高血压及其临床合理用药(二)

高血压及其临床合理用药（二） 首都医科大学宣武医院 沈芊 一、高血压的治疗药物 主要包括：利尿剂；β受体阻滞剂；α受体阻滞剂；αβ受体阻滞剂；血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）；钙离子拮抗剂（ CCB ）；血管紧张素受体拮抗剂（ ARB ）；中枢作用的药物；直接血管扩张药等。

中国高血压防治指南推荐，常用的五大类降压药包括：利尿剂；β受体阻滞剂；钙离子拮抗剂（ CCB ）；血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）；血管紧张素受体拮抗剂（ ARB ）。

二、利尿剂 （一）利尿剂降压的原理 初期主要通过抑制肾小管对 Na+ 和水的再吸收，减少血容量，使心输出量降低而降压。持续用药数周后，血容量、体内 Na+ 总量和心输出量渐趋正常，其降压作用主要通过血管平滑肌内 Na+ 含量降低 Na+-Ca2+ 交换减少，细胞内 Ca2+ 浓度降低，减弱小动脉平滑肌对去甲肾上腺素及血管紧张素Ⅱ等加压物质的效应，从而使血管扩张而降压。

（二）种类与分类 临床上使用的利尿剂种类很多，分类方法也不同，如按作用部位分类。对于药师最好是按照作用强度分类来掌握。

按照作用强度分 : 强效利尿剂、中效利尿剂、弱效利尿剂。 1. 临床上最多的用于治疗高血压的利尿剂是中效利尿剂，包括氢氯噻嗪和吲哒帕胺。 （ 1 ）氢氯噻嗪（双氢克尿噻） 其口服生物利用度 71% ，血浆蛋白结合率 99% ，口服后 1 小时发生利尿效应，达峰时间 3-4 小时，作用持续 12 小时， 95% 以原形从肾排泄，小部分自粪便排出。 以往治疗高血压初始剂量 25-50mg/d ，最近强调小剂量 6.25-12.5mg/d ，可单用或与其他降压药合用（复方制剂）。

（ 2 ）吲哒帕胺（寿比山） 对血管平滑肌有高度选择性、扩张周围血管，降低血压；有利尿作用，其作用部位类似 DHCT ，但对平滑肌作用大于利尿作用，在每日 2.5mg 剂量下，利尿作用微弱。

通过扩张周围血管，达到降压目的 。口服吸收迅速，高峰时间为 30 分钟。蛋白结合率 75% ， 25% 由粪便排泄，约 5%-7% 以原形经尿排出。清除半衰期 14-17.8 小时，可每日一次服药 2.5-5mg/d ，维持量 2.5mg/d 。

不良反应：①共同点都会引起低血钾；②不同点引起低血钾的发生率不完全一样，其中吲哒帕胺引起低血钾的发生率相比氢氯噻嗪要高一些，此外还有乏力、眩晕、倦怠、食欲不振恶心 呕吐、腹泻和血压低等。

禁忌：痛风患者禁用；运转方式和排泄途径一样，会发生竞争作用；尿酸的排泄受到竞争性抑制，加重痛风的表现。

（ 3 ）呋噻米（速尿） 抑制亨利氏袢升支及远曲小管钠、氯的重吸收，促进钠、氯、钾的排出；扩张肾皮质血管增加肾血流，肾衰时亦有作用，适用于噻嗪类无效的病例。

利尿作用迅速而强，相对短暂；自胃肠道吸收但不完全，口服生物利用度 50-60% ，血浆蛋白结合率 95-99% ；达峰时间，口服 1 小时或肌内注射 30 分钟，作用持续时间 4-6 小时，血浆半衰期 30-70 分钟。

不良反应：低钾血症、耳毒性、肾毒性；低血容量、低钠血、高尿酸血症、高血糖 低钙血症；药师在审查处方的时候要注意观察处方里面是否合并其他耳毒性、肾毒性的药物。

2. 低效类利尿剂，包括氨苯蝶啶和氨体舒通（螺内酯）。 主要作用于远曲小管末端及集合管皮质部的利尿降压药，本类药属保钾利尿剂，本类药很少单独用于抗高血压治疗。

（ 1 ）氨苯蝶啶 抑制远曲小管对钠的重吸收，增加钠、氯排泄而利尿，对钾离子有潴留作用；服后 2 小时产生利尿作用， 4-6 小时作用达高峰，药效可持续 8-12 小时；血浆蛋白结合率 43-53% ，血浆半衰期约 2 小时，在肝内代谢，原形和代谢物主要由肾脏排出。 24 小时排出约 20-30% ，排出可持续 5-7 天， 50mg-100mg 每日 1-3 次。

（ 2 ）氨体舒通（螺内酯） 干扰醛固酮对钠的重吸收，促进钠和氯的排出而产生利尿， Na+ — K+ 交换机制受抑制 钾的排出减少，故为保钾利尿剂；口服后 1 天起作用， 3-4 天呈现最大利尿效果，停药后仍可持续 5-6 天，主要在肝脏内代谢灭活。每日 40-120mg ，分 1-2 次口服；主要用于原发性或继发性醛固酮增多引起的高血压。

不良反应：高钾血症。 中效和强效主要是排钾利尿剂，低效是保钾利尿剂，因此可出现胃肠道反应、内分泌系统反应（螺内酯多见）。

相互作用：与肾毒性药物、含钾或保钾药合用不良反应发生率增加。 禁忌证：高血钾，肾功能不全，无尿，肝功能不全，低血钠慎用。 小结：利尿剂包含保钾利尿剂和排钾利尿剂；不同的利尿剂具有不同的特点，药代动力学的特征也不一样；与可能会发生的药物相互作用引起的不良反应，有一定的关系。

三、β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是抗高血压治疗的常用药物，与利尿剂配伍是治疗轻、中度高血压最广泛采用的方案。

β - 受体阻滞剂口服起效较慢，降压效果肯定，其降压机制还未完全阐明。 临床常用药物的有普萘洛尔（心得安），比索洛尔（康可、博苏），美托洛尔（倍它乐克），阿替洛尔（氨酰心安）。

β受体包括β 1 受体和β 2 受体。 β 1 受体主要由去甲基肾上腺素和肾上腺素所激动，主要分布于心脏、脂肪组织，兴奋时可使心率加快、心肌收缩力增强。

β 2 受体主要由肾上腺素激动，分布于血管平滑肌和支气管平滑肌，受体兴奋表现为血管扩张、支气管扩张，脂肪和糖原分解增强等作用。

根据对β受体的选择性，β受体阻滞剂分为非选择性β受体阻滞剂（例如普奈洛尔），选择性β 1 受体阻滞剂（例如阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔）。

从心脏选择性来说，选择性β 1 受体阻滞剂，主要作用于β 1 受体，而对β 2 受体的影响小，使心率减慢、心脏收缩力减弱；选择性β 2 受体阻滞剂，主要作用于β 2 受体，使支气管痉挛，周围血管收缩，糖代谢的失常。

对于高血压的控制，主要是选择β 1 受体的阻滞剂。选择性是相对的，与剂量有关，剂量越大选择性越差。

临床上常用的β 1 受体阻滞剂有阿替洛尔 美托洛尔、比索洛尔。 （幻灯片 43-44 ）图表所示 1. 阿替洛尔 选择性的β 1 阻滞剂，对心脏有较大的选择性作用，而对血管及支气管的影响较小；临床用于治疗高血压、心绞痛及心律失常，对青光眼也有效。

用法：①心绞痛： 100mg ， qd 或 25-50mg ， bid ；②高血压： 50-100mg ， qd 或 bid 。

2. 美托洛尔 为选择性的β 1 阻滞剂，对心脏有较大的选择性作用，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有作用；本品可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压；立位及卧位均可降低血压；可减慢房室传导，使窦性心律减少。

用法：①高血压： 50mg ， bid 或 100mg ， qd ；②心绞痛： 50mg ， bid 。 3. 比索洛尔 为选择性的β 1 受体阻断药，无内在拟交感活性及膜稳定性，作用类似阿替洛尔。 用法：①高血压： 5mg-10mg ， qd ，老年患者开始剂量宜酌减；②开角型青光眼： 0.5% 溶液滴眼剂， bid 。

4. 阻滞剂的不良反应和禁忌症 不良反应可以分成两大类 ：一类是和药理作用相关的不良反应，一类是和药理作用无关的不良反应。

（ 1 ）与受体拮抗有关的不良反应：①降低心肌收缩力导致心力衰竭，减慢心率出现心动过缓，延长房 - 室传导导致传导阻滞；②收缩支气管导致支气管痉挛，周围血管收缩使肢端循环障碍，降低血压导致 CNS 抑制、失眠多梦；③抑制糖原分解导致低血糖及其症状的掩盖，抑制脂肪分解导致高血脂。

（ 2 ）与受体拮抗无关的不良反应：①腹泻、恶心、胃痛等消化道症状，白细胞下降，感觉异常，皮疹；

5. 阻滞剂使用中的注意事项 （ 1 ）撤药综合症。 （ 2 ）长期服药者β受体上调，突然停药儿茶酚胺作用于已明显增多的β受体，故心脏耗氧量突然大增，可使心绞痛加重甚至导致急性心肌梗死。

（ 3 ）首次剂量综合症。 （ 4 ）老年人，有心功能不全、心脏明显增大等患者首次应用β阻滞剂时可引起血压下降，心率减慢或停跳，需特别小心，初始剂量要小。

（ 5 ）应用胰岛素或口服降糖药的糖尿病人同时服用β阻滞剂应注意监测血糖。 （ 6 ）β受体阻滞剂可以掩盖低血糖的症状，发现不及时，有可能对脑组织产生损伤。 （ 7 ）选择性与剂量相关。 （ 8 ）可诱发或加重支气管哮喘、周围血管病、心力衰竭、房室阻滞、窦缓等。 四、钙离子拮抗剂 CCB 钙拮抗剂对各种年龄、种族的高血压病人均有效。这类药物有很多制剂，部分制剂在化学结构上存在明显的不同。

（一）基本药理作用 通过对钙通道的阻滞，抑制胞外 Ca2+ 跨膜内流，降低血管平滑肌细胞内的游离 Ca2+ ，而使血管平滑肌松弛，小动脉扩张，外周阻力下降，致使血压降低。

该类药物还可扩张冠状动脉，增加心肌供血，还能抑制心肌收缩与传导，故可同时治疗冠心病心绞痛以及部分心律失常。

（二）钙通道阻滞剂分类 1. 从化学结构上分 （ 1 ）双氢吡啶类 受体位于钙通道外侧膜孔蛋白。 本类药包括硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平等。 （ 2 ）非双氢吡啶类：硫苯卓类，苯烷胺类。 硫苯卓类：受体位于钙通道的变构部位，本类药包括地尔硫卓等。