表观遗传学全套精品课件

• 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结 构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。
• CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启 动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基 因的表达。
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
没有DNA序列的改变或不能用DNA 序列变化来解释。
拉马克
1809年发表的《动物哲学》：用进废退这种后天获得 的性状是可以遗传的
表观遗传学变化具有可遗传性
Natt D, Rubin CJ, Wright D et al. Heritable genome-wide variation of gene expression and promoter methylation between wild and domesticated chickens. BMC genomics 2012;13:59.
DNA低甲基化 vs. 癌症
• 1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育 的作用：
– A. 产生染色体的不稳定性 – B. 激活转座元件 – C. 印记的缺失
• 2. 甲基化水平较低的DNA区域在有丝分裂 过程中容易发生重组，从而产生删除或者 移位，或者染色体重排

患者的预后情况。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。

染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等，可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等， 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术，研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术，研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术，研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变，包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制，探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时，研究表观遗传学与各种疾病的关系，包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外，还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时，表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外，表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略，有助于开发新的治疗方法和药物。

总结
表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去 执行DNA遗传信息的指令，它通过有丝分裂和减数 分裂将遗传信息从上一代传递给下一代。
决定表观遗传学过程的主要因素为DNA的甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控,这4个 因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质 结构还有待进一步研究。
甲基转移作用通常发生在 5′-胞嘧啶位置上, 具有调 节基因表达和保护DNA该 位点不受特定限制酶降解 的作用。
2、组蛋白修饰
组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白,是一类 小分子碱性蛋白质,有5种类型:H1、H2A、H2B、H3、 H4,它们富含带正电荷的碱性氨基酸,能够同DN中带 负电荷的磷酸基团相互作用。
小组成员及分工
谢吕欣：表观遗传学最新研究进展资料查找 陈绪：表观遗传学作用机制资料查找、PPT报告 庞锡泉：表观遗传学前沿方向资料查找 金丽菁：PPT制作、文献资料汇总整理
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染色质重塑是指 在能量驱动下核 小体的置换或重 新排列,它改变了 核小体在基因启 动子区的排列,增 加了基础转录装 置和启动子的可 接近性。染色质 重塑主要包括2 种类型:
依赖共 价结合 反应的 化学修
饰
利用ATP水解所产生的能量使核小体 结构发生如下4种突变：(1)核小体在 DNA上的滑动；（2）DNA和核小体的 解离；（3）将组蛋白八聚体从染色 质上去除；（4）组蛋白变异体和经 典组蛋白间的置换
表观遗传学的前沿研究与进展
1.非编码RNA的进展
随着复杂性的增加，非蛋白质编码序列日益成为多细 胞生物的基因组的主导者，其相反与蛋白质编码基因， 相当的稳定。它能够在大多数哺乳动物基因组，甚至 所有真核生物细胞和组织中表达，越来越多的证据表 明，非编码ＲＮＡ的表达涉及到基因表达的调控。

概述
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概述
遗 传 与 表 观 遗 传
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概述
真核生物全部遗传信息
遗传 密码
组蛋白 密码
？ 密码
基因组 DNA 序列
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组蛋白 氨基端 修饰
？
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DNA
概述
与 染 色 质
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概述
❖Definition of Epigenetics
Any changes in gene expression resulting from either a DNA and chromatin modification or resulting from a post posttranscriptional mechanism. However, it does not reflect a difference in the DNA code。
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发展历史
❖1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了 较为准确的描述。
❖他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且 应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变 ，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在 细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA 序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA 序列差异的核遗传。
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Quiz, J. nature. 2006
表观遗传学机制
11Biblioteka DDNNAA 甲甲基基化化2

一、基因组印记
增强子阻遏蛋白(CTCF)
甲基化 启动子 印记控制中心
♀
Igf2
H19
增强子
Igf2不转录 H19转录
♂
Igf2
H19
增强子
Igf2转录 H19不转录
H19和Igf2的边界元件作用模式
一、基因组印记
DNA甲基化与基因组印记
➢ 基因印记最显著的特点是卵子和精子中同一基因的甲 基化程度不同。
表观遗传概述
表观遗传学
➢ 在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生 可遗传的遗传信息变化，并最终导致表型的变化。
表观遗传 ➢ 所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞分 裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表 达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基 因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA甲基化， 组蛋白修饰等功能 )，及基因型对表型的决定作用。
➢ 载脂蛋白B基因的mRNA编辑发生在转录后，在细胞核 中进行。
二、RNA编辑
核基因组RNA编辑
➢ 载脂蛋白B未经编辑 mRNA编码4536个氨基 酸，产物是ApoB-100， 而经过编辑的最终产物 是Apo-48，原因是在编 辑时仅有一个C→U转变， 即第2152位密码子CAA 转变成UAA，从而形成 终止密码子。
表观遗传概述
表观遗传学的特点：
➢ 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能 在细胞或个体世代间遗传；
➢ 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因 活性或功能的改变；
➢ 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
表观遗传学研究内容
1 基因组印记
2
RNA编辑

差异甲基化母源 染色体上的ICs的甲基化呈现出分化状态。
Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合 征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤 易患倾向。
它起源于染色体11p15.5区段的多种能造
成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗
在PWS和AS患者中发现，微小染色体缺失集中 的区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元 件，称为印迹中心(imprinting centers , ICs)。
在父源和母源染色体上，这些调控元件的CpG 岛呈现甲基化型的明显差异。
例如 SNRPN的23个 母源 完全甲基化
CpG二联核苷 父源 非甲基化
closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.
组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所 修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这 类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色 质构型重塑。组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一 般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和 有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与 浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的 基因相关联。
activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a

二、基因组印迹(genomic imprinting)
概念：依赖于父、母源性的等位基因的差异性 表达，即父亲和母亲的基因组在个体发育中有 着不同的影响，这种现象称基因组印迹。
两个亲本的等位基因差异性甲基化是基因组印 迹现象的基础。
疾病的基础： 15q11-13 微缺失
Prader-Willi syndrome, PWS（父源）：肥胖、矮 小, 中度智力低下
2. 表遗传（epigenetic）信息
，提供何时、何地、如何应
用遗传学信息的指令，保证
基因适时启闭
One genome--------multiple epigenome
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一、表观遗传修饰
表达模式的信息标记： DNA特定碱基的修饰：胞嘧啶的甲基化； 染色质构型重塑：如，组蛋白的乙酰化、 甲基化
果蝇中的杂色（眼）位置效应（positioneffect variegation）： 野生红眼基因W+（显性） 突变白眼基因w（隐性）
基因定位于X染色体长臂末端
W+
“W+/W+”和“W+/w”均表现正常红眼 意外情况： W+异位至着丝粒附近（异染
色质区）， “W+/w”杂合体表现为花斑 眼（杂色），即：部分细胞正常红色， 部分少量红色，部分白色。
设计实验拟解决：“RNA 干扰”是否与转入的RNA 结构有关。
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意外发现：导入双链RNA的产生功能干扰的有效 性远高于导入单链RNA, sense or antisense RNA导入均如此。
仅需少数分子即可产生干扰效应，提示酶促反 应或分子扩增的存在。
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上述现象提示： 1. 存在超越简单反义RNA作用的机理。 2. RNA靶向的作用也不能排除。 3. 同时可能存在RNA与染色质的直接作用，影 响RNA的转录。

发展历程
从经典的遗传学理论到现代表观遗传学的建立，经 历了对基因表达调控机制的逐步深入认识。近年来， 随着高通量测序技术的发展，表观遗传学领域取得 了重要突破。
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研究对象及意义
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研究对象
主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、 非编码RNA调控等表观遗传修饰现 象。
意义
表观遗传学揭示了生物体内基因表 达调控的复杂性和多样性，对于理 解生物发育、进化以及疾病发生发 展机制具有重要意义。
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与其他生物学领域关系
与遗传学关系
表观遗传学与经典遗传学相互补 充，共同揭示生物遗传信息的传 递和表达调控机制。
与发育生物学关系
发育过程中涉及大量基因表达的 时空特异性调控，表观遗传学修 饰参与其中并发挥关键作用。
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组蛋白修饰的定义
01
通过对组蛋白进行共价修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化等，
改变染色质的结构和功能。
组蛋白修饰的作用
02
参与基因表达的调控，影响DNA的复制、修复和重组等过程。
组蛋白修饰的研究方法
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包括染色质免疫共沉淀、质谱分析等。
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非编码RNA调控
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非编码RNA的定义
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与细胞生物学关系
细胞是生物体结构和功能的基本 单位，表观遗传学修饰在细胞分 裂、增殖和分化过程中发挥重要 作用。
与医学关系
表观遗传学异常与多种疾病的发 生发展密切相关，为疾病的预防、 诊断和治疗提供了新的思路和方 法。
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02
表观遗传机制
Chapter
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DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个 甲基添加在DNA分子的碱基上。
DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定 从亲代到子代可遗传的基因表达状态。
DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶
胞嘧啶
DNMT1
S-腺苷 甲硫氨 酸SAM
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基 化反应
真核生物细胞内存在两种甲基化酶活性：
组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也 可以与基因的激活相关，这往往取决于 被修饰的赖氨酸处于什么位置。
组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或) 乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基 化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达，反 之则抑制基因的表达。
特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的 降解过程，从而也可调节基因的表达。
(2)糖原合成酶—P—失活
使许多蛋白质磷酸化 (1)核中组蛋白磷酸化—加速核酸的复制，转录。 (2)核糖体蛋白质磷酸化—加速蛋白质合成通性。 (3)使膜蛋白磷酸化—加速物质的转运。
蛋白质磷酸化在细胞信号转导中的作用
(1). 在胞内介导胞外信号时具有专一应答特点。与信号传递有关的蛋白激酶类主要受控于 胞内信使，
根据是否有调节物来分又可分成两大类： 信使依赖性蛋白质激酶（messenger-dependent protein
kinase），包括胞内第二信使或调节因子依赖性蛋白激酶及激 素（生长因子）依赖性激酶两个亚类；非信使依赖型蛋白激酶。
蛋白激酶的催化作用： 使调节酶磷酸化 (1)磷酸化酶激酶—P—激活
基因表达的重新编程
已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经 历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表 达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能 性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。