COS简介

COS（CEP）证书简介
一、COS证书与EDMF登记的产生背景及比较
1964年，欧盟成立统一的公共卫生委员会（Public Health Committee）和欧洲药典委员会(Committee of European pharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典，目前成员国共31个：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。

欧盟以外国家生产的原料药要进入欧洲市场，原料药生产厂家首先要向欧洲用户（制剂上市申请者）提供上市申请所需要的支持性文件，即欧洲药物档案（European Drug Master File ，EDMF），供欧洲用户上市申请时使用。

EDMF 注册申请要求原料药生产厂家必须向每一个用户提供EDMF文件，而且欧盟药管部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。

为减少原料药生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共卫生委员会AP-CSP（99）4决议，由欧洲药典委员会的27个成员国启动了一个新的证书程序，即"欧洲药典适用性证书"（Certificate of Suitability of European Pharmacopoeia， COS或CEP）。

原料药要进口到欧洲，用于生产药物制剂，其生产厂商只需提交COS证书的复印件给欧洲用户就可进行市场申请。

EDMF 登记和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，用于使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA），它们之间的不同处是什么呢？
1）评审方式上的不同：EDMF是由申请制剂上市国家的相关机构进行评审。

针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对同一份EDMF申请文件有不同的要求。

无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对原料药生产厂家来说，是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。

而COS申请文件经欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM）评审合格后，发给COS证书。

该证书可以直接用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂的上市申请。

2）针对的情况不同：EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请，并不需要代理商和终端用户，因而生产
厂家在申请过程中更加主动。

3）适用的范围不同：EDMF程序适用于所有品种的原料药，无论该原料药是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF登记的方式进入欧洲市场；而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质（包括原料药和药用辅料）。

二、COS（CEP）证书适用范围及要求
COS 证书适用于欧洲药典收录的物质：
•合成或提取得到的有机物或无机物，用做原料药或药用辅料
•通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物代谢产物（微生物的获取方式包括采用传统方法或经 r-DNA 技术修饰）
•具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（可单独申请COS证书或 TSE 评估证书，也可两项共同申请）
COS 证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。

由于COS证书申请文件采用集中评审方式，对于申请文件的内容要求比较集中，对文件质量的要求也就更高、更有深度。

比如所有使用的分析方法都要有完整的验证资料，而这正是我国原料药企业所缺乏的，因为多数企业认为只要产品质量检验合格就可以了，而不太注意积累有关药品的各种数据和资料。

但是EDQM评审以申请文件为基础，同时要求对数据的真实性进行验证，所以其要求的实验数据比FDA要求的要多得多，这就要求厂家花费更多的时间、精力准备实验资料。

从某种意义上说，申请COS证书需要比准备FDA认证更强的技术队伍，要对技术、语言、法规、文件制作等方面有很好的掌握和经验，同时也要熟悉一些技巧，灵活回答欧洲药品评审机构提出的各种各样的问题。

三、COS（CEP）注册申请评审程序
申请CEP证书时需提供两个DMF文件（药物制造文件），一份是公开的，由进口代理递交，另一份是保密的，由供货商直接寄给成员国地方卫生和药品主管部门或欧盟药物审查委员会。

DMF文件需按固定格式和要求提供。

四、COS（CEP）注册申请的现场检查
随着ICH会议进程的推进，为了提高欧盟COS证书与美国FDA认证结果之间的可比性，并最终达到互相承认的目的，EDQM近几年也正着手在COS认证过程中增加现场检查的内容。

但由于欧盟各成员国之间医药发展水平不一致，同时又受到人力、物力方面的限制，EDQM的现场检查现在还处于抽查阶段。

但是，抽查只是一个过渡，现场检查最终会发展成为COS认证过程的一个必需步骤。

我国近年来提出COS证书申请数量增长很快，但是由于国内出现过所报材料与实际水平不符的情况，这使得EDQM重视对我国的原料药申请人的现场考察，所以被抽查的几率较大。

因此，国内原料药生产厂家不要为了使产品尽快取得COS证书可以打入欧洲市场，而在申请文件中盲目地夸大自身实力，拔高厂家的生产管理和质量管理水平。

因为，即使是已经获得了COS证书，
如发现所报资料与实际情况不符或是产品的生产和质量管理不符合GMP要求，EDQM也有权随时收回该证书，这样直接影响到该厂家甚至是国内原料药生产厂家的商业信用，对开拓国际市场造成负面的影响。

COS申请所递交的药物档案中，侧重于产品本身质量及其检测方法，但是这并不意味着EDQM 的现场检查重点也仅局限于产品本身的质量控制。

现阶段的现场检查的主要内容是：工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符；药品的生产过程是否按照国际的GMP要求进行；以及通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。

五、获得COS（CEP）证书后需作的工作
1 ．如果证书持有人或生产厂家未能达到以下要求，取得的证书也会被取消：
a) 当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的变更时，未向EDQM报告；
b) 如果没有变更，每五年未向EDQM进行一次药品档案更新申请。

2．无论是否会影响到产品的质量，申请人对于任何行政管理方面的改变均需进行报告。

3．如果欧洲药典委员会对某一COS证书参考的欧洲药典中的专论进行了修订，申请人要按照修订过的专论对药品档案进行更新。

4．随着科技不断发展，具有有效的COS证书的产品必须符合最新的标准。