抗炎作用，降低动脉粥样硬化的发生ｌ】　。　３．４脂质溶解作用　近年的研究表明，血清胆红素与血脂之间存在密切关系。　胆红素能促进脂质溶解及从胆汁中清除，使血脂浓度降低，抑　制动脉粥样硬化的形成　。　３．５协同作用　胆红素能够增强其他抗氧化剂如维生素Ｃ和维生素Ｅ的作　用，增强体内抗氧化系统的功能，达到保护心、脑、肝、血管　等脏器和组织的作用　。　３．６细胞保护作用　有文献报道，胆红素能抑制人体纤维细胞内蛋白激酶Ｃ　（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ，ＰＫＣ）的活性，进而抑制ＰＫＣ介导的致动脉粥　样硬化因子的活化，发挥细胞保护作用　”。　３．７脑保护作用　大脑神经元内含有丰富的ＨＯ一２。脑组织缺血缺氧后，　ＨＯ一２降解血红蛋白生成胆红素，促进脑组织葡萄糖转移因子１　的表达上调和细胞摄取，增加脑细胞对糖的利用，起到脑保护　作用瞄１。　一１　１７９—　４胆红素与缺血性脑卒中发生的关系　Ｋｉｍｍ等对７８７２４名健康人群进行前瞻性研究，依据不同　胆红素水平（０～１０．２　ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ、１０．３～１５．３　ｉｘｍｏｌ／Ｌ、１５．４～２２．１　ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ、２２．２～３４．２　Ｉ．Ｌｍｏｌ／Ｌ）将研究对象分成４组，以出现脑卒　中为终点事件，随访７年，调整混杂因素后发现，在男性研究　组中，胆红素水平较高组比胆红素水平最低组罹患缺血性脑卒　中的风险低　。Ｐｅｒｌｓｔｅｉｎ等对１３２１４例缺血性脑卒中患者进行　回顾性研究发现，血清总胆红素水平每升高１．７１　Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，缺　血性脑卒中的发病风险将降低９％ｔ　。杨春伟等对９０５３２名健康　体检者进行３８～５３个月的随访研究后发现，血清总胆红素在　１．０－９．７￣ｍｏｌ／Ｌ为新发缺血性脑卒中的独立危险因素　。并且有　研究将１０￣ｍｏｌ／Ｌ的血清胆红素水平作为动脉粥样硬化、心脑　血管疾病发病率高低的一个分界值　。另有研究报道动脉粥　样硬化与血清胆红素水平呈负相关，间接提示低浓度的胆红素　与缺血性脑卒中的发生有关　。　以上研究均证明低胆红素水平可导致缺血性脑卒中的发　生，其机制可能与以下几个方面有关。①胆红素具有抗氧化特　征，当胆红素浓度降低时，不能有效抑制ＬＤＬ的脂质过氧化　反应，造成早期内皮细胞损伤和进一步的病理变化，促进缺血　性脑卒中的发生。②低浓度的胆红素不能有效抑制炎症因子和　单核细胞对ＬＤＬ的趋化，从而不能很好地抑制动脉粥样硬化　的发生。③当胆红素浓度降低时，不能抑制纤维细胞内ＰＫＣ　的活性，细胞保护作用减弱。④低浓度的胆红素不能有效溶解　和清除脂质，使血脂浓度升高，动脉粥样硬化易于形成。⑤低　浓度的胆红素对脑的保护作用下降，有利于缺血性脑卒中的发　生。⑥血清胆红素水平低下必然也伴有ＣＯ浓度下降，从而导　致脑血管收缩、脑血流量减少，血小板易于聚集形成血栓。由　此可见，血清胆红素水平降低，一方面促进动脉粥样硬化形　成；另一方面减弱了脑保护作用，从而增加了缺血性脑卒中发　生的危险性。　５胆红素与缺血性脑卒中发展的关系　关于血清胆红素与卒中严重性的研究，目前仍存在争议。　Ｌｕｏ等对５３１例急性缺血性脑卒中患者进行研究，发现这些患　者人院时美国国立卫生研究院卒中量表（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｒｏｋｅ　Ｓｃａｌｅ，ＮＩＨＳＳ）评分与血清总胆红素（ｒ＝０．２２４，Ｐ＜　０．００１）、直接胆红素（　０．２２９，Ｐ＜Ｏ．００１）水平均呈正相关　。李　婷等的研究发现，缺血性脑卒中急性期患者（＜２周）的血清胆红　素水平高于非急性期患者（＞２周）及对照组等　。Ｐｉｎｅｄａ等的研　究也认为高直接胆红素水平（≥０．４　ｍｇ／ｄＬ）与卒中的严重性呈正　相关（ＯＲ＝２．７８５，９５％ＣＩ：１．２５０～６．２０２，尸　０．０１２）　。以上研究提　示脑卒中发生时的氧化应激反应可能诱导胆红素合成，且胆红　素的合成水平与氧化应激的程度相关。而Ｌｉ等　１、Ｏｄａ等　１的　研究发现，急性缺血性脑卒中患者胆红素水平低于对照组，这　可能与胆红素降低导致体内抗氧化活性减弱，继而促进缺血性　脑卒中的发生和发展有关。　６胆红素与缺血性脑卒中预后的关系　李婷等对急性缺血性脑卒中患者发病３个月后采用改良　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｒｔｐｏｎｌｉｎｅ．