自体骨移植修复骨缺损的研究进展_马武秀

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CHINESE JOURNAL OF BONE AND JOINT INJURY Vol.26 NO. 6. Jun. 2011
·综
述·
自体骨移植修复骨缺损的研究进展
马武秀* 综述 程迅生** 审校
骨缺损在临床上发病率较高，其治疗仍是骨科目前较为棘 手的问题。 骨缺损治疗虽然可采用骨移植、组织工程技术、膜引 导性组织再生技术、基因疗法等。 但是，临床上仍以自体骨移植 治疗骨缺损为常见。 自体骨移植骨材料生物来源与宿主是一致 的，所以不用考虑组织相容性和移植后的排异反应。 自体骨移 植骨诱导性好且无需提前取骨贮存，术中同时完成取骨、移植 过程，愈合率肯定。 现将自体骨移植修复骨缺损治疗的研究进 展情况概述如下。 1 骨移植修复骨缺损机制
自体骨移植由于具有诸多优势， 所以在临床上应用较广 泛，但进行自体骨移植取骨时必将增加新的创伤，且术后供骨 区有可能出现一系列并发症，常见的并发症包括：供骨区感染、 失血、血肿、神经损伤、畸形、慢性持续性疼痛等，同时受到供 “量”不足影响［19］。 尽管自体骨移植亦存在缺陷与不足，然而目 前仍以自体骨移植包括游离骨移植和带血运的骨移植修复等 自体骨移植修复方式效果最佳。 其他替代物移植修复（如组织 工程化骨及基因疗法等）不能完全替代原组织功能，相关研究 依然停留在基础研究阶段，但是，这些修复手段不仅丰富了骨 缺损修复方法，而且提供了全新、具有前景的道路，已经成为目 前研究的热点。
移植骨具有提供结构性支持以及促进骨形成作用。 从生物 学的角度来讲， 理想的骨移植材料应同时提供骨传导基质、骨 诱导因子及骨生成细胞等三大因素， 即骨移植应能实现骨传 导、骨诱导和骨生成三项功能。 1．1 骨 传 导 作 用 骨 传 导 是 用 来 描 述 多 孔 材 料 植 入 骨 内 、骨 旁时所观察到的一个三维演变过程。 毛细血管、血管周围组织 和骨祖细胞逐渐长人材料的孔隙中， 并在其表面形成新骨，使 材料与周围骨愈合。 这个过程的典型特征是：①新生的纤维血 管 组 织 长 入 多 孔 结 构 的 孔 隙 中 ；②紧 贴 其 壁 形 成 新 骨 。 1．2 骨 诱 导 作 用 1934 年 Lavander 借 鉴 Spemann 胚 胎 诱 导 理论，提出了骨诱导学说。Urist 于 1965 年报道脱钙骨基质可异 位诱导成骨，证实了骨诱导学说，并进一步从骨基质中分离出 具 有 重 要 意 义 的 骨 诱 导 作 用 物 质 骨 形 态 发 生 蛋 白 （BMP）， 从 而 开创了骨诱导理论， 为骨诱导理论科学建立奠定了坚实的基 础。 他将骨诱导定义为：在一种可弥散的特定因子（如 BMP）的 作用下，引起间充质细胞募集及其向软骨、骨细胞转化的过程。 1．3 骨 生 成 骨生成是指由移植骨或宿主骨的细 胞 直 接 沉 积 新骨基质形成骨结构的过程。 这些细胞包括成骨祖细胞和成骨 细胞，它们可以被骨诱导蛋白诱导成骨。 新鲜自体骨，不论皮质 骨或松质骨，如经适当处理，其表面细胞可以存活并产生新骨。 自 体 骨 细 胞 通 常 在 移 植 后 能 暂 时 存 活 并 在 术 后 4～8 周 生 成 新 骨。 有学者在定量研究骨密质不同细胞在成骨中的作用后指出， 在前 4 周内新骨形成主要来自移植骨细胞， 而在 4 周后新骨形 成主要来自宿主骨［1］。 松质骨表面为大片休眠的衬细胞和活跃 的成骨细胞所覆盖，所以松质骨形成新骨的潜能大于皮质骨。 2 自体骨移植材料选择
目前临床上可用于修复骨质缺损材料较多，但理想的骨移 植材料应具有成骨性、骨诱导性、骨传导性及完全生物相容性
等特性［2］。 自体骨移植由于具有上述所有特性，所 以 在 临 床 上 应用较广泛，自体骨目前仍是骨移植的“金标准”，包括松质骨、 皮 质 骨 和 骨 髓 移 植 ［3］。 2．1 不带血运游离自体骨移植 2．1．1 皮质骨移植 皮质骨不但可提供功能性支持，并且具有 骨传导和骨诱导作用。 主要取自股骨、胫骨、腓骨、桡骨或者肋 骨。 而 Christopher 等［1］发现，虽然皮质骨移植可为受区提供 较 好的结构支撑，并且具有骨传导和骨诱导作用，但不带血管蒂 的皮质骨在移植后 6 周强度弱于带血管蒂的皮质骨移植，原因 是前者移植后要经过吸收和再血管化。 自体皮质骨移植的并发 症远 高 于 松 质 骨 移 植 。 Tang 等 ［4］报 道 42%患 者 在 自 体 腓 骨 移 植后供区出现感觉异常。 2．1．2 松 质 骨 移 植 自 体 松 质 骨 表 面 积 大 ， 可 提 供 大 量 的 细 胞。 松质骨表面的骨细胞由于受组织液的弥散而得以存活，并 积极参与骨形成，此种移植骨可迅速与宿主骨相融合。 松质骨 的孔隙状结构使血管重建容易，可有效发挥骨诱导和骨传导的 作用，诱导新骨形成，但松质骨不能提供机械支持，常用于对移 植骨强度无特殊要求时。 松质骨主要取自髂骨、股骨远端、大粗 隆和胫骨近端，供骨量有限，且手术时间长，供区损伤、疼痛等 并发症高达 25%～30%［5］。 2．2 带血运自体骨 移 植 血 管 化 骨 可 得 到 充 足 的 血 供 ， 不 必 依赖受植床，移植骨中具有大量活的成骨细胞，移植后不必经 过传统的非血管化骨移植的爬行替代过程，移植骨与骨床之间 像骨折一样以骨生长的方式愈合，而且可同时修复与骨缺损并 存的软组织缺损，骨折愈合的时间短，对感染和负荷的抵抗能 力强。 2．2．1 带 肌 蒂 骨 瓣 移 植 带 肌 蒂 骨 瓣 移 植 术 是 较 为 常 见 的 方 法，通过转移带血液循环的肌肉骨移植达到骨缺损处血液循环 的 重 建 。 1905 年 Huntington 移 植 同 侧 带 肌 蒂 腓 骨 修 复 长 段 胫 骨缺损，开启了带肌蒂骨瓣移植修复骨缺损的新航路。 实验研 究表明，带肌蒂骨瓣植入不仅能重建骨缺损处血液循环，而且 能向骨缺损区带入多种成骨因子［6］。 带肌蒂骨瓣移植为骨缺损 部位提供了存活骨块、成骨细胞和骨诱导的生长因子，提供丰 富血液循环，扩大坏死骨小梁贴附，促进新骨形成、加速骨组织 修复。 带肌蒂骨瓣移植术的目的是提供活骨、改善血液循环，同 时向骨缺损区提供力学支撑。
*解放军第 105 医院骨一科（安徽医科大学解放军临床学院） 安徽省合肥市 230031 **通讯作者 E－mail：ylwgk＠yahoo．cn
中国骨与关节损伤杂志 2011 年 6 月第 26 卷第 6 期
2．2．2 吻 合 血 管 骨 移 植 由于传统游离骨移植无血液供应 ，其 愈合过程缓慢，愈合率低，特别是对大块骨缺损来说，简单的骨 移植往往不能解决问题。 陈峥嵘等［7］认为简单植骨长度超过 6 cm ，不愈合的发生率达 80％以上。 带血管骨移植成功地应用于 临床， 为传统的骨移植难以治愈的骨缺损或骨皮缺损创造了治 愈的可能。 Mc Kee(1971 年)首先进行了吻合血管的肋骨移植修 复下颌骨缺损，MC Cullough(1973 年)进行了吻合血管的肋骨移 植的动物实验，证明移植骨成活良好，骨细胞保持存活。 由于吻 合血管的移植骨仍是活骨，所以又称活骨移植［8］。 王铁男等［9］研 究提示吻合血管复合组织瓣移植不仅修复了骨与软组织缺损， 而且给病灶带来新的血供，大大增强了病灶区的抗感染力，促进 了骨折愈合，极大限度地恢复了患肢功能。 虽然吻合血管骨移植 较传统骨移植愈合快，其骨细胞不发生坏死、吸收，也无需爬行 替代，但必须正确掌握手术适应证。 吻合血管骨移位当血管栓塞 后，缺血坏死的骨周围软组织起栅栏作用，反而阻止新生血管的 生 长 和 外 骨 痂 的 形 成 ，从 而 妨 碍 骨 爬 行 替 代 的 正 常 修 复 ［10］。 3 复合自体骨移植 3．1 自体骨复合骨髓 移 植 由 于 红 骨 髓 含 有 大 量 的 骨 祖 细 胞 和各种具有成骨潜力的骨生长因子，有较强的成骨能力。 有研 究证实， 自体红骨髓移植至骨缺损部位后有明显的成骨作用， 且 临 床 治 疗 骨 折 不 愈 合 获 得 较 好 疗 效 ［11］。 骨 髓 基 质 中 骨 源 性 干 细胞可在诱导下成骨，是骨折愈合过程中骨化的重要细胞。 在 骨移植修复骨缺损过程中，自体骨髓起重要作用，其中含有骨 形成所需要的骨祖细胞和生长因子，在非血管化骨移植的骨形 成过程中对细胞诱导、分化有重要意义。 即使采用血管化的自 体骨移植，术后定期在术区注入红骨髓仍有利于骨折愈合和塑 形 的 改 变 ［12］。 然 而 ，对 于 需 手 术 治 疗 的 骨 缺 损 ，单 纯 自 体 红 骨 髓 移植后骨髓容易流失、局部浓度消失过快，且自体红骨髓移植 凝块易碎、位置不易保持，难以经受骨折处渗血及引流的冲刷， 也 不 能 占 据 较 大 骨 缺 损 空 间 。 王 瑞 旻 等 ［13］采 用 局 部 皮 瓣 移 位 加 自体红骨髓注射治疗胫骨骨不连， 证实了骨髓细胞具有良好 的成骨性。 3．2 自 体 骨 复 合 骨 形 态 发 生 蛋 白 （BMP） 自 Urist(1965 年)首 先 发 现 并 制 备 出 了 牛 的 BMP 粗 提 物 以 来 ，BMP 被 广 泛 应 用 于 骨缺损和异位成骨的研究。 BMP 可对细胞分裂、基质合成和组 织分化等发挥调节作用，BMP 是骨生长的启动因子， 能诱导骨 髓基质细胞分化为成骨细胞和骨细胞，引导成骨细胞表型的表 达，促进钙化作用，产生钙化的骨基质。 目前研究已经证实骨折 愈合与 BMP 表达有关，表达水平越高，骨折愈合越快。 而骨折 术后骨不连患者大部分由于 BMP 合成或释放障碍。 Mont 等［14］ 对狗缺损模型进行自体骨移植、自体骨复合 BMP-1 移植治疗， 4 个月后通过放射线和生物力学检测，自体骨移植组和自体骨 复合 BMP-1 移植组表现为中等到优良的愈合效果， 未治疗的 缺损组则未愈合。 通过大量实验证实，单纯植入 BMP 溶液能提 高组织成骨作用，且操作简单易于掌握，但单纯植入 BMP，无论 是全身或局部应用都易于在体内扩散稀释和被蛋白酶降解，而 且难以在新骨形成全过程中充分发挥其诱导成骨的作用，对大 面积的骨缺损没有塑形功能，所以其修复效果远不如自体骨复
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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合 BMP。 应用 BMP 治疗骨缺损、骨不连的动物实验开展得较早 较多，并且大多数实验结果显示，复合 BMP 的骨移植效果优 于 骨移植治疗的金标准―自体骨移植或二者比较差异无显著性。 3．3 自体骨复合血管生成因子（VEGF） 骨折愈合过程受到全 身因素和局部因素的影响，其中血供在骨折愈合中是最基本的 因素之一［15］。 林成等［16］通过实验观察到新骨的生成并不是单纯 从两侧骨断段向移植骨进行，而是以新生血管为中心，新生血管 周围率先有新骨生成，因此移植骨内出现多个新骨生长点。 同 时，充分的血供不但可以将损伤修复所需要的营养物质与各种 生长因子、清除细胞等输送到骨折部位，而且能把代谢产物带离 骨折部位。 血管的重建贯穿骨修复的全过程，多种细胞因子和 生长因子参与新血管的形成，其中 VEGF 起着最为关键的作用。 VEGF 作为一种 特 异 性 促 血 管 内 皮 细 胞 增 生 及 血 管 生 成 因 子 ， 对 正 常 生 理 及 病 理 过 程 中 的 血 管 再 生 起 着 关 键 性 作 用 ，VEGF 在骨缺损骨折愈合过程中具有重要的作用。 实验证实脱蛋白骨 (DPB)复合 VEGF 后，可增加局部微血管的形成，能增进 DPB 与 受体骨折愈合［17］。 贾勇等［18］通过对骨折愈合过程中骨折端不同 时 相 点 所 表 达 VEGF 进 行 的 研 究 表 明 ：VEGF 表 达 贯 穿 于 骨 折 愈合过程的始终，因此，断定 VEGF 参与了骨折修复过程，并可 能通过参与骨折端血管网的重建而在骨折愈合过程中起重要作 用。 另外，VEGF 可介导其他因子的作用，多数骨诱导因子促进 骨修复可能是通过刺激 VEGF 的产生来实现的。 4展望