伊维菌素滴剂制备

第１１卷　第６期２０１６年３月中国科技论文ＣＨＩＮＡＳＣＩＥＮＣＥＰＡＰＥＲＶｏｌ．１１Ｎｏ．６Ｍａｒ．２０１６伊维菌素和阿维菌素复配及其水乳剂的研制田　亚，赵恒科，严　伟，钱　坤，何　林（西南大学植物保护学院，重庆４００７１６）摘　要：研究采用药膜法测定了伊维菌素、阿维菌素对朱砂叶螨［Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ（Ｂｏｉｓｄｕｖａｌ）］的室内毒力，通过共毒因子法、共毒系数法对最佳配比进行筛选，并加工成质量分数４％伊维菌素·阿维菌素水乳剂。

结果显示：伊维菌素、阿维菌素处理朱砂叶螨雌成螨２４ｈ后的ＬＣ５０分别为７．８８ｍｇ／Ｌ、３．７６ｍｇ／Ｌ，伊维菌素：阿维菌素质量比为１∶１．２８时，共毒系数（ｃｏ‐ｔｏｘｉｃｉ‐ｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ＣＴＣ）高达２２６．０２。

伊维菌素·阿维菌素配比的数学模型为Ｙ＝－２．８４９３Ｘ２＋１７９．６２Ｘ－２６２６．８，Ｒ２＝０．８４０２，理论最佳配比质量比为１∶１．２２，ＣＴＣ＝２０４．０１，理论最佳配比与实际最佳配比增效一致。

所研制质量分数４％伊维菌素·阿维菌素水乳剂外观呈白色均匀乳状液，热贮、冷贮等指标均合格，且分散性良好。

本研究对于增加防治朱砂叶螨的药剂产品，延缓其抗药性的产生和发展，增加制剂的安全性具有重要意义。

关键词：复配；伊维菌素；阿维菌素；水乳剂中图分类号：Ｓ４８２．５ 文献标志码：Ａ文章编号：２０９５２７８３（２０１６）０６０６７９０５ＭｉｘｔｕｒｅａｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎａｎｄａｂａｍｅｃｔｉｎｅｍｕｌｓｉｏｎｉｎｗａｔｅｒＴＩＡＮＹａ，ＺＨＡＯＨｅｎｇｋｅ，ＹＡＮＷｅｉ，ＱＩＡＮＫｕｎ，ＨＥＬｉｎ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｌａｎｔＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４００７１６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ，ｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆａｃａｒｉｃｉｄｅｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎａｎｄａｂａｍｅｃｔｉｎｔｏＴｅｔｒａｎｙｃｈｕｓｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ（Ｂｏｉｓｄｕｖａｌ）ｗａｓｄｅｔｅｒ‐ｍｉｎｅｄｂｙｒｅｓｉｄｕａｌｃｏｎｔａｃｔｖｉａｌｍｅｔｈｏｄ，ｔｈｅｉｒｏｐｔｉｍａｌｒａｔｉｏｗａｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｂｙｍｅａｎｓｏｆｃｏ‐ｔｏｘｉｃｉｔｙｆａｃｔｏｒｓａｎｄＳｕｎ’ｓｃｏ‐ｔｏｘｉｃｉｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ（ＣＴＣ）．Ｔｈｅ４％ａｑｕｅｏｕｓｅｍｕｌｓｉｏｎｏｆｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ·ａｂａｍｅｃｔｉｎ（１∶１．２８）ｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅＬＣ５０ｏｆｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ，ａｂａｍｅｃｔｉｎａｇａｉｎｓｔＴ．ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓｆｅｍａｌｅａｄｕｌｔｓｗａｓ７．８８ｍｇ／Ｌ，３．７６ｍｇ／Ｌａｔ２４ｈｐｏｓｔ‐ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｓｐｅｃ‐ｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏ‐ｔｏｘｉｃｉｔｙｆａｃｔｏｒｓｍｅｔｈｏｄｓｈｏｗｓｔｈａｔｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎａｎｄａｂａｍｅｃｔｉｎｃｏｍｐｌｅｘｈａｓａｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．Ｗｈｅｎｔｈｅｒａｔｉｏｏｆｉｖｅｒ‐ｍｅｅｔｉｎｔｏａｂａｍｅｃｔｉｎｉｓ１∶１．２８，ｔｈｅｃｏ‐ｔｏｘｉｃｉｔｙｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｉｓ２２６．０２．Ｔｈｅｒａｔｉｏｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ·ａｂａｍｅｃｔｉｎｉｓＹ＝－２．８４９３Ｘ２＋１７９．６２Ｘ－２６２６．８，Ｒ２＝０．８４０２，ｔｈｅｔｈｅｏｒｙｏｐｔｉｍｕｍｒａｔｉｏｉｓ１∶１．２２，ＣＴＣ＝２０４．０１．Ｔｈｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｏｐｔｉｃａｌｒａｔｉｏｉｓｗｅｌｌｃｏｎｓｉｓｔａｎｔｗｉｔｈｔｈｅｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙｏｐｔｉｃａｌｒａｔｉｏ．Ｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｔｈｅｐｒｅｐａｒｅｄ４％ａｑｕｅｏｕｓｅｍｕｌｓｉｏｎｏｆｉｖｅｒ‐ｍｅｃｔｉｎ·ａｂａｍｅｃｔｉｎｓｈｏｗｓｇｏｏｄ．ＴｈｉｓｗｏｒｋｉｓｍｅａｎｉｎｇｆｕｌｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｈｅＴ．ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓｔｏａｃａｒｉｃｉｄｅｓ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｉｘｔｕｒｅ；ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ；ａｂａｍｅｃｔｉｎ；ｅｍｕｌｓｉｏｎｉｎｗａｔｅｒ收稿日期：２０１５‐１１‐１６基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助项目（２０１２０１８２１２００２０）；国家自然科学基金资助项目（３１３０１７１７）第一作者：田亚（１９９０—），女，硕士研究生，主要研究方向为农药制剂加工通信作者：何林，教授，主要研究方向为农药毒理学及制剂加工，ｈｅｌｉｎｏｋ＠ｖｉｐ．ｔｏｍ．ｃｏｍ 伊维菌素（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）是一种新型抗生素类驱虫药剂，经相关研究发现，伊维菌素对农业害虫、害螨也具有良好的防治效果，其生物活性略低于阿维菌素，但其毒性更低、使用更安全［１‐２］。

伊维菌素注射液内控质量标准
GMP管理⽂件
⼀．⽬的：制定伊维菌素注射液内控质量标准，规范公司伊维菌素注射液的采购。

⼆．适⽤范围：适⽤于伊维菌素注射液的采购和质检。

三．责任者：⽣产部经理、质管部经理、检验员
四．正⽂：
伊维菌素注射液
本品为伊维菌素与适宜溶剂配制⽽成的⽆菌溶液。

含伊维菌素（H2B1a＋H2B1b）应为标⽰量的91.0%～108.0%。

【性状】本品为⽆⾊澄明液体，略黏稠。

【鉴别】在含量测定项下记录的⾊谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间⼀致。

【检查】颜⾊本品应⽆⾊；如显⾊，与黄⾊或黄绿⾊2号标准⽐⾊液⽐较，不得更深。

⽔分取本品，照⽔分测定法测定，含⽔分不得过0.8%。

⽆菌取本品，依法检查，应符合规定。

伊维菌素组分照含量测定项下的⽅法测定，伊维菌素H2B1a的峰⾯
积不得少于伊维菌素项下的⽅法测定，即得。

其他应符合注射剂项下有关的各项规定。

【含量测定】精密量取本品适量，⽤甲醇稀释成每1ml中约含0.2mg 和溶液，照伊维菌素项下的⽅法测定，即得。

【类别】同伊维菌素。

【规格】按伊维菌素（H2B1a＋H2B1b）计算（1）1ml：0.01g (2)2ml:0.02 g (3)5 ml:0.05 g (4)50ml:0.5 g (5)100 ml:1 g。

伊维菌素注射液 Hessen was revised in January 2021
【兽药名称】
通用名：伊维菌素注射液
【主要成分】伊维菌素
【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体，略粘稠。

【药物相互作用】与乙胺嗪同时使用，可能产生严重的或致死性脑病。

【适应证】用于防治家畜线虫病、螨病及其它寄生性昆虫病。

牛、羊的血矛线虫、奥斯特线虫、古柏线虫、毛圆线虫（包括艾氏毛圆线虫）、原形线虫、仰口线虫、细颈线虫、毛首线虫、食道口线虫、网尾线虫以及绵羊夏伯特线虫、第四期幼虫；节肢动物如蝇蛆、螨和虱等；嚼虱和绵羊羊蜱蝇；血蝇。

猪的蛔虫、红色猪圆线虫、兰氏类圆线虫、毛首线虫、食道口线虫、后圆线虫、有齿冠尾线虫成虫及未成熟虫体；肠道内旋毛虫；猪血虱和猪疥螨。

【用法与用量】皮下注射：一次量，每1kg体重，牛、羊；猪。

【不良反应】（1）用于治疗牛皮蝇蚴病时，如杀死的幼虫在关键部位，将会引起严重的不良反应。

（2）注射时注射部位有不适或暂时性水肿。

【注意事项】（1）仅限于皮下注射因肌内、静脉注射易引起中毒反应。

每个皮下注射点，不宜超过10ml。

（2）含甘油缩甲醛和丙二醇的伊维菌素注射剂，仅适用于牛、羊和猪。

（3）对虾、鱼及水生生物有剧毒，残存药物及包装切勿污染水源。

（4）泌乳期禁用。

【休药期】牛、羊35日，猪28日；弃奶期20日。

【规格】以伊维菌素（H
2B
1a
+H
2
B
1b
）计 100ml：1g
【包装】100ml/瓶*30盒/件。

伊维菌素YiweijunsuIbermectin伊维菌素H2B1a：R=CH2CH3 C48H74O14 875.10伊维菌素H2B1b：R=CH3 C47H72O14 861.07本品为伊维菌素H2B1a和伊维菌素H2B1b的混合物。

按无水、无乙醇、无甲酰胺物计算，含伊维菌素(H2B1a＋H2B1b)应为95.0%～102.0.0%。

【性状】本品为白色结晶性粉末；微有引湿性。

本品在甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷中易容，在乙醇、丙酮中溶解，在水中几乎不容。

比旋度取本品，精密称定，加甲醇溶解病定量稀释成没1ml约翰25mg的溶液，依法测定（附录47页）按无水、无乙醇、无甲酰胺物计算，比旋度为-17至-20。

【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（2）本品的红外吸收图谱英语对照品的图谱一致。

【检查】伊维菌素组分照含量测定项下的方法测定，伊维菌素H2B1a的峰面积不得少于伊维菌素H2B1a与伊维菌素H2B1b峰面积之和的90.0%。

有关物质取含量测定项下的对照品溶液，精密去1ml，置100ml量瓶，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液(1)；精密量取对照品（1）5ml，置100ml量瓶，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液(2). 照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液(2) 20μl,注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的10%。

立即量取含量测定项下的供试品溶液和对照品溶液(1)各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍。

供食品溶液的色谱峰中，伊维菌素H2B1b的相对保留时间1.3-1.5之间的各杂质峰面积之和不得大于对照品溶液(1)珠峰面积的2.5倍（2.5%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液(1)珠峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液（1）主峰面积的5倍（5.0%）水分取本品，照水分测定法（附录69页，第一法A）测定，含水分不得过1.0%。

伊维菌素注射液说明书兽用【兽药名称】通用名：伊维菌素注射液商品名：英文名：Ivermectin Injection汉语拼音：Yiweijunsu Zhusheye【主要成分】伊维菌素【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体，略黏稠。

【药理作用】药效学伊维菌素对体内外寄生虫主要是体内线虫和节肢动物具有良好驱杀作用。

其驱虫作用机理在于促进突触前神经元释放γ-氨基丁酸（GABA），从而打开GABA介导的氯离子通道。

伊维菌素对无脊椎动物神经和肌肉细胞位于GABA介导位点附近的谷氨酸介导的氯离子通道也具有选择性和高亲和力，从而干扰神经肌肉间的信号传递，使虫体松弛麻痹，导致虫体死亡或被排出体外。

线虫的抑制性中间神经元和兴奋性运动神经元是其作用部位，而节肢动物的作用部位是神经肌肉接头。

对牛、羊的血矛线虫、奥斯特线虫、古柏线虫、毛圆线虫（包括艾氏毛圆线虫）、圆形线虫、仰口线虫、细颈线虫、毛首线虫、食道口线虫、网尾线虫以及绵羊夏伯特线虫成虫、第四期幼虫驱除率97％～100％。

对节肢动物亦很有效，如蝇蛆、螨和虱等。

对嚼虱和绵羊羊蜱蝇疗效稍差。

伊维菌素对蜱以及粪便中繁殖的蝇也极有效，药物虽不能立即使蜱死亡，但能影响摄食、蜕皮和产卵，从而降低生殖能力。

对血蝇的作用相似。

对猪的蛔虫、红色猪圆线虫、兰氏类圆线虫、毛首线虫、食道口线虫、后圆线虫、有齿冠尾线虫成虫及末成熟虫体驱除率达94％～100％，对肠道内旋毛虫（肌肉内旋毛虫无效）也极有效，对猪血虱和猪疥螨也有良好控制作用。

由于吸虫和绦虫不以GABA为神经递质，并且缺少受谷氨酸控制的氯离子通道，故本类药物对其无效。

哺乳动物的外周神经递质为乙酰胆碱，GABA虽分布于中枢神经系统，但由于本类药物不易透过血脑屏障，而对其影响极小，因此使用时就比较安全。

本类药物能使蜱减少产卵、反刍动物线虫虫卵形态异常和丝状线虫（雄、雌性）不育，但影响寄生虫生殖的机理还不太清楚。

药动学伊维菌素的药动学因动物种属、剂型和给药途径的不同而有明显差异。

伊维菌素质量标准制定人: 日期:审核人: 日期:批准人: 批准日期：生效日期：伊维菌素Yiweijunsu Ivermectin伊维菌素 H2B1a：R=CH2CH3C48H74O14875.10伊维菌素 H2B1b：R=CH3C47H71O14861.07本品为伊维菌素H2B1a和伊维菌素H2B1b的混合物。

按无水、无乙醇、无甲酰胺物计算，含伊维菌素（H2B1a+H2B1b）应为95。

0％～102.0%。

［性状]本品为白色结晶性粉末；微有引湿性。

本品在甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，在水中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定,加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含25mg的溶液，依法测定（附录47页)，按无水、无乙醇、无甲酰胺物计算,比旋度为—17.至—20.。

［鉴别]（1）在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致.（2）本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱一致.［检查] 伊维菌素组分照含量测定项下的方法测定，伊维菌素H2B1a的封峰面积不得少于伊维菌素H2B1b峰面积之和的90.0％.有关物质取含量项下的对照品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液(1）；精密量取对照品溶液（1)5ml,置100ml 量瓶中，用甲醇稀释至刻度,作为对照品溶液（2）。

照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液（2）20µl,注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%。

立即精密量取含量项下的供试品溶液和对照品溶液（1）各20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液的色谱图中，伊维菌素H2B1a峰的相对保留时间1.3～1.5之间的各杂质峰面积之和不得大于对照品溶液（1）主峰，面积的2。

5倍（2。

5%）；其他单个杂质的峰面积不得大于对照品溶液（1）主峰面积(1。

伊维菌素预混剂YiwejunsuyuhunjiIvermectin Premix本品为伊维菌素与玉米芯细粉及抗氧剂等配制而成。

含伊维菌素B1（B1a+B1b）应为标示量的95.0%～105.0%。

【性状】本品为类白色粉末。

【鉴别】⑴取本品适量，加丙酮制成每1ml中约含伊维菌素1mg的溶液，充分搅拌30分钟（或置超声浴中超声15分钟），过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取伊维菌素B1对照品，同法制成相同浓度的溶液作为对照品溶液。

照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以醋酸乙酯－甲醇－二氯甲烷－氯仿（9：1：2：9）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品所显主斑点的颜色和位置应与对照品的主斑点相同。

⑵在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

【检查】粒度本品应全部通过二号筛，四号筛通过率不超过40%。

有关物质照含量测定项下的方法，记录色谱图，依次量取伊维菌素B1a、B1b峰面积，按峰面积归一法计算，伊维菌素B1b应不得过15.0%。

干燥失重取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过7.0%。

重金属取本品1.0g，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。

砷盐取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g，混合，加水少量，搅拌混匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500－600℃炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml，使溶解，依法检查，应符合规定（0.0002%）。

其他应符合预混剂项下有关的各项规定。

【含量测定】照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水（85：15）为流动相，检测波长245nm。

伊维菌素B1a、B1b的分离度应符合要求。

测定法取本品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中约含伊维菌素0.2mg的溶液，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取伊维菌素B1对照品适量，同法测定，按外标法，以峰面积计算，即得。