机理限定的制药用途申请说明书充分公开的一点思考_崔传明

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中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求-精选文档

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改剂型药物的临床试验
补充规定第十条
（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及II、III期临床试验资料
34
改剂型药物的临床试验
补充规定第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行I期临床试验
方保持一致
24
中药仿制的立题依据
4、其他立题依据
办法第六十六条监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业
生产、改变剂型和进口办法第七十六条已申请中药品种保护的，自中药品种保护申请受理之日起至作出行政决定期间，暂停受理同品种的仿制药申请
25
中药仿制的立题依据-其他立题依据
- 生产单位的技术水平和生产条件
附件1 临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求
补充规定第十七条处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行I期临床试验
45
仿制药的临床试验
办法第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用
补充规定第十一条
仿制药的注册申
请，应与被仿制药品的处方组成、药材基
原、生产工艺（包括药材前处理、提取、
分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保
持一致，质量可控性不得低于被仿制药品
26
总
结
仿制药必须与被仿品种一致
27
第二部分临床试验技术要求

仿制制剂立项报告

仿制制剂立项报告1. 引言在药品研发领域，仿制制剂是指利用已上市药物的原始研发数据，根据国家相关政策进行合法仿制，生产类似的药物。

仿制制剂的研发具有较低的风险和成本，并且可以加快新药品种的上市速度。

本报告旨在详细阐述仿制制剂立项的必要性、研发计划、预期效益以及可行性分析等内容，为后续仿制制剂的研发提供指导。

2. 目标及背景2.1 目标本项目的目标是研发一种与某种原创药物具有相同活性成分、质量、疗效和安全性的仿制制剂。

通过仿制制剂的上市，旨在提供更多可供选择的替代药物，降低药物的价格，改善患者的用药体验。

2.2 背景在当前的医药市场中，原创药物的价格较高，导致许多患者难以负担。

同时，原创药物的专利保护期限也限制了其他企业开发同一种药物的可能性。

因此，仿制制剂具有重要的临床和经济价值。

本项目选择的原创药物是一种疗效显著的药物，根据市场调研数据，该药物具有较大的市场潜力。

3. 研发计划3.1 技术路线在研发仿制制剂时，需要对原创药物的成分、质量标准进行分析和测试，确保仿制药物的活性成分和原创药物相同。

具体的技术路线包括以下几个关键步骤：•成分分析：对原创药物进行物质成分鉴定和含量测定。

•质量标准制定：根据原创药物的质量标准，制定仿制药物的质量标准。

•工艺开发：通过合成化学、生物转化等技术手段，开发出仿制药物的工艺。

•生产验证：生产一定规模的仿制药物进行验证，确保药物的质量和稳定性。

•临床试验：进行临床试验，评价仿制药物和原创药物的疗效和安全性。

3.2 时间安排根据项目的复杂程度和不确定性，初步估计本项目的研发周期为3到5年。

具体的时间安排如下：•第一年：完成原创药物的成分分析和质量标准制定。

•第二年：开展工艺开发和生产验证试验。

•第三年：进行临床试验，并收集数据进行分析和评价。

•第四年：完善工艺流程和质量控制体系。

•第五年：提交上市申请并进行审评。

4. 预期效益4.1 经济效益仿制制剂的研发相比原创药物具有较低的成本，可以降低药品的生产成本和销售价格。

药物制剂CTD申报资料(4、52类)模板

制剂CTD格式申报资料4、5.2类3.2.P 制剂3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

表1（注：表格依次编号，下同）：处方（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2 产品开发说明产品开发目标。

说明原研药上市情况。

详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。

3.2.P.2.1.2辅料说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。

3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。

3.2.P.2.2.2制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求

提供关键步骤和中间体的控制资料，确保生产过程得到控制（包括晶型的控制）申报II期时尽可能提供
列出已进行临床试验批数据
.
中国医药注册技术联盟
22
IND申请（II、III期临床）药学研究
原料药特性鉴定
提供合理支持药物化学结构的证据（手性/立体化
学）
申请III期
单晶X线衍射数据，构象分析
影响药理学或毒理学安全性的理化性质
✓ 申请II期溶解性、晶型、粒度、渗透性（*）
等
——目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关
性
——结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性
✓ 申请III期熔点、沸点、旋光点、立体化学、分配
系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等
.
中国医药注册技术联盟
23
IND申请（II、III期临床）药学研究
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
.
中国医药注册技术联盟
4
创新药药学研究与评价的考虑(1)
创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
.
中国医药注册技术联盟
7
A队原料药合成工艺研究
B队质量分析方法研究委托长毒试验—原料药混悬液
C队制剂处方工艺研究
委托药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒相对生物利用对比 30%

医疗机构制剂的研发思路

重难点
医院机构制剂定义
医疗机构制剂研发的立足点医疗机构制剂的研发流程
感谢聆听
好医生医学教育中心
构建医疗需求与药物研发的桥梁
➢ 医院医疗信息密集，更切实了解到用药现状，获取第一手资料 ➢ 能进行药物的生物有效性指标评价，利于新制剂的研发 ➢ 药学研发与临床紧密结合，助推药物研发新思路
02 医疗机构制剂的特点及现状
医疗机构制剂的特点
➢ 查漏补缺：限于临床需要而市场无供应 ➢ 自配自用：必须由药剂人员配制，坚持自用原则 ➢ 符合规范：《制剂许可证》《批准文号》《GPP》 ➢ 小规模生产：医院制剂室规模所限，难以进行大规模生产 ➢ 着眼临床：结合临床和患者的需求研发解决临床用药问题 ➢ 监督管理：按要求检验合格后，凭医生处方使用
➢ 稳定性（1）加速实验
➢ 安全性（1）急性毒性
（2）长期稳定性实验（2）长期毒性（3）特殊安全性
➢临床研究（1）《医疗机构制剂临床研究批件》（2）不良反应的收集
调研立项
确定研究方向
➢ 疾病的类型？常见病，多发病，疑难病 ➢ 现行的治疗手段有哪些？化学药品还是中成药，不良反应、预后情况以及治疗费用 ➢ 亟需解决的临床用药问题是什么？无药可治还是无适宜剂型 ➢ 针对该疾病及其治疗的近年研究成果？文献调研新的研究成果能否对药品研发有所启示
稳定性
保证产品流通的可行性
➢ 采用制剂正式包装，在室温条件下对制剂质量情况进行考察。 ➢ 样品应具有代表性，一般为1-3批放大样样品或生产线试制样品。 ➢ 实验时间：申报加速实验、长期稳定性实验时间应至少为6个月。
安全性
保证患者用药安全
➢ 处方中含有毒性药材，应提供急性毒性试验报告原件。 ➢ 该品种在临床应用过程中的不良反应病例总结。 ➢ 一些已报道的毒副作用较大的药材应慎用或禁用，如关木通、马兜铃、天仙藤、寻骨风等。

美国生物药品专利书面说明要求的启示——探讨药品专利和技术秘密保护间的有效平衡

美国生物药品专利书面说明要求的启示——探讨药品专利和
技术秘密保护间的有效平衡
耿露;丁锦希;邵蓉
【期刊名称】《上海医药》
【年(卷),期】2011(32)4
【摘要】目的:借鉴美国经验,探讨我国生物药品专利说明书充分公开的标准.方法:以一则最新的美国生物药品专利无效案为例,介绍美国专利制度中的相关规定及其演变过程,并探讨其对我国生物医药专利保护的启示.结果与结论:一项公开充分的发明专利,其权利人需提供证据证明已实际"掌握"了要求保护的技术,而公开程度以可实施为限.
【总页数】5页(P188-192)
【作者】耿露;丁锦希;邵蓉
【作者单位】中国药科大学,南京,211198;中国药科大学,南京,211198;中国药科大学,南京,211198
【正文语种】中文
【中图分类】D923.42
【相关文献】
1.美国和加拿大药品专利链接体系要素的选择及其对中国的启示 [J], 刘立春;朱雪忠
2.美国药品专利链接中的利益平衡 [J], 孔德力
3.药品专利反向支付协议反垄断审查规则及启示——美国最高法院FTC
v.Actavis,Inc.,et al.述评 [J], 何鹏
4.美国药品专利风险对我国制药企业的启示 [J], 董丽;曹婷
5.美国药品专利链接制度实践情况及其启示 [J], 邱福恩
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机理限定的制药用途申请说明书充分公开的一点思考
作者姓名：崔传明，刘瑞华，郑茹
作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心

摘要：本文详细解读了机理限定的制药用途申请说明书充分公开的标准和要求，通过3
个具体案例的分析和比较，探讨不同案情下机理限定的制药用途说明书充分公开所需的内
容。
关键词：机理限定制药用途充分公开

近年来，随着疾病的机理研究的不断深入，疾病发病过程中的蛋白、细胞因子、酶、通
路等成为研究的热点。细胞、分子水平的生物筛选手段的成熟，使得化合物活性测试变得更
加便捷和快速，在专利申请中关于机理限定的制药用途也逐年增多。
以“抑制剂”、“拮抗剂”和“阻断剂”为关键词，在中国专利数据库（CNABS）中进
行检索，可发现近10年来，其专利公开和专利授权量如下：

0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000

2003200420052006200720082009201020112012
公开
授权

从上图可见，从2003-2012年专利申请量总体呈增长趋势，专利授权量也呈增长趋势，
以2012年专利授权量增长幅度较大。
笔者在审查过程中，发现不少申请人由于不了解或不清楚机理表征制药用途专利申请说
明书公开充分的要求，导致由于说明书公开不充分，而不能授权。以下，笔者将详细解读说
明书充分公开的要求，并以实例进行比较和分析。
用机理表征的制药用途权利要求常见的撰写方式包括：“化合物A在制备治疗与X受体
拮抗剂有关疾病的药物中的用途”、“药物E在制备治疗或预防X介导的疾病的药物中的应
用”、“化合物A在制备X抑制剂中的用途”。
在实际的审查操作中通常认为：用机理表征的制药用途权利要求充分公开需满足如下要
求：
用机理表征的制药用途权利要求中，机理与疾病之间的应当具有对应关系；
已知的机理或药理活性一般与一些疾病的治疗之间具有对应关系，例如已知组胺释放抑
制剂可作为抗变态反应药，钙通道拮抗剂可作为心血管治疗剂，血管扩张剂可以降压等。此
情况下，说明书中只要有效果试验证明该药物通过该机理发挥作用，就满足了充分公开的要
求。
治疗机理与疾病的治疗之间的对应关系在现有技术中没有记载，申请的说明书应当记载
并通过效果试验证明该对应关系。否则，所属领域技术人员无法确定该机理与具体疾病的联
系，基于该机理的发现不能实现任何特定的治疗用途，造成说明书公开不充分。而申请的说
明书中记载并通过效果试验证明该对应关系的，也只能允许申请人保护用具体适应症表述的
制药用途权利要求。这是因为本领技术人员无法根据现有技术和申请说明书记载的内容预测
该机理是否与其他疾病相关，用治疗机理表述的制药用途权利要求得不到说明书的支持。
机理限定的制药用途的充分公开有其特殊性，不仅要证明化合物A能够实现机理B，
还需要满足如下条件：①现有技术中，机理或药理活性与一些疾病的治疗之间具有对应关系，
说明书中只要有效果试验证明该药物通过该机理发挥作用，就满足了充分公开的要求。②现
有技术没有记载治疗机理与疾病的治疗之间的对应关系，则说明书中应该通过效果实验证明
其对应关系，也只能用具体适应症表述制药用途权利要求。此处的“对应关系”需是明确的
对应关系，即实现了某机理，确实可以达到治疗某种疾病。
笔者希望从机理与疾病之间的对应关系的角度出发，研究机理限定的制药用途的特殊
性，并通过对3个案例进行比较分析，探讨在不同案情下，如何才能满足充分公开的要求。

案例1：
权利要求1：紫草素糖苷在制备丙酮酸激酶抑制剂中的应用。
案情介绍：说明书背景技术中记载了：丙酮酸激酶是糖酵解中的一个关键限速酶，在能
量代谢过程中起着关键作用；本发明涉及的M2型丙酮酸激酶(简称PKM2)主要存在于个体
早期发育和肿瘤组织中。说明书实施例中记载了紫草素糖苷可以抑制M2型丙酮酸激酶，但
是没有记载任何与机理相关的适应症，更没有记载紫草素糖苷能够通过抑制M2型丙酮酸激
酶来治疗疾病或者具体适应症的技术方案。
分析：在本案中，权利要求1是机理性限定的制药用途，其中并没有具体限定任何具体
疾病。本申请说明书中虽然验证了紫草素糖苷可以抑制M2型丙酮酸激酶，但是其仅说明紫
草素糖苷可以实现该机理（抑制M2型丙酮酸激酶）。本申请说明书中并没有记载实现该机
理可以用于治疗具体适应症（即抑制M2型丙酮酸激酶，确实可以达到治疗某种疾病的效
果）。因此根据本申请记载的内容，本领域技术人员无法对机理和适应症建立其一一对应的
关系。
本申请涉及的“丙酮酸激酶抑制剂”的机理并不是本领域技术人员所熟知的治病机理，
审查员对该机理进行了检索，发现现有技术中M2型丙酮酸激酶（PKM2）是肿瘤细胞特异
表达的丙酮酸激酶，是糖酵解途径的最后一步反应的催化剂，也是一个限速酶，具有调控糖
酵解的功能，因此在肿瘤细胞的代谢和生长过程中具有重要的意义。在多篇现有技术中记载
了“PKM2的基因治疗可能成为治疗甲状腺和治疗其他特异性表达PKM2的恶性肿瘤的潜
在新靶点”和“PKM2是一种有较好应用价值的肿瘤诊断以及疗效预后评价的标志物，也可
能成为重要的抗肿瘤药物的靶点”。现有技术中记载了“丙酮酸激酶”在肿瘤细胞的代谢和
生长过程中具有重要的意义，现有技术中并没有明确其与肿瘤的一一对应关系（现有技术中
记载的丙酮酸激酶可能与肿瘤相关），即抑制丙酮酸激酶，确实可以达到治疗肿瘤的效果。
肿瘤是由多种通路和机理同时作用导致的，仅抑制了其中一种通路或机理，无法预期其可以
治疗肿瘤。因此根据现有技术本领域技术人员无法将机理和适应症建立明确的对应关系。
综上，本申请中并没有记载和验证机理和适应症之间的对应关系，现有技术也没有记载
机理和适应症之间的对应关系。基于该机理的发现不能实现任何特定的治疗用途，造成说明
书公开不充分。

案例2：
权利要求1：淫羊藿苷在制备促血管新生药物中的应用。
案情介绍：本申请中记载了有学者提出以治疗性血管新生的策略对前肢体缺血性损伤及
肠缺血性损伤进行治疗。说明书中验证了淫羊藿苷可以促血管新生，但是说明书中并没有验
证促血管新生与适应症的关系，也没有记载淫羊藿苷可以通过促血管新生而治疗疾病或适应
症。审查员通过检索现有技术，发现现有技术记载了促血管新生与前肢体缺血性损伤及肠缺
血性损伤之间具有较为明确的对应关系。因此结合说明书记载的内容和现有技术公开的内
容，本领域技术人员能够预测本申请化合物可以通过促血管新生来治疗某些相关疾病（如前
肢体缺血性损伤及肠缺血性损伤）。
分析：本案例与案例1的相同之处在于，申请文件中仅记载了化合物可以实现机理，但
是没有验证化合物可以通过该机理实现对适应症的治疗。即本案例中仅记载了淫羊藿苷可以
促血管新生，但是并没有验证促血管新生与适应症的关系，也没有记载淫羊藿苷可以通过促
血管新生而治疗疾病或适应症。本领域技术人员根据说明书的记载，无法将机理与适应症之
间建立对应关系。
本案例与案例1的区别在于：审查员通过检索现有技术，发现现有技术中已经记载了促
血管新生可以治疗前肢体缺血性损伤和肠缺血性损伤。即根据现有技术本领域技术人员可以
确定“促血管新生”与具体适应症“前肢体缺血性损伤和肠缺血性损伤”之间的对应关系。
本领域技术人员通过结合现有技术能够确定发明化合物可以通过该机理治疗具体的适应症。
因此本案例说明书公开充分。

案例3：
权利要求1：雷公藤红素或其衍生物在制备用于抑制蛋白酶体的药物中的用途。
案情介绍：本申请说明书中记载了雷公藤红素对疟原虫蛋白酶体具有抑制活性，并通过
实验验证了通过此机制可以实现对疟原虫增殖的抑制。即，本申请说明书中即记载了化合物
可以实现机理，也记载了化合物通过该机理可以治疗适应症。
本案例与案例1和案例2的区别在于：现有技术中虽然没有记载抑制蛋白酶体可以抗疟。
本申请中即验证了化合物可以抑制蛋白酶体，又记载了化合物通过抑制蛋白酶体可以抗疟。
因此根据本申请记载的内容，本领域技术人员确立机理与疾病之间的对应关系，因此本申请
说明书公开充分。

小结：
通过以上内容可知，机理限定的制药用途申请说明书的充分公开要紧密结合现有技术。
现有技术中记载了机理与疾病之间的对应关系，则说明书中仅需验证化合物可以实现机理即
可。现有技术没有记载机理与疾病之间的对应关系，则说明书中需通过效果验证机理与疾病
的对应关系，证明化合物通过该该机理可以治疗或预防适应症。

参考文献：
[1] 中华人民共和国国家知识产权局：《专利审查指南 2010》，知识产权出版社
[2] 尹新天：《新专利法详解》，知识产权出版社