XXXX第十七章抗中枢退行性疾病药

苯海索（安坦）
一 拟多巴胺类药
(一) 多巴胺的前体药
左旋多巴(Levodopa L-dopa)
【体内过程】 1.口服吸收快
HO HO
2. 分布：
HO
大部分：外周脱羧→DA，产生不良反应；
HO
<1%：在中枢脱羧→DAH2 COOH
C H2
C H2
NH2
【药理作用及临床应用】
第十七章 治疗中枢神经系 统退行性疾病药
中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产 生的疾病的总称。
帕金森病(Parkinson‘s disease, PD)、阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。
金刚烷胺Amantadine 溴隐亭Bromocriptine
Treatment 2
抗胆碱药（苯海索） Anticholinergic drugs
ACh
Dopamine
帕金森病治疗药分类
一、拟多巴胺类药： 1. 多巴胺的前体药： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效药 ：卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋 3. 多巴胺受体激动药：溴隐亭 4. 促多巴胺释放药：金刚烷胺 二、抗胆碱药
帕金森病（PD）的临床症状
•静止性震颤，运动迟缓， 肌肉强直
•知觉、识别及记忆障碍
PD的病理特征
黑质致密部多巴胺能神经 元进行性丢失，导致锥体 外系功能失控。
4
脑内四条DA能神经通路： ① 中脑-边缘系统通路：与精神活动、情绪反应有关； ② 中脑-皮质通路：与精神、认知、思想、感觉有关； ③ 黑质-纹状体通路：控制锥体外系运动功能，协调肌肉

• 阿尔茨海默病的治疗包括：神经保护疗法、胆碱酯酶抑 制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、 健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人 员联合。
本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠 结、淀粉样蛋白沉积
认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩
认知和记忆的功能基础： 胆碱能神经兴奋传递障碍、ACh-R变性，神经元 数目减少。
答是美(Tasmar)100~200mg, 3次/d 托可朋(tolcapone)
36
（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺 amantadine 促进L-DOPA进入脑循环， 增加多巴胺合成和释放、抑制多巴胺再摄取 抗胆碱作用 拮抗NMDA受体等。
• 对肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用强。 与其它药物合用产生协同作用。
(3) 精神障碍： 10-15％出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视 或抑郁症。
可用氯氮平治疗：
不加重锥体外系反应，或者迟发型运动失调
【药物相互作用】
合用药物
原理
Vit B6
B6为DA脱羧酶辅基
苯乙脱肼、 非选择性抑制MAO 异羧肼
氯丙嗪 阻断中枢DA受体 利血平 耗竭中枢多巴
多潘立酮 阻断DA受体
处理和预防： ① D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 ② AADC抑制药卡比多巴可预防。
(2) 心血管反应
直立性低血压： ① DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放； ② DA作用于血管壁DA-R，舒张血管。
心律失常： 可能是DA作用于心脏b-R。
2. 长期反应： (1) 运动过多症(hyperkinesia)： 是异常动作舞蹈症的总称，也称运动障碍；服用2
Parkinson disease的研究 进展

肌强直（ Stiffness of the arms, legs and trunk ）
运动障碍（Slowness of movement ） 共济失调（ Poor balance and
coordination ）
分型
原发性：即帕金森病； 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药 物中毒（如Mn++,CO，氧化应激等）等 引起，均类似原发性帕金森病的症状，故 又出现总称帕金森综合征(Parkinsonism)。
脱羧转变成多巴胺，DA不易透过血脑屏障； 只有1%左右L-dopa进入中枢的量。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴） 可提高疗效，减少不良反应。
药理作用及作用机制
➢ 通过血脑屏障后的L-dopa ，主要在纹 状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳 香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多 巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而 发挥治疗作用。
➢药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药 两类。
发病机制--氧化应激-自由基学说
最近对PD病因提出氧化应激--自由基学 说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧 阴离子(O2 -)，在黑质Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的氧化， 破坏DA神经细胞膜功能。
新的治疗方案
多巴胺缺失学说
现认为PD主要病 变在黑质的多巴胺 能神经元选择性、 渐进性变性脱失 ， 黑质-纹状体多巴胺 能神经通路功能减 弱。
DA（－）
DA
黑质
纹状体
脊髓前角 运动神经元
Ach（＋）
调节运动机能
DA Ach
正常人
DA
Ach
帕金森病人
治疗方法
➢重新调整两类递质的平衡，主要是补充多 巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低 乙酰胆碱的作用。

拟多巴胺类药： 拟多巴胺类药：左旋多巴
发病机制
药物治疗 抗胆碱药：苯海索
一.拟多巴胺类药
药物包括： 药物包括：
多巴胺前体药（左旋多巴） 左旋多巴） 左旋多巴的增效药（卡比多巴等） 卡比多巴等）
溴隐亭） 多巴胺受体激动药（溴隐亭） 金刚烷胺） 促多巴胺释放药（金刚烷胺）
药物包括： 药物包括：
左旋多巴） 多巴胺前体药（左旋多巴）
服用大量L DOPA后 服用大量L-DOPA后，多巴胺受 体过度兴奋，出现手足、 体过度兴奋，出现手足、躯体和 舌的不自主运动 .
(2)症状波动: 出现“开-关现 症状波动: 出现“
象”
服药3 年后40 80%病人出现 40 病人出现， 服药3-5年后4080%病人出现，
重则出现“开-关反应”。“开” 关反应” 重则出现“ 时活动正常或接近正常， 时活动正常或接近正常，“关” 时出现严重PD症状. 时出现严重PD症状. PD症状
㈢
多巴胺受体激动药
溴隐亭（bromocriptine） ）
---D2 ---D2受体激动剂 D2受体激动剂 激动垂体D 受体→催乳素、生长激素↓ 激动垂体D2受体→催乳素、生长激素↓ 用于治疗泌乳闭经综合征、 用于治疗泌乳闭经综合征、肢端肥大症 增加剂量激动黑质纹状体D2受体→ D2受体 增加剂量激动黑质纹状体D2受体→改善 帕金森病症状. 帕金森病症状. 帕金森病（用于L 帕金森病（用于L-多巴不能耐受或效果 不佳者） 不良反应较多， பைடு நூலகம்OPA类似 类似. 不佳者）.不良反应较多，与L-DOPA类似.
(3)
精神障碍
失眠、焦虑、恶梦、狂躁、 失眠、焦虑、恶梦、狂躁、 幻觉、妄想、抑郁等。 幻觉、妄想、抑郁等。
(1)VB6是多巴脱羧酶的辅基，可增 VB6是多巴脱羧酶的辅基 是多巴脱羧酶的辅基，