白藜芦醇的药理作用研究进展_黎永胜

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白藜芦醇的药理作用研究进展黎永胜,文 军(汕头大学医学院第二附属医院普外科,广东汕头515041)中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2008)03-0469-03

摘要:白藜芦醇是一种天然的植物抗体,是植物在遇到真菌感染、紫外线照射等不利条件时产生的植物防御素,对植物本身起保护作用。白藜芦醇普遍存在于葡萄科、百合科、豆科等70多种植物中。白藜芦醇的抗心血管疾病作用因/法国悖论0而始被学者们认识,进一步研究发现,白藜芦醇尚具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抗菌抗病毒、抗衰老及雌激素样活性等多种药理作用。关键词:白藜芦醇;药理作用;抗肿瘤

AdvancementonPharmacologicalActionofResveratrol LIYong-sheng,WENJun.(DepartmentofGener-alSurgery,SecondAffiliatedHospital,MedicalCollegeofShantouUniversity,Shantou515041,China)Abstract:Resveratrolisonekindofnaturalplantibody,whichisthedefensinscreatedtoprotecttheplantitselfduringdisadvantageconditionssuchasfungusinfection,ultravioletexposureandsoon.Resveratrolisgen-erallypresentinoverseventyplantspeciessuchasVitaceae,liliaceae,pulsefamilyandsoon.Itseffectofant-icardiovasculardiseaseswasrecognizedbyscholarsbecauseof/FrenchParadox0.FurtherresearchesfoundthatResveratrolhavemultiplepharmacologicalactions,suchasant-icancer,ant-iinflammatory,immunoregulation,an-tibiosisandantivirus,ant-iaging,estrogen-likeeffectandsoon.Keywords:Resveratrol;Pharmacologicalaction;Ant-icancer

白藜芦醇,化学名3,4',5-三羟基二苯乙烯,属于非黄酮类多酚化合物,是植物(主要是种子植物)在遇到真菌感染、紫外线照射等不利条件时产生的植物防御素,对植物本身起保护作用。1940年首次从毛叶藜芦根部分离得到。白藜芦醇存在于葡萄科、百合科、豆科等70多种植物中,在葡萄中的含量尤为丰富,每克新鲜的葡萄皮中约含50~100Lg,而在红葡萄酒中的浓度高达1.5~30mgPL。随着对白藜芦醇研究的深入,人们发现其具有广泛的药理作用,如抗肿瘤、抗心血管疾病、抗炎、免疫调节、抗菌抗病毒、抗衰老及雌激素样活性等。此外,它还能减轻多种因素造成的组织器官损伤及保护肝细胞的作用。近年来对于白藜芦醇药理作用的研究不断深入,其分子作用机制有一定突破,本文就其近年来的研究进展简要综述。1 抗肿瘤作用在白藜芦醇的多种药理作用中最引人注目的是抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用表现为对肿瘤的起始、促进和发展3个阶段均有抑制作用。白藜芦醇可通过多种机制对人类肝细胞癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、直肠癌、前列腺癌、白血病等多种肿瘤细胞产生不同程度的拮抗作用,其抗肿瘤作用的机制主要表现为以下几方面。1.1 抑制肿瘤细胞增殖 白藜芦醇对小鼠肥大细胞瘤P815细胞株和人髓性白血病K562细胞株的DNA合成都有很强的抑制能力,其可能的机制是由于白藜芦醇有通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制RNA还原酶的活性。白藜芦醇还能抑制DNA聚合酶,对该酶的抑制可以从根本上降低DNA的合成能力,从而达到抑制细胞增殖的作用[1]。白藜芦醇治疗小鼠肝癌时发现,白藜芦醇能阻止肿瘤细胞进入有丝分裂期,使得处于S期和G2PM期的细胞较对照组明显增加,因而认为白藜芦醇可能是通过干扰细胞增殖周期来抑制细胞增殖。进一步研究发现,白藜芦醇能以剂量和时间依赖的方式诱导细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制蛋白p21的产生,并能减少细胞周期素D1、D2、E和细胞周期素依赖的蛋白激酶2、4、6的蛋白表达,进而造成人表皮癌A431细胞的G1期停顿,使细胞不能完成从G1期至S期的转化,最终将导致细胞凋亡[2]。还有学者提出白藜芦醇可通过抑制一些生长调节因子及相应受体的表达,如转化生长因子、畸胎瘤细胞源性生长因子,胰岛素样生长因子Ñ受体mRNA来抑制细胞增殖。有研究发现,白藜芦醇可能是由于它激活一氧化氮合酶并产生低水平的一氧化氮,通过一氧化氮抗氧化剂的功能来抑制细胞增殖。可见,白藜芦醇对多种肿瘤细胞的增殖产生广泛的抑制作用。1.2 诱导肿瘤细胞凋亡 1998年Clement等[3]首先报道了白藜芦醇能通过CD95-CD95L途径(即Fas-FasL途径)诱导HL-60细胞株和人乳腺癌细胞株T47D发生凋亡,而对正常人外周血淋巴细胞则无此作用。此后有学者通过对人髓细胞性白血病细胞株THP-1的研究,认为其引起的凋亡与Fas途径无关。而在另一项以几种人急性淋巴细胞性白血病细胞株为对象的

#469#医学综述2008年2月第14卷第3期 MedicalRecapitulate,Feb2008,Vol.14,No.3研究中,则发现其可能通过诱导线粒体膜电位的渐进性丢失(即去极化),增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-9的活性而诱导细胞凋亡,与caspase-8无关,与Fas-FasL途径亦无关。但Delmas等[4]则指出,白藜芦醇不影响Fas和FasL的表达,但可引起Fas受体在细胞膜上重新分布,改变了相关死亡功能域和caspase-8分布,进而触发凋亡过程,且这种作用不受Fas或FasL拮抗剂的抑制。体外实验发现较高剂量白藜芦醇(\44LmolPL)可增加人乳腺癌细胞株KPL-1、MCF-7、MKL-F、Bax及Bak蛋白的表达,同时减少Bc-lx蛋白的表达,并激活caspase-3,进而导致细胞的凋亡[5]。在人食管癌细胞株EC-9706也发现了类似的现象,进一步肯定了这一作用,并指出该作用存在剂量与时间的依赖性。此外,早期研究发现,白藜芦醇只能诱导野生型p53基因的细胞系的凋亡,而对p53缺失的细胞没有类似的作用,并认为白藜芦醇通过p53依赖的机制诱导肿瘤细胞凋亡,白藜芦醇能诱导p53的激活。She等[6]进一步阐述了p53基因激活是由细胞外信号调控的蛋白激酶和p38激酶介导,在这两种酶的作用下,p53蛋白第15位上的丝氨酸磷酸化而激活。由此可见,白藜芦醇可诱导多种肿瘤细胞的凋亡,其机制与凋亡相关基因的表达密切相关,但其具体作用机制还不完全明了。1.3 其他 白藜芦醇能够诱导解毒酶,把致癌性的异生素共轭成无活性的化合物,以便通过新陈代谢将其排除。例如,白藜芦醇能诱导培养鼠肝癌细胞中的醌氧化还原酶(药物代谢酶)活化,而此酶将致癌物苯并芘转化为一种醌而解毒,因此,白藜芦醇是一种解毒酶的诱导剂,是有价值的化学预防剂。白藜芦醇还能通过抑制环氧合酶活性和氢过氧化物酶活性而在肿瘤促进阶段起抑制作用(白藜芦醇通过阻碍核因子JB的活化来抑制环氧合酶的表达)。白藜芦醇在细胞色素P450酶细胞色素P4501B1的作用下,转化为一种羟基化产物,此产物已被证明是一种抗白血病因子[7]。该发现提示,肿瘤内的细胞色素P4501B1能通过催化白藜芦醇生成羟基化产物而抑制肿瘤生长,而细胞色素P4501B1也就起着肿瘤抑制酶的作用。2 抗心血管疾病流行病学调查发现,法国人虽对动物性脂肪摄取量很大,与欧美等国家相似,但冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率和死亡率要低得多,只有欧美等国家的1P3,这一现象被称为/法国悖论0,其原因可能是饮用适量的红葡萄酒作用。进一步研究发现其中起主要作用的是红葡萄酒中所含成分白藜芦醇作用的结果。近年来,白藜芦醇对心血管系统的保护作用越来越引起学者们的注意。白藜芦醇可通过以下途径发挥心血管保护作用。2.1 减少心肌缺血-再灌注损伤作用 在离体灌流大鼠心脏缺血-再灌注模型上,预先给予10mmolPL白藜芦醇能改善缺血后心室功能,包括提高发展张力和增加动脉流量,减少心肌梗死面积。在大鼠缺血-再灌注模型研究中发现白藜芦醇预处理对再灌注损伤有强大的保护作用,可减少室性心动过速及室颤的发生率和持续时间,降低病死率,还可以增加颈动脉血中一氧化氮的含量,降低乳酸脱氢酶水平[8]。此外,白藜芦醇预处理能促进缺血后心室功能的恢复和减少心肌梗死面积,同时能增加心肌一氧化氮和降低心肌丙二醛的含量。2.2 对血管的调节作用 白藜芦醇对血管有广泛的舒张效应。白藜芦醇可抑制离体的内皮完整的大鼠动脉对去甲肾上腺素的收缩反应性,且具剂量依赖性;30LmolPL的白藜芦醇可使由去氧肾上腺素引起的已收缩的动脉舒张;以上效应可被一氧化氮合酶抑制剂N-G-硝基-L-精氨酸所阻断。另外,还发现在高浓度(60LmolPL)时,白藜芦醇可使内皮剥脱的动脉环舒张,且L-精氨酸不能阻断该效应,提示白藜芦醇的舒血管效应与一氧化氮密切相关,其对阻力动脉的舒张作用强于传导动脉。白藜芦醇对肠系膜(阻力)动脉的舒张效应强于子宫(传导)动脉,实验提示舒血管效应不是通过前列腺素系统进行,而是一氧化氮起主要作用,其对血管的舒张作用不受动情周期的影响。进一步研究发现,白藜芦醇对消瘦及肥胖大鼠所引起的舒血管作用机制不同。其中,消瘦大鼠即内皮功能完整的动物,白藜芦醇主要经由一氧化氮起作用,而肥胖大鼠即内皮功能受损的动物则不是由该途径发挥作用。但其舒血管最大效应一致,不受内皮功能完整与否的影响[9]。2.3 抗动脉粥样硬化、防治冠状动脉粥样硬化性心脏病 脂质代谢紊乱、血小板聚集、血管内皮损伤及平滑肌细胞增殖等都可促使动脉粥样硬化的形成及进展,冠状动脉粥样硬化性心脏病主要由冠状动脉粥样硬化引起。研究表明,白藜芦醇能通过多种机制起到抗动脉粥样硬化,从而防治冠状动脉粥样硬化性心脏病。白藜芦醇可致高密度脂蛋白升高,调节低密度脂蛋白中胆固醇的比例,抑制LDL的氧化。可减少由铜离子和含氮复合物诱发的LDL的氧化修饰的数量及延长其氧化过程的时间,且白藜芦醇作为铜离子螯合剂抑制LDL的氧化,可能比作为自由基清除剂在该效应上发挥更大的作用[10]。Wang等[11]发现,白藜芦醇能抑制高脂血症兔动脉粥样硬化,但不影响血浆脂质水平。白藜芦醇还可抑制培养的牛动脉血管平滑肌细胞增殖,且该平滑肌细胞的活力不受影响。3 抗炎作用体外实验发现,白藜芦醇能抑制脂多糖激活巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶,从而抑制致炎因子一氧化氮的生成发挥抗炎作用,该途径是通过下调核因子JB的活性而产生的。这一结论得到实验的进一步证明,还发现白藜芦醇不仅能通过下调核因子JB的活性抑制诱导型一氧化氮合酶活性,同时抑制环氧合酶2活性。在白藜芦醇干预佛波醇酯处理的人单核细胞研究中发现白藜芦醇能抑制白细胞介素8基因转录而减少白细胞介素8的生成,其机制可能是归功于对激活蛋白1激活的抑制[12]。白藜芦醇(5~10mgPkg)能减轻早期结肠炎模型结肠损伤的程度,减少中性粒细胞浸润,降低细胞因子水平,能明显降低PGD2浓度,可能机制是下调环氧合酶2表达;此外,白藜芦醇(10mgPkg)能减轻慢性结肠炎模型结肠损伤,使下降的PGE2恢复至正常水平,可能机制是减少环氧合酶2和核因子JBp65蛋白的表达[13]。在牛磺胆酸钠逆行胰胆管注射诱发重症急性胰腺炎大鼠模型上发现,白藜芦醇(30mgPkg)能减轻重症急性胰腺炎大鼠胰腺的病理损伤,抑制核因子JB的激活,降低血浆的肿瘤坏死因子A和白细胞介素8水平[14]。由此可见,白藜芦醇抗炎主要机制可能是通过减少细胞