头孢曲松钠生产工艺与色级的关系

注射用头孢曲松钠无菌检查方法验证试验【摘要】头孢曲松钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用.本实验对注射用头孢曲松钠无菌检查方法进行验证验证。

方法：采用薄膜过滤法以500ml/筒缓冲液冲洗量检查，结果：头孢曲松钠对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的抑菌活性已完全消除。

【关键词】注射用头孢曲松钠；无菌检查；验证头孢曲松钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌作用较差[1-5]。

头孢曲松钠化学名为[6R-[6a，7b（Z）]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐[6-8]。

头孢曲松钠常用于肺炎、烧伤感染、腹膜炎、支气管炎、尿道感染、败血症、脑膜炎、皮肤及伤口的感染、胃肠道感染、肺化脓症、肾脏感染、生殖器感染等[9-10]。

无菌检查采用薄膜过滤法是取样量较大的集菌方法，具有代表性，不易漏检等特点[11-13]。

本实验对注射用头孢曲松钠无菌检查方法进行验证验证。

1.试验环境与材料1.1试验环境在环境洁净度为B+A的无菌室中进行。

1.2仪器NKF330一次性全封闭集菌培养器（杭州泰林生物技术设备有限公司）、HTY-601智能集菌仪（杭州泰林生物技术设备有限公司）、HY-2（A）调速多用振荡器（常州华冠仪器制造有限公司）、SPX-250智能生化培养箱（常州华冠仪器制造有限公司）、MJX-150B智能霉菌培养箱（常州华冠仪器制造有限公司）、YXQ-LS-30SII高压灭菌锅（西安常仪仪器设备有限公司）、FB224电子分析天平（江苏淮安翔宇电子衡器公司）。

1.3试验用菌株生孢梭菌[CMCC（B）64 941]（第4代）、白色念珠菌[CMCC（B）98 001]（第4代）、金黄色葡萄球菌[CMCC（B）26 003]（第4代）、枯草芽孢杆菌[CMCC （B）63 501]（第4代）、大肠埃希菌ECMCC（B）44lO23（第3代）、黑曲霉[CMCC （B）98 003]（第3代）。

高效液相色谱法测定注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠的含量艾克拜尔·艾尼瓦尔艾则孜·木哈买提新疆维吾尔自治区药品检验所，乌鲁木齐830002头孢曲松(Ceftriaxone)为长效，广谱头孢菌素。

舒巴坦(Sulbactam)为β-内酰胺酶不可逆的抑制剂，其本身的抗菌作用弱，两者合用产生协同作用，增强头孢曲松的杀菌活力，并阻止耐药菌的产生。

中国药典仅收载了测定单一组分的HPLC法[1]，本文参照中国药典，建立了同时测定头孢曲松与舒巴坦含量的HPLC 方法[2]。

实验结果表明，本方法简便`快速`结果准确。

1 仪器与试药SSI高效液相系统（Series Ⅳ泵，SSI Model 525紫外检测器及Anastar（V5.2）色谱工作站），Sartorius 十万分之一电子天平，头孢曲松`舒巴坦对照品（中国药品生物制品检定所，批号分别为：头孢曲松，0480-200001，含量：83.8%；舒巴坦，130430-2002，含量：99.8%）。

注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠（共3批：020727,0101011,001202）；甲醇，乙腈为色谱纯，其他试剂为分析纯。

2 色谱条件色谱柱：YWG-C18(4.6µm×250mm)；流动相[3]：甲醇-0.2mol .L-1磷酸二氢钠-10%氢氧化四丁基铵溶液-水（510：50：8：432），并用10%磷酸溶液调节pH为5.0；检测波长:230nm；流速:1.0ml.min-1；定量进样环20μl；室温，以外表峰面积法计算含量,见图1。

1.头孢曲松；2.舒巴坦图1 头孢曲松纳/舒巴坦钠色谱图3 线性关系分别取对照品头孢曲松约50 mg与舒巴坦约25mg，精密称定，置同一100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取4.0,6.0,10.0,12.0,14.0ml，分别置50 ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，进样20μl测定，以浓度为横坐标，积分面积为棕坐标，得回归方程头孢曲松为：A=4.639×107C+5.231×105(r=0.9999), 舒巴坦为A=7.346×105C+2.231×103(r=0.9999)由以上结果可见，头孢曲松0.8～2.8μg.ml-1与舒巴坦在0.4～1.4μg.ml-1范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。

头孢曲松钠的精制
胡文滨;刘铁松;张立梅;刘耀宗
【期刊名称】《河北化工》
【年(卷),期】2013(036)005
【摘要】头孢曲松钠比容直接关系到下游制剂企业的分装,比容越小,越利于分装；而结晶液的分离方式影响其比容.为了降低头孢曲松钠比容,对其结晶工艺进行了初步研究.分别采用抽滤器与离心机分离头孢曲松钠结晶液,探讨了抽滤器与离心机对最终产品比容的影响.实验结果表明,采用离心过滤结晶液,产品的比容为2.8,明显小于采用抽滤过滤的产品比容(4.17).该精制工艺有效地改进了产品的比容,使得下游客户易于分装.
【总页数】2页(P49-50)
【作者】胡文滨;刘铁松;张立梅;刘耀宗
【作者单位】石药集团高科医药科技开发有限公司,河北石家庄052160;河北师范大学继续教育与教师培训学院,河北石家庄050024;石药集团高科医药科技开发有限公司,河北石家庄052160;石药集团高科医药科技开发有限公司,河北石家庄052160
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6+4
【相关文献】
1.增强思维互动，促进认知精制*--认知精制理论下的有效互学策略 [J], 李帮魁;谷英
2.头孢曲松钠精制方法的改进 [J], 汪东海;王淑红;马福顺;轩书玉
3.盐酸精制类项目大气环境影响评价——以盐酸精制项目为例 [J], 徐梦虬
4.“黄金气体”精制国产化不再是梦首套20Nm^3/h氖氦分离精制装置通过鉴定[J], 张香
5.集打散、检测、粉碎、集料、除尘于一体浙江力普精制棉粉碎成套生产线获国家专利实现精制棉制备纤维素的规模化生产并有效集尘 [J], 丁文
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注射用头孢曲松钠的质量对比研究摘要目的：对比上海新亚药业与原研企业生产的两注射用头孢曲松钠产品质量的异同。

方法：采用反相高效液相色谱、液质联用、手性分析、粒度分布等多种方法，对两企业产品进行检测分析。

结果：两企业终产品在含量、有关物质、手性及异构体杂质、聚合物杂质上无明显差异，临床用药稳定性及输液器截留等用药环节测定结果无差异。

粒度分布测定显示原研品粒径95%小于9.82 ?m，新亚样品95%粒径小于51.84 ?m。

结论：在本实验范围内，影响产品安全与疗效的关键质量项无明显差异。

临床用药稳定性及输液器截留等用药环节对产品有效量的影响无差异。

ABSTRACT Objective：To compare the quality of ceftriaxone sodium for injection made by the original company and Shanghai Xinyapharm company so as to get the breakthrough points to improve the product quality. Methods：Two products were analyzed by RP-HPLC，LC-MS，chiral analysis，particle size distribution and so on. Results：There is no significant difference in content，related substances，chiral isomer impurities and so on between two products and the stability in clinical use and the interception of infusion apparatus are almost same. However，there is a little difference in the appearance and the particle size distribution. Conclusion：There is no significant difference in the key quality items.KEY WORDS ceftriaxone sodium for injection；quality comparative studies；content；impurity；physicochemical property注射用头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，大量用于临床的抗菌治疗，疗效好副作用小，目前国内外有众多企业生产，上海新亚药业为其中之一。

可见光分光光度法测定头孢曲松钠刘荣森;张长水【摘要】基于头孢曲松钠能被Fe3+氧化,Fe3+被还原为Fe2+,Fe2+与铁氰化钾生成可溶性普鲁士蓝,通过测定生成的普鲁士蓝在733nm处的吸光度,建立了测定头孢曲松钠的新方法.头孢曲松钠含量在0.11 ～7.20μg·mL-1范围内与吸光度呈良好线性关系,线性回归方程A=0.2717o(μg·mL-1)+0.0325,相关系数R=0.9992,表观摩尔系数ε=1.8×105L·(mol·cm)-1.测定了市售头孢曲松钠粉针剂的含量,平均回收率为100.5％,结果令人满意.【期刊名称】《化学工程师》【年(卷),期】2015(029)005【总页数】3页(P26-27,34)【关键词】头孢曲松钠;普鲁士蓝;分光光度法【作者】刘荣森;张长水【作者单位】河南林业职业学院,河南洛阳471002;河南科技大学化工与制药学院,河南洛阳471003【正文语种】中文【中图分类】O657.32头孢曲松钠（Ceftriaxone Sodium）是第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。

测定头孢曲松钠的含量对药品质量的控制及指导临床用药都具有极其重要的意义。

目前，已报道的测定头孢曲松钠的方法有：可见光分光光度法[1-3]、紫外分光光度法[4]、流动注射化学发光分析法[5，6]、毛细管区带电泳法[7]、共振锐利散射光谱法[8]、高效液相色谱法[9]等。

但基于生成普鲁士蓝来测定头孢曲松钠的方法还未见报道。

研究表明：在一定温度下，Fe3+能被头孢曲松钠还原为Fe2+，Fe2+与铁氰化钾生成可溶性普鲁士蓝，通过测定普鲁士蓝的吸光度间接测定头孢曲松钠的含量。

本法和其他分光光度法相比，由于使用无毒、价格便宜的铁氰化钾进行显色，使测试成本低廉；采用FeCl3在一定条件下直接氧化头孢曲松钠，由于分析步骤少，使分析误差较低；使用可见光分光光度法进行分析，具有测试仪器简单、操作容易等优点；本法还具有灵敏度高，线性范围较宽等特点。

针对头孢曲松钠结晶工艺的研究作者：韩玲来源：《中国科技博览》2015年第10期[摘要]头孢曲松钠药物的应用范围相对较广，所占的地位也不断增加，从其性质上来看，属于第三代半合成头孢菌素。

对这一药物进行研究，具有一定的临床意义。

因此，本文主要对头孢曲松钠的应用现状、制备工艺以及各种影响因素等进行分析，并且对其以后的发展方向进行展望，仅供参考。

[关键词]头孢曲松钠；制备方法；操作因素；结晶中图分类号：TM123 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0350-01头孢曲松钠的主要功能就是抗菌和消炎，其毒副作用相对较小，疗效好，所以受到了广大医护人员的高度青睐。

但是这种药物在生产和制备的过程中所用的成本相对较高，无论是从其纯度还是结晶的情况上看和其他的抗生素药物之间存在着严重的差异，因此，需要对这一药物的制备工艺进行细致地研究，采用先进的技术和工艺，对其进行革新。

1 头孢曲松钠的发展现状头孢曲松钠的化学成分较复杂，属于半水合物，属于白色的晶体和粉末状，无味，极易溶于水，可以在甲醇溶液中微溶，但是在乙醚中却不溶。

为了对头孢曲松钠的发展状态进行了解，首先需要对其结构示意图进行熟知，从这一根本入手，才能为以后的分析和探讨提供相应的依据。

其结构示意图如图1：头孢曲松钠属于头孢菌素的一种，其杀菌和抗菌的作用比较明显，在临床应用中颇有成效。

国际上多名药物研究人员都对其进行了深入研究，最早是在二十世纪七、八十年代，在瑞士的一个公司上市。

几年后得到了认证和推广，可见，国外对头孢曲松钠的研究远远超过国内。

今年来，这种药物的销量逐渐增加，在处方药物的市场上占据了整个市场将近10%的份额和比例。

可见，市场的需求量是这中药物得以发展的重要因素。

另外，我国对这一药物的发展和制备也逐渐放松了政策，逐渐对生产成本、生产工艺以及生产技术等方面的弊端进行改进，消除头孢曲松钠药物应用的瓶颈期。

2 头孢曲松钠的制备工艺通过观察这一药物的机构图可知，其制备工艺的复杂程度不言而喻。

头孢曲松钠（非无菌粉）标准操作规程(EUR)6.1 性状：本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，略吸湿。

6.2 鉴别：6.2.1 本品的红外光图谱应与对照品的图谱一致。

6.2.2取本品0.1g置于试管中，加水2ml溶解，加150g/L碳酸钾溶液2ml，加热至沸，不得有沉淀生成；加焦锑酸钾试液4ml，加热至沸；置冰水中冷却，必要时，用玻璃棒擦试管内壁，有致密的白色沉淀生成。

焦锑酸钾试液：取焦锑酸钾2g，在95ml热水中溶解，迅速冷却，加入氢氧化钾溶液（2.5g→50ml）和1ml稀氢氧化钠溶液（8.5g→100ml）。

放置24小时，过滤加水稀释至150ml。

6.3 pH值：取本品2.40g，加无二氧化碳的水溶解并稀释至20.0ml，用pH仪测定，pH值应为6.0～8.0。

6.4 水分：取本品0.100g，用水分仪测定，含水分应为8.0%～11.0%。

6.5 溶液的澄清度与颜色：取本品2.40g，加无二氧化碳的水溶解并稀释至20.0ml，量取2ml该溶液加水稀释至20ml，溶液应澄清无色；如显色，与黄色、黄绿色5号标准比色液比较，均不得更深。

6.6 比旋度：取本品0.250g加水稀释至25.0ml，依法测定，比旋度为-155°— -170°。

6.7 相关物质：6.7.1色谱系统：色谱柱：Thermo ODS-2 HYPERSIL十八烷基硅烷键合硅胶柱（31605-254630），250mm×4.6mm 5µm，检测波长：254nm 流速：1.5ml/min 进样量：20µl6.7.2 溶液配制：供试品溶液：称取本品30.0mg，加流动相溶解并稀释至100.0ml。

对照溶液(a)：称取头孢曲松对照品30.0mg，加流动相溶解并稀释至100.0ml。

对照溶液(b)：称取头孢曲松对照品5.0mg和头孢曲松杂质A对照品5.0mg，加流动相溶解并稀释至100.0ml。

Ceftriaxone Sodium(USP32)Ceftriaxone sodium contains the equivalent of not less than 795ug of ceftriaxone permg,calculated on the anhydrous(无水的) basis.本品按无水物计算，每毫克头孢曲松钠含头孢曲松不得少于795微克。

Packaging and storage-preserve in the tight containers.包装和贮藏-贮藏于密闭容器中。

Labeling（标签）-where it is intended for use in preparing injectable(血管注射剂，可注射的) dosage（剂量，用量）forms（注射剂型）, the label states that it is sterile（无菌的）or must be subjected to further processing during the preparation of injectable dosage forms.标签-当预期用于注射剂时，标签应说明无菌或者必须可以用于制备注射剂的后续处理。

USP Reference standards<11>-USP Ceftriaxone Sodium RS(对照品).标准品USP Ceftriaxone sodium E-Isomer（反式同分异构体）RS.USP Endotoxin（内毒素）RS.Identification-A:Infrared Absorption<197K>B:The chromatogram(色谱图) of the Assay preparation（含量测定溶液）obtained as directed in the assay（含量测定项下的）exhibits（显示）a major peak for ceftriaxone, the retention time （保留时间）of which corresponds to（相当于）that exhibits in the chromatogram of the Standard preparation obtained as directed in the assay.含量测定项下的含量测定溶液的色谱图中头孢曲松主峰的保留时间和含量测定项下的标准溶液的色谱图中头孢曲松主峰保留时间相一致。