TNRC9基因多态性与乳腺癌的相关性研究

乳腺癌的遗传与分子生物学基础乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内造成了巨大的健康负担。

虽然环境因素在乳腺癌发生中扮演着重要角色，但研究表明，遗传因素也对乳腺癌的发展起到了关键作用。

本文将重点探讨乳腺癌的遗传和分子生物学基础。

一、家族性乳腺癌的遗传机制家族性乳腺癌指多个近亲属中有两个或更多人患有乳腺癌。

这种类型的乳腺癌与特定的基因突变相关联，其中最为重要的两个基因是BRCA1和BRCA2。

BRCA1和BRCA2基因编码卵巢和乳房组织中调控DNA修复和细胞凋亡过程的蛋白质。

当这两个基因发生突变时，会导致DNA损伤修复机制紊乱，使得细胞易于累积更多损伤并发展成肿瘤。

二、单核苷酸多态性与乳腺癌风险单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs)是人类基因组中常见的遗传变异形式，它们可以影响个体对疾病的易感性。

许多研究发现，某些SNPs与乳腺癌的发生和转归有关。

例如，BRCA1基因rs8176070的多态性与乳腺癌患病风险具有显著相关性。

此外，还有一些其他SNPs被发现与雌激素受体(ER)和雄激素受体(PR)等关键信号通路相关基因存在关联。

三、分子生物学机制的研究进展近年来，高通量测序技术的应用促进了对乳腺癌分子生物学机制的深入理解。

其中一个重要观察结果是在乳腺癌细胞中广泛存在着调控基因表达的紊乱。

这导致了在细胞增殖、凋亡、DNA修复以及血管生成等方面出现异常。

四、非编码RNA与乳腺癌非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)包括长链非编码RNA和短链非编码RNA，它们在乳腺癌的发生和发展中起到了重要的作用。

长链非编码RNA例如长链非编码RNA-ROR、HER2结合基因HB-EGF增强子RNA等，通过调节转录因子的活性、影响DNA复制与修复以及干扰miRNA功能等方式参与乳腺癌的病理过程。

而短链非编码RNA例如microRNA(miRNA)则可以通过靶向调控启动子甲基化、转录后修饰和mRNA降解等机制实现对乳腺癌发生相关基因的调控。

综述：CA-9与恶性肿瘤的研究进展 摘要：碳酸酐酶-9(CA-9)是碳酸酐酶家族成员之一，由CA-9基因编码，属于跨膜二聚体金属酶，是内源性缺氧标记物。研究表明CA-9在口腔癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌等不同肿瘤中表达上调，参与肿瘤增殖、转移和血管生成等生物学过程，是一种潜在的肿瘤生物学标志物。本文就CA-9 在恶性肿瘤中的相关研究进展予以综述。

关键词：CA-9；恶性肿瘤；增殖；转移 Research progress of CA-9 in malignant tumors Abstract: Carbonic anhydrase-9(CA-9) is a member of carbonic anhydrase family, encoded by CA-9 gene. It belongs to transmembrane dimer metalloenzyme and is an endogenous hypoxia marker. Studies have shown that CA-9 is up-regulated in oral cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, prostate cancer and other different tumors, and participates in tumor proliferation, metastasis and angiogenesis. It is a potential tumor biomarker. This article reviews the research progress of CA-9 in malignant tumors.

Key words: CA-9; malignant tumor; proliferation; metastasis 机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成新生物，即恶性肿瘤。通常认为肿瘤的发生与基因突变、染色体异位、细胞周期失调、细胞增殖失控等因素相关。肿瘤增殖失控、持续转移、侵袭导致肿瘤无限生长，其中肿瘤转移涉及重塑局部肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME) [1]，随后肿瘤细胞侵入血液或淋巴液、在循环中生存、外渗以及在新的微环境中生长，最终影响患者生命。低氧在肿瘤微环境中起重要作用，通过激活编码参与低氧应激适应的蛋白质基因而显著影响肿瘤细胞的行为，且选择性针对糖酵解活性增强细胞产生大量乳酸，低氧与肿瘤进展、治疗结果和疾病预后的显著相关性，引起广泛关注。肿瘤生长需要充足的氧气和营养物质供应，快速肿瘤生长伴随局部血管系统无法向快速分裂的肿瘤细胞提供足够的氧气和营养物质而导致肿瘤细胞微环境改变，肿瘤缺氧后肿瘤细胞将产生低氧诱导因子- 1(Hypoxic inducible factor-1, HIF-1)，而HIF-1是肿瘤细胞在低氧条件下适应和存活的关键调节因子[2]，且HIF-1与氧浓度成反比。碳酸酐酶-9 (Carbonic Anhydrase-9, CA-9)是碳酸酐酶家族成员之一，缺氧可诱导CA-9及其上游分子HIF-1表达增加，作为内源性缺氧标记物，CA-9是多种癌症的药物治疗靶点[3,4]。肿瘤对放疗、化疗相关抵抗可通过减少肿瘤区域的氧合实现。低氧激活相关基因影响肿瘤微环境，与肿瘤生长、增殖、迁移、凋亡及细胞耐药有关。CA-9催化二氧化碳水化为碳酸氢盐和质子，促进肿瘤环境酸化，导致肿瘤获得转移表型并参与调节化疗耐药[2,5]。维持体内酸碱稳态是细胞正常生理、代谢和发育所必需，激活NF-κB可抑制CA-9的表达，诱导细胞碱化。数据分析发现肿瘤患者CA-9 mRNA或蛋白水平表达升高与生存时间呈负相关[6]。研究[7-10]表明CA-9在口腔癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌中表达上调，与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及预后密切相关，可能是一种潜在的肿瘤生物标志物，本文就CA-9与恶性肿瘤的研究进展予以综述。

乳腺癌的遗传学研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内都造成了重大的公共卫生问题。

尽管已经取得了显著的进展，但乳腺癌的致病机制仍然不完全清楚。

遗传学研究为我们提供了探索乳腺癌发病原因和治疗方法的新途径。

本文将对乳腺癌的遗传学研究进展进行综述。

一、概述乳腺癌是一种由多个基因改变引起的复杂疾病。

根据家族史分析和孪生子调查，已经确定遗传因素在乳腺癌发生中起着重要作用。

许多基因异常与乳腺癌的风险相关联，并已成为该领域研究的关键焦点。

二、高风险突变基因近年来，许多高风险突变基因与乳腺癌的发病相关性得到了证实。

BRCA1和BRCA2 基因突变被认为是导致家族性乳腺癌和卵巢癌风险增加最主要原因之一。

此外，其他基因如TP53、PTEN和CHEK2等也与乳腺癌的风险增加相关。

三、中风险突变基因除了高风险基因外，中风险基因也被认为在乳腺癌的发病机制中起着重要作用。

例如，PALB2、ATM和RAD51C等基因突变与乳腺癌发生的相对风险增加相关。

四、低风险变异位点除了高/中风险基因外，大规模的全基因组关联研究已经揭示了许多与乳腺癌发生有关的低风险变异位点。

这些位点虽然各自对乳腺癌风险增加的贡献很小，但是当它们集合在一起时可以对整体发生率产生显著影响。

五、肿瘤抑制基因和促进基因乳腺癌可分为肿瘤抑制基因活化和促进基因异常激活两种类型。

BRCA1 和BRCA2 基因突变导致的肿瘤抑制功能丧失使细胞易于累积DNA损伤和突变，从而增加了患乳腺癌的风险。

相反，促进基因如ERBB2 和CCND1 的异常活化则会刺激细胞增殖和肿瘤的发展。

六、遗传变异和癌症治疗乳腺癌遗传变异的检测不仅对于早期预防和筛查非常重要，还在个体化治疗方面具有重要意义。

BRCA 基因突变携带者对PARP 酶抑制剂具有特异性敏感性，该药物已被证实在某些情况下能有效治疗乳腺癌。

七、未来展望随着技术的不断进步，我们对乳腺癌遗传学的认识将得到更深入的理解。

维生素D受体基因、胃蛋白酶原C基因及TP53基因多态性与乳腺癌相关研究张海超;刘德权;王茂华;王建逵;梁英;叶挺;程思俊;张卓尼【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2011(8)3【摘要】乳腺癌的发病往往是外界各种不良因素及个体基因长期共同作用的结果,在众多因素中基因多态性是造成个体差异非常重要的一方面.通过国内外的病例对照研究我们发现维生素D受体基因、胃蛋白酶原C基因及TP53基因多态性与乳腺癌相关研究是目前国外的研究热点.通过对维生素D受体基因、胃蛋白酶原C基因及TP53基因多态性的研究可使我们进一步了解乳腺癌的病因.%Breast carcinoma is a multifactor disorder, that is thought to result from an interaction between genetic background and environmental factors, among the many factors contributing to the individual difference, gene polymorphism is a matter of special importance. With the present situation and development of study of gene polymorphism, we find that the case-control study on the associations of genetic polymorphisms of vitamin D receptor, pepsinogen C and TP53 with the risk of breast cancer, which is becoming a hot point. Advance study on gene polymorphism of vitamin D receptor, pepsinogen C and TP53 can throw new light on the cause of the disease.【总页数】2页(P9-10)【作者】张海超;刘德权;王茂华;王建逵;梁英;叶挺;程思俊;张卓尼【作者单位】昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106;昆明医学院第三附属医院,云南昆明,650106【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.维生素D受体、胃蛋白酶原C与TP53基因及其多态性与乳腺癌的研究进展 [J], 叶挺;郑阿莲;刘德权2.维生素D受体基因多态性与汉族散发性乳腺癌的相关研究 [J], 刘德权;张海超;邹天宁;张勇;杨庄青;叶挺3.维生素D受体基因多态性与骨质疏松症相关性的研究进展 [J], 李明;李宁宁4.维生素D受体基因多态性与中国汉族人群泌尿系结石易感性的相关性研究 [J], 朱建;解吕中;秦超;魏希姨;任筱寒;李小鑫;游泽斌;李光耀;卢忠文;陈杏林;陈旭5.维生素D受体基因多态性及儿童免疫力的相关性研究 [J], 高卫安;黄烈平;吴金华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

第16卷第5期华夏医学Vol .16No .5Z 003年8月ACTAMEDICINAESINICAAug ::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::.Z 003乳腺癌预后分子学指标的研究进展覃天综述9邹建明审校(柳州市肿瘤医院外科9广西柳州545006摘要 笔者通过综合国内外近年来较有代表性的有关乳腺癌分子学指标的文献资料9对乳腺癌预后分子学指标的研究进展进行总结9进一步探讨这些指标与乳癌预后不良的关系O 关键词 乳腺癌9预后9分子指标中图分类号 R 3 .9文献标识码 A文章编号 1008-Z 409(Z 003 05-0 44-03Research Progress on Prognostic Molecular Indexes of Breast Cancer /Oin Tian //The Tumor Hospital of Liuzhou City 9Liuzhou 5450069ChinaAbstract The author reviews the representative references in recent years with the respect to molecular indexes of breast cancer .The research progress on this field is summarized and the relationship between these indexes and the prognosis of breast cancer is analyzed .Key words breast cancer 9prognosis 9molecular index大量的研究表明9乳腺癌是一种有多种基因发生畸变的复杂疾病9在乳腺肿瘤中已经发现了多种基因的变化9包括直接有助于一种或多种转化特征的特殊基因位点9以及导致基因不稳定性的其他变化O 有多种变化已经与预后不良相联系9并且将这些改变结合成为综合的~多因素的预后模型的尝试正在进行之中O 本文就乳腺癌预后的分子学指标p 53~nm Z 3基因~BRCA -1和BRCA -Z ~erbB 癌基因~转化生长因子a (TGFa ~hrad 51基因~多药耐药(MDR 基因的研究进展作一综述O1p 53与乳腺癌p 53基因是研究最为广泛的抑癌基因O 野生型p 53在细胞周期中起到 分子警察'的作用O 当DNA 受到损害时9p 53作为一种细胞周期调控点9可能通过诱导一种暂时性G 1停顿而使受损DNA 得以修复9或者通过促进凋亡而消除受损细胞 1I9确保了基因组的完整性9而突变型p 53不能介导上述任何一种效应O 因此9p 53在细胞增殖调控中保护作用丢失是许多肿瘤发生的早期事件O p 53基因畸变在乳腺癌发病中有重要作用9研究表明p 53突变倾向是在恶性进展的早期9并且具有乳腺癌家族史的乳腺癌患者中p 53突变频率高达58%9在散发性乳腺癌中则达30%~50%O p 53基因突变以及p 53蛋白异常在乳腺癌预后中的价值早已被研究者所认识O 1991年Iwaya 等提出乳腺癌p 53蛋白表达与浸润性增加和预后不良相关O H itoshi Tsuda 等 Z I的研究证明9p 53突变~细胞核p 53的免疫反应是乳腺癌复发及死亡的强烈指标9而后者与预后不良之间的相关关系较前者更为明显O 近年来的研究表明9p 53具有多种功能 调节转录9稳定基因组9抑制细胞周期进展9促进凋亡9甚至还可能抑制血管形成9因此9p 53功能灭活不仅提示预后不良9还可能导致对抗O 目前众多研究者正试图用p 53预测乳腺癌对化疗的敏感性9但尚无统一结论OZnm Z 3基因与乳腺癌多数学者认为9nm Z 3基因mRNA 水平及其编码蛋白的表达强度与乳腺癌的远距离转移呈负相关9与生存期呈正相关 3IO 国内部分学者认为nm Z 3蛋白表达可能发生于癌肿进展过程中一个相对早期阶段9与患者的年龄~组织学分级~淋巴结转移~ER 及P R 有密切的相关性9即年龄较小~组织学分化较好~无淋巴结转移~ER 及P R 阳性者其阳性表达率高9并认为nm Z 3蛋白表达可作为判断乳腺癌预后的一项独立指标9其高表达者9显示乳腺癌淋巴结转移率低9预后良好 4I O 然而9Russel 等 5I通过动物试验和回顾性无淋巴结转移的乳腺癌患者的研究发现9nm Z 3在裸鼠细胞系及异种移植物中的表达水平与转移潜能呈负相关9但在无淋巴结转移的乳腺癌患者中9nm Z 3的表达与乳腺癌的复发无明显相关性O 这些矛盾的结果~44 ~说明对nm23的作用尚有待进一步认识,3BRCA-1和BRCA-2基因与乳腺癌乳腺癌的家族史早就被认识到是一种重要的危险因素病例对照研究证明乳腺癌与子宫癌~卵巢癌以家族的形式聚集即遗传性乳腺卵巢癌(~BOC)家族,目前对这些家族的分子学研究已发现了几种有缺陷的肿瘤抑制基因其中包括BRCA-1和BRCA-2基因,每年在确诊为乳腺癌的180 000名妇女中估计大约有5%~10%是遗传性的而BRCA-1和BRCA-2突变发生于70%遗传性乳腺癌[6],BRCA-1位于染色体17G21 是一种肿瘤抑制基因对乳腺癌的遗传易感性是胚系中BRCA-1的一个等位基因灭活随之而发生机体乳腺组织中另一个等位基因丢失的结果,BRCA-1单基因突变明显增加了女性发生乳腺癌或卵巢癌的危险性,与BRCA-1有关的乳腺癌具有高度增殖活性,Stratton[7]的研究表明存在BRCA-1突变的家族性乳腺癌较散发性乳腺癌显示出更大程度的有性分裂更多的核多态现象以及较多的小管形成, 1994年另一种乳腺癌易感性基因BRCA-2由连锁分析定位于染色体13G12-13区域,研究表明BRCA-2相关性乳腺癌与BRCA-1相关乳腺癌所占比例大致相同BRCA-2同样使女性早发乳腺癌危险性升高并且遗传性BRCA-2突变也与乳腺癌组织学分级高有关[8],因此对于家族性及非家族性乳腺癌病例进行BRCA-1/BRCA-2突变筛选不仅有助于乳腺癌的预防继发肿瘤的早期检测以及有BRCA-1/BRCA-2基因突变的乳腺癌患者的一~二级亲属的遗传咨询同时将BRCA-1/ BRCA-2突变结合传统的预后指标;淋巴结转移ER~PR状况等将有效地对患者进行预后分析指导临床,4erbB基因与乳腺癌4.1erbB-1(EGFR)基因erbB-1的基因产物EGFR是一种具备酪氨酸激酶活性的跨膜受体在与相交配体EGF~TGFa等结合之后会刺激受体的酪氨酸激酶导致受体本身及细胞内蛋白质酪氨酸残基磷酸化这些蛋白作为第二信使参与细胞分裂~增殖,肿瘤细胞可自分泌大量的EGF~TGFa等生长因子作用于肿瘤细胞自身使其增殖这种自分泌作用已被认为是某些肿瘤发生失控增殖的原因,EGFR在正常乳腺组织及乳腺癌中均有表达各种文献所报道的EGFR在人乳腺癌中的表达水平约为25%~57%在转移灶中表达更高,1985年Sainbury等注意到人乳腺癌中EGFR的存在与雌激素受体之间呈负相关并提出EGFR可作为乳腺癌早期复发和死亡的预测指标,另有文献报道EGFR阳性及阳性率与累及淋巴结数目有关淋巴结阳性患者的EGFR阳性率较淋巴结阴性者高,而且EGFR在分化不良的肿瘤中阳性率高且强度大与临床分期晚有关[9],4.2C-erbB(~ER2/neu)基因C-erbB或~ER2或neu基因定位于染色体17G21 编码分子量为185Kda的跨膜蛋白p185蛋白与EGFR高度同源可能为生长因子受体,突变的neu基因具有酪氨酸激酶活性体外及体内研究用neu基因或EGFR转录入动物细胞内后常常是致癌的;在人类erbB-2癌基因的效应被认为是由蛋白过度表达而非基因突变所引起的,C-erbB2是乳腺癌中常用的基因标志物之一研究者就其扩增或过度表达与乳腺癌的发生~生物学行为及预后的关系进行了很多研究,1987年C-erbB2被证明在浸润性乳腺癌中有明显扩增和过度表达同时在发生腋淋巴结转移的病例中与无病存活期缩短及复发有独立关系从而建立了C-erbB2扩增/过度表达作为乳腺癌在早期阶段的预后因素的观点,以后的研究也证明该基因过度表达与乳腺癌组织分级高~淋巴结转移~临床分期晚有关并与ER~PR负相关,近年来大量的研究表明这种因子的过度表达不仅提示乳腺癌的侵袭性更强预后更差还可以作为一种有用的预测指标表明对全身辅助治疗的敏感性,目前已将C-erbB2和ER表达状况作为乳腺癌临床治疗方法选择和预后评价的重要指标,近来EGFR与neu阳性之间的关系引起了研究者的极大兴趣临床资料支持了离体试验的发现即癌肿中EGFR与neu共同表达的乳腺癌患者存活率下降进一步的研究在进行之中,5转化生长因子O(TGFO)与乳腺癌转化生长因子O(TGFO)是一种由50个氨基酸构成的6Kda的肽类激素,成熟的TGFO是一种强有力的促有丝分裂剂结构类似于EGF也是EGFR的配体在人乳腺癌中EGFR与TGFO水平之间有相关关系,TGFO与EGFR相结合后产生出类似于受体受到EGF刺激后的多种反应,TGFO的表达最常见于肿瘤细胞系在各种恶性细胞中促进DNA合成推测TGFO以自分泌方式起到促进或致癌作用,在人乳腺癌及良性乳腺病变中都检测到了TGFO而在恶性组织中TGFO水平更高一些,在分析的大约70%的乳腺癌及多种乳腺癌细胞系中均有可检测的TGFO mRNA水平,在雌激素敏感乳腺癌细胞受到雌二醇的刺激并发生反应时合成并分泌这种生长因子Salmon等[10]的研究表明雌~孕激素受体均为阳性的乳腺肿瘤同TGFO mRNA的存在具有明显相关,因此有学者提出人乳腺肿瘤中TGFO表达水平可能受到雌激素或孕激素的调控而对那些对雌激素发生反应的乳腺肿瘤而言TGFO mRNA的存在可能是一种辅助性诊断及预后指标,6hrad51基因与乳腺癌人类DNA修复基因hrad51于1993年被首次克隆序列分析表明hrad51基因位于染色体15G15.1上由10个外显5475期覃天;乳腺癌预后分子学指标的研究进展16卷子和9个内含子组成,DNA分子大小约3O kb0该DNA分子编码一个含339个氨基酸的蛋白质-hrad蛋白[11]0已有资料显示,某些DNA修复具有的缺陷或突变,将导致原发性肿瘤的发生[12]0Maacke等[13]在研究中发现,乳腺癌中hrad51蛋白的高表达与肿瘤组织学分级~患者TNM分期呈正相关,与ER 的阳性表达呈负相关;而与PR的阳性表达~患者年龄~淋巴结转移~病理类型~肿瘤大小等因素之间无相关性0另外的一些研究表明,体内和hrad51蛋白关系密切的BRCA1蛋白,在体内起着肿瘤抑制作用,在散发性乳腺浸润性导管癌中,BRCA1蛋白的表达水平呈现下调现象,并且,其表达与肿瘤的组织学呈负相关,而和BRCA1蛋白的情况相反,hrad51蛋白的过度表达与肿瘤的组织学分级呈正相关0因此,通过对乳腺癌组织中hrad51蛋白的检测,并结合乳腺癌病例的病理学特征, hrad51蛋白的高表达可视为乳腺癌患者预后不良的一项新指标,在决定术后乳腺癌患者是否行辅助化疗或其它综合治疗中可作为一项参考指标0但有关hrad51蛋白确切生物学功能和BRCA1蛋白以及其它相关基因产物之间的进一步关系还有待于人们进行深入的探讨07多药耐药(MDR)基因与乳腺癌多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞接触某一种抗癌药物产生耐药性的同时,也对其它结构和功能不同的药物产生交叉耐药性0多药耐药现象的形成机制最为重要,同时了解得最清楚的是多药耐药基因MDR1及其所编码的膜P糖蛋白(PgP)表达增加0PgP是一种能量依赖性药物排出泵,当其表达增强时,会导致药物的流出增加,细胞内药物浓度下降,无法构成对肿瘤细胞的有效杀伤,产生PgP介导的MDR0此外,由于野生型P53功能的丢失,可能使高恶性的细胞扩增MDR1基因,因而对于广谱的细胞毒药物发生抵抗0乳腺癌是一种PgP高表达肿瘤,在Bodey等[14]的一项研究中,14/15乳腺癌组织的大部分细胞显示出特殊的跨膜P17O的表达0王振国等[15]的研究指出,乳腺癌中肿瘤侵犯程度越深~越广泛MDR1基因表达阳性越多;而淋巴结装置情况越严重,MDR1基因阳性越多0说明乳腺癌的MDR1基因表达与临床疾病的发展程度呈正相关,即临床疾病越严重,基因表达阳性率越高0而以前的研究也证实,人乳腺癌细胞中P17O糖蛋白表达量与临床耐药性之间具有相关性,可能是化疗失败的原因之一,由此可通过在临床工作中检测MDR1表达来预测化疗反应及预后,制定正确的治疗方案0[参考文献][1]MoII UM,Ostermeyer AG,Ahomadegbe JC,et aI.P53DNAdamage:a PreIiminary study in natched Pairs of breast cancer bioPsies[J].uman PathoI,1995,26(12):1293-13O1.[2]itoshi T,Chinami S,Shoichiro T,et aI.A ProsPective study ofthe significance of the gene and chromosome aIterion as Prognostic indicators of breast cancer Patients with IymPh node 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乳腺癌的基因突变及其临床意义乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生和发展与多种因素密切相关。

近年来，通过对乳腺癌患者的基因组学研究，科学家们发现了许多与乳腺癌发生相关的基因突变。

这些基因突变的发现不仅有助于深入了解乳腺癌的病因和发展机制，还对乳腺癌的早期诊断、个体化治疗以及预后评估等方面具有重要的临床意义。

1. ERBB2基因突变ERBB2基因编码表皮生长因子受体2（HER2），是一种与乳腺癌发生密切相关的基因。

ERBB2基因的突变可以导致其过度表达，促进肿瘤细胞增殖和侵袭，从而加速乳腺癌的发展。

临床研究表明，ERBB2基因突变与乳腺癌的侵袭性和预后呈正相关。

由于ERBB2基因突变能够作为一种分子标志物，可以通过检测ERBB2基因的突变状态，为乳腺癌患者的治疗方案选择提供重要的参考。

2. TP53基因突变TP53基因编码肿瘤蛋白p53，是人体最重要的抑癌基因之一。

TP53基因突变是乳腺癌中最常见的基因突变之一，与乳腺癌的发生和预后密切相关。

研究发现，TP53基因突变可以导致p53蛋白功能丧失，从而失去对肿瘤细胞的抑制作用，促进乳腺癌的发展。

此外，TP53基因突变还与乳腺癌对化疗的敏感性密切相关。

因此，检测乳腺癌患者的TP53基因突变状态，有助于评估其对治疗的反应程度，指导个体化的治疗方案制定。

3. BRCA1和BRCA2基因突变BRCA1和BRCA2基因分别是乳腺癌中最常见的两个致病基因，也是与遗传性乳腺癌发病率最高的基因。

研究发现，BRCA1和BRCA2基因突变可导致DNA修复机制发生障碍，增加乳腺癌的发生风险。

此外，乳腺癌患者中BRCA1和BRCA2基因突变的患者通常具有较早的发病年龄、家族史以及双侧乳腺癌的发生率较高等特点。

因此，对于乳腺癌患者的基因突变状态进行筛查，可帮助患者及其家族成员了解患病风险，采取相应的预防措施和监测方案。

4. PIK3CA基因突变PIK3CA基因编码磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），参与调控肿瘤细胞的增殖和存活。

乳腺癌易感基因的研究进展陈娜武彪[关键词]乳腺肿瘤；BRCA ；疾病易感性；家族性；外显率[中图分类号]R737.9作者单位：330000南昌，南昌大学第四附属医院乳腺外科（陈娜）；330006南昌，南昌大学第一附属医院乳腺外科（武彪）20年来，通过多种方式的相互动态影响，我们对乳腺癌基因多态性与遗传易感性的理解及研究在不断深入。

流行病学的观察研究也为我们对乳腺癌基因多态性与遗传易感性的理解及研究奠定了基础。

两者研究都为乳腺癌的遗传易感基因做出了贡献，并且预言了这些易感基因的个性及相互作用。

连锁分析、候选基因的突变、关联分析被应用于鉴别三种不同风险的遗传易感基因，即高外显率易感基因、稀有的中外显率易感基因和普通的低外显率易感基因。

1流行病学观察和离析分析乳腺癌家族种群的流行病学观察是罗马时期创建的。

较早的Meta 分析表明与乳腺癌妇女有一级亲缘关系的人患乳腺癌的几率是普通妇女的2倍。

模拟实验研究提出一个普通家庭长期的环境暴露将增加10倍患乳腺癌的风险性[1]。

通过较早的离析分析（遗传基因模型）确认了BRCA1和BRCA2是乳腺癌高外显染色体的显性基因。

2乳腺癌易感基因的鉴定策略染色体连锁分析、候选基因突变筛查及关联分析这3种实验设计原理是遗传性乳腺癌易感基因作为分子证明的方法。

1980年末，染色体连锁图和其标记的设置被完全利用于基因组的研究。

利用巨大的乳腺癌系谱，全基因组的连锁分析被应用于研究由离析分析实验提出的BRCA1和BRCA2两种乳腺癌高外显率易感基因[2]。

定位克隆当时被用于鉴定如PTEN 、STK11和CDH1等基因的成因[3]。

1990年，乳腺癌病理分子机制新的研究，提供了易患乳腺癌的候选基因。

从生物学角度看，BRCA1和BRCA2两种蛋白的相互作用或DNA 的修复通路都参与了乳腺癌的易感性。

少数毒性代谢物质的突变被关联分析频繁发现，但其他候选基因的关于细胞周期规律、细胞凋亡及甾类激素的新陈代谢却很少被提及。