可溶性
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学生园地收稿日期:2001-11-20;修回日期:2002-01-02
作者简介:石蕊(1978-),女,籍贯甘肃,武警医学院临床医学系学员。
可溶性鸟苷酸环化酶基因突变与盐敏感性高血压Genicmutatienofsolubleguanylylcyclaseandsalt-sensitivehypertension
石蕊1综述 李玉明2审校(武警医学院:11临床医学系;21附属医院;天津300162)
【关键词】 可溶性鸟苷酸环化酶;盐敏感性;高血压【文章编号】 100825041(2002)0120062202 【中图分类号】 R54411 【文献标识码】 A
长期以来,一氧化氮(NO)一直被认为是高血压发生发展中的一个重要因素。大量研究表明一氧化氮合酶(NOS)的缺陷,可能与盐敏感高血压的发生有关。但是人们却忽略了一氧化氮—环磷酸岛苷信息通路中的一个关键酶—可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。随着对sGC研究的深入,发现其基因的突变可能参与盐敏感高血压的发生发展[1～3]。1 可溶性鸟苷酸环化酶的结构催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)的鸟苷酸环化酶在人体以两种形式存在。一种是简单的同二聚体蛋白质,作为利钠肽家庭的受体贯穿细胞膜。另一种则是可溶的异二聚体蛋白质,即sGC。它由一个大的α亚基和一个小的β亚基构成,而且包含一个血红素结合位点,且sGC则主要由NO所激活[4,5]。2 可溶性鸟苷酸化酶的作用当体内的NO激活sGC后,sGC可以将GTP转化为cGMP,后者作为NO调节信息的细胞内传递者,引起血管扩张、血压下降和促进钠排泄的一系列生理活动。可见sGC是NO—cGMP通路中是一个重要的中介体,对血压和肾排泄钠的调节起着重要作用[6,7]。3 可溶性鸟苷酸环化酶的同族异构体α1,α2,β1,β2四种亚基的cDNA均已从生物体内克隆得到。四种亚基的分子量均在70～80kD。其中α2亚基的cDNA片段克隆于人的脑细胞,而β2亚基的cDNA片段则是从鼠肾中克隆而来的。尽管各亚基间存在有差异,但却显示了明显的同源性,均来自同一蛋白质祖先。另外α1和β1亚基形成的异二聚体被证实存在于许多组织中,是sGC的主要形式,并且有很高的活性[8]。4 可溶性鸟苷酸环化酶的作用区域利用基因缺失和诱导突变的方法已证实在α1和β1亚基上存在着不同的功能区,分别负责催化cGMP生成和NO—血红素活性调节[9,10]。结果表明以下三点:①异二聚体的形成是酶活性的首要前提,任何单独表达的亚基均不具酶活性[9]。②sGC是一个人含血红素蛋白质,其中一段特殊结构以组氨酸为配体,周围为5个相互协调的亚铁血红素。而其恰作为NO的受体部位。特别是β1亚基上位于第105
个位点的组氨酸对于NO的刺激感应有重要的意义。③血红素结合位点区和磷酸转移酶活性区分别位于氨基末端和羟基末端。其可能是α1和β1亚基氨基末端的血红素结合位点将刺激信息传向催化区,同时由α1和β1亚基羟基末端的催化区催化cGMP形成。5 可溶性鸟苷酸与盐敏感性高血压对于盐敏感性高血压的研究已建立了Dahl盐敏感大鼠(DS)的模型。对其研究结果显示DS大鼠的肾血管系统在
高盐摄入时的扩张反应的缺陷可能为盐敏感性高血压的致病基础[1]。NO可以通过激活sGC从而增加胞质中cGMP的含量,引起肾血管的扩张。所以大量研究致力于NO,并得出NOS的缺陷可能是盐敏感性高血压的致病因子[2,3]。然而,
一些研究发现给大鼠注射硝普盐后,仅在盐不敏感性大鼠(DR)的肾内扩张肾血管,同时增加cGMP的代谢含量
,
而在DS大鼠中则未发现。这表明单纯的NO的合成缺陷并不一定直接影响肾血管扩张,而cGMP生成障碍在DS大鼠肾内可能有重要作用[1]。进而通过比较DS和DR大鼠肾细胞中β2亚基的mRNA
表达发现,在DS大鼠肾细胞中β2亚基的mRNA表达增加而β1亚基的表达却减少[8]。β2亚基是一个7615kD的蛋白质,其与70K的亚基极为相似。尽管β2亚基形成一个α1/
・26・武警医学院学报 (ActaAcademiaeMedicinaeCPAPF)Vol111 No11β2的异二聚体,但当NO刺激时,α1/β2的活性仅是α1/β1
的1/3。可见β2亚基对NO敏感性具有调节作用。通过比
较发现:①α1/β1二聚体包含着一个血红素的结合位点,接受NO刺激,而其中β1亚基上的第105位的组氨酸残基则是亚铁血红素的结合中心,但β2亚基上却在第86到129区段上不含有类似于β1亚基的组氨酸。②缺失突变研究发现β1亚基氨基酸末端的64个残基对于NO刺激活性的调节是
必要的,而在β2亚基上却无表现[8,12]。但上述不足以说明sGC的同族异构体与血压和盐敏感在遗传上的密切联系。新近研究对sGC在染色体上的定位显示,α1亚基定位于2号染色体上,并且和Na+,K+—ATP酶的α基因,膜性鸟苷酸环化酶基因,钙依赖蛋白激酶Ⅱ—δ基因紧密联系。而这些基因位点在DS大鼠肾内已证实为大量与血压调控有关的位点。同时β2亚基的基因则定位于5号染色体上,和内皮素—2基因紧密相关[12]。综上可假设sGC的亚基基因可为DS大鼠盐敏感性高血压研究中的一个候选基因。当然,sGC亚基基因是否发生突变?其基因与其它联锁基因间有何联系?它们如何作用于盐敏感性高血压等一系列问题还有等进一步解决。6 参考文献[1]SimchonS,MangerW,BlumbergG,etal.Impairesrenalva2sodilationandurniarycGMPexcretioninDahlsalt2sensitiverats[J].Hypertension,1996,27:6352657.[2]ChenP,SandersP.Roleofnitricoxidesynthesisinsalt-sensi2tivehypertensioninDahl/Rapprats[J].Hypertension,1993,22:8122818.[3]DominiczakA,BohrD.Nitricoxideanditsputativeroleinhyper2tension[J].Hypertension,1995,25:120221211.[4]GuiliG,SchollU,BulleF,etal.MolecularcloningofthecD2NAscodingforthetwosubunitsofsolubleguanylylcyclasefromhumanbrain[J].FEBSLett,1992,1:82288.
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关于数字的用法凡是可以使用阿拉伯数字且很得体的地方,均应使用阿拉伯数字。数值范围的表示形式:5至10应为5～10;5万至10万应为5万～10万;不能写成5万～10万;3×109至5×109应为3×109～5×109,或(3～5)×109,不能写成3～5×109;60%至70%应为60%～70%,不能写成60～70%。以百分数表示的均值和标准差应写作(5012±016)%,而不写作5012±016%或5012%±016%。分数的分号用斜线表示,数学公式例外。(学报编辑部)
