新版GMP认证情况及解读
一、现场发现情况举例及检查员解读
滥用洁净走廊的概念
有些无菌制剂企业盲目设置洁净走廊。洁净走廊通常是用在固体制剂的
生产车间里，它的目的是在一些多品种或者产粉尘的车间，防止产生粉
尘污染，如果操作间压差大于走廊的压差，那么操作间的粉尘就会流入
到走廊，这样会污染其它的区域。于是对这样的车间要求操作间相对于
走廊要形成一定的负压，这样就可以控制固体制剂的粉尘污染。反而无
菌制剂生产中，这个洁净走廊并不是必须的，只在部份的环节，如称量
系统等会产生粉尘的环节，需要洁净走廊，但并不是所有的操作间都需
要设置洁净走廊。
不了解设置压差梯度的核心：新版GMP对固体制剂提出这个概念，压
差梯度设置的核心是控制污染和交叉污染。我们国家早期的洁净车间设
计时是不太合理的，空调系统设计中往往没有考虑压差梯度。过去仅规
定哪个地方要有压差表，那么企业就会按照这个规定，在这里安上压差
表；你说要大于10P，我就大于10P了，别的没有规定我也就不用管
了。企业不是从压差梯度防止污染这个根本的核心去考虑的，只是为了
符合当时GMP的根本条款规定来放置。
但是这种情况现在还是存在。我们在检查中发现有固体制剂企业对此的
理解不到位。他放个压差表仍然不理解意义何在，GMP规定洁净区比
非洁净区大10P，他就调高压差，数字上大于10P 。但是在洁净区的空
气的流向他不去关注。
检查员解读：要真正理解GMP要求的目的是什么，再选择要不要做，
怎么做，这是很重要的。
无菌保障的实质是全过程质量管理
在对药品GMP证书有效期延期中检查中，曾遇到有注射剂的生产企
业，在洗瓶的初洗、精洗过程，对洗瓶的水量是没有考查和控制的。即
便是初洗，如果达不到要求，也会影响下一步的精洗甚至影响整过过
程。如这一批洗5000个瓶，瓶子的污染程度如何？应该用多大的水
量？这些水初洗后，什么时候需要重新更换新的水？有些企业甚至循环
使用精洗的水再返回用来初洗，这都是不行的，因为水已经污染了。这
第一章 总则
目录：
本章的修订的目的
《总则》主要内容
本章内容框架
与98版相比主要变化
关键条款的解释
本章的修订目的
●阐述本规范的立法依据；
●阐述本规范的管理目标；
●阐述本规范的“诚信” 执行理念与原则。
《总则》的主要内容
●规范起草的法律依据；
●规范适用范围；
●规范的管理目标；
●规范的实施“诚信” 原则。
与98版相比主要的变化
●增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从药品研发﹑技术转移﹑药品制造以及到临床使用全过程的管理概念，并阐述了《药品生产质量管理规范》是药品质量体系一个重要的一个环节的指导思想；
增加了药品质量体系及《药品生产质量管理规范》的控制目标，作为本规范各项规定的基础；
增加了企业执行《药品生产质量管理规范》的“诚信”要求作为本规范执行的基础。
第一条 为本规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、 中华人民共和国实施条例，制定规范。
●原有条款
●阐述《药品质量管理规范》的立法依据，根据《药品管理法》第九条的规范制定本规范。
●本条从法律角度明确了《药品生产质量管理规范》是国家在法律授权范围内颁布的规章。
第二条 企业应当建立质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
●新增条款
●质量管理体系（Quality Management System ,QMS)IS09001:2005标准定义为通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证质量和质量的改进的活动。实现质量管
理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的质量管理体系，这个体系叫质量管理体系。
●质量管理体系概念的提出，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提出到设计阶段，并将质量扩展到产品周期的全过程。
●药品质量管理体系，满足药品质量的特性所应控制的要素，应适用于整个产品生命周期，包括:产品开发、技术转移、商业生产、产品 终止等四个阶段。
GMP对CIP基本要求
国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编制的《药品GMP指南》认为：“ 2010版中国GMP
借鉴国际先进理念，强化对清洁技术的设计，……。”其“应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因
素拟定清洁方洗并制定清洁规程。制定清洁 规程时应考虑各种设备的清浩周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中
最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量。”
CIP系统所需考虑要素
对CIP，部分人会认为只要把清洗管线连成系统就能冠以“CIP”了，其实这是对“CIP”的一种片面认识，如果仅停留在这样的认识层面上，那是不完整和最低层的。我们知道，CIP系统应根据清
洗工艺来设计。首先，明确它的清洗对象是什么？需要用什么样的清洁剂来清洗？其次，要搞清清洁
剂的浓度、温度、压力、速度、时间、距离和雷诺数Re；最后，清洗顺序，先洗什么，后洗什么。这
些是制定清洗工艺的依据，也是选择配置的依据。因此，CIP系统还有以下下列要素需要考虑：
4 CIP系统应经过模拟清洗研究
CIP系统不能光凭经验而确认，其必须建立在全面分析与理解清洗过程工艺活动的基础上，并进
行实验室模拟清洗研究，识别所涉及的关键变量，以确认其与清洁效果以及内部之间的相互关系。基
本思路是将清洗过程中的污垢物与设备的材料表面相匹配的样品材料上建立一个与实际生产清洗过
程相类似的模型，目的在于通过不断地试验来确定在线清洗过程中的关键变量，然后对在模拟中所采
集的数据进行多变量分析，而不是传统的单次单变量分析，从而明确各关键变量与最终清洗效果的关
系[6]。实验室模拟清洗研究的大体程序如下[6]：
（4）低量程电导率传感器AET2是典型的0～
100 mS/cm的传感器，实时监测终淋水的电导率与预
先模拟研究所确定的临界范围的吻合程度，最终判断是否达到工艺终点，被清洗设备是否已经被清洗
新版GMP“确认与验证”条款解读
与旧版相比，新版GMP引入了“确认”这一概念，旨在对确认与验证作出区分。
确认是对本身性能的认定，内涵归属于性能检验。通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器。而验证是特定条件下对适用性的认定，内涵归属于性能保障。通常用于操作规程(或方法)、生产工艺或系统。
例如，灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定。灭菌工艺验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件(如115℃，30分钟)相结合的情况下的认定。
制药企业需要进行的确认或验证工作主要有：厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)确认、生产设备和检验仪器确认;工艺验证、分析方法验证、清洁验证及计算机化系统验证等。
欧盟GMP附录15最终修订稿中还增加了包装验证与运输确证(在新版GMP第一百零五条中也有“对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认”的规定，我国新版GMP《确认与验证》附录又将其细化)等要求。
新版GMP要求药品生产企业首先要识别、确定需要做哪些确认与验证工作，以证明特定操作的关键要素能够得到有效控制，指出了确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确定(见新版GMP第一百三十八条)。
新版GMP之所以提出了使用“风险评估”的方式来确定确认或验证的范围和程度，是因为确认或验证工作根本不可能不分轻重的“等同对待”，企业应基于对产品和工艺的理解，采用风险评估的方式，去识别欲确认或欲验证的关键项目及其关键控制点(风险点)，着重抓住影响药品安全性、有效性和均一性的“关键要素”。这样才有利于实现验证水平、经济性及风险可接受水平的平衡，使确定确认或验证工作更具科学性、针对性和实效性。如果没有经过风险评估就开展确认与验证工作，企业既无法向药监部门证明所有的关键项目都在确认与验证工作中被涵盖，也无法证明所有的质量风险都得到了有效控制。
笔者认为，这里提到的“风险”主要是指有可能导致工艺参数(条件)不具有重现性和缺乏可靠性的风险;有可能导致产品性能不符合质量标准和缺乏稳定性的风险。所要进行的“风险评估”主要是针对以上风险发生可能性的评估。如设备是否符合工艺要求、工艺是否稳定，批检验数据是否波动、工艺/产品稳定性是否足够、检验方法是否能反映真实质量、清洁是否充分等，根据其对质量的影响程度(直接、间接、是否敏感)来评估是否有必要进行确认或验证。
